ZYNYZ EV 1FL 20ML 25MG/ML
16.384,35 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: RETIFANLIMAB
Data ultimo aggiornamento: 08/10/2025
ZYNYZ è indicato in monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule di Merkel (Merkel cell carcinoma - MCC) metastatico o recidivato localmente avanzato non resecabile né candidabile a radioterapia.
Un flaconcino da 20 mL di concentrato contiene 500 mg di retifanlimab. Ogni mL di concentrato contiene 25 mg di retifanlimab. Retifanlimab è un anticorpo monoclonale umanizzato immunoglobulina G4 (IgG4), diretto contro la proteina 1 della morte cellulare programmata (Programmed cell death-1 - PD-1), prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in coltura di sospensione di cellule ovariche di criceto cinese (Chinese hamster ovary - CHO). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nel trattamento del cancro.
Posologia La dose raccomandata è 500 mg di retifanlimab ogni 4 settimane, somministrati mediante infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.
Il trattamento deve proseguire fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, per un periodo massimo di 2 anni.
Modifiche della dose Non sono indicati aumenti o riduzioni della dose di retifanlimab.
Le modifiche della dose raccomandate per la gestione di reazioni avverse immuno-correlate sono riportate nella Tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.8).
Tabella 1: Modifiche della dose raccomandate
AST = aspartato aminotransferasi; ALT = alanina aminotransferasi; ULN = limite superiore di normalità; TB = bilirubina totale; SJS = sindrome di Stevens-Johnson; TEN = necrolisi epidermica tossica.Reazione avversa Severitàa Modifica della dose Polmonite Grado 2 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1. Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente. Colite Grado 2 o 3 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1. Recidiva di Grado 3 o Grado 4 Interrompere definitivamente. Epatite senza interessamento tumorale del fegato OPPURE Bilirubina totale aumentata Grado 3 con valori AST o ALT > 3x ma ≤ 8x ULN OPPURE Aumento di TB > 1,5x e fino a 3x ULN Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1.
Interrompere definitivamente in assenza di risoluzione entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea oppure in caso di impossibilità di ridurre il dosaggio di prednisone a meno di 10 mg/die (o equivalenti) entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea.Grado 4 con aumenti di AST o ALT > 8x ULN OPPURE TB > 3x ULN Interrompere definitivamente. Epatite con interessamento tumorale del fegato OPPURE Bilirubina totale aumentata Grado 3 con valori AST o ALT > 5x e fino a 10x ULN OPPURE TB > 1,5x ma ≤ 3x ULN Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1.
Interrompere definitivamente in assenza di risoluzione entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea oppure in caso di impossibilità di ridurre il dosaggio di prednisone a meno di 10 mg/die (o equivalenti) entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea.Grado 4 con aumento di AST o ALT > 10x ULN OPPURE TB > 3x ULN Interrompere definitivamente. Endocrinopatie: • Insufficienza surrenalica; • Ipotiroidismo; • Ipertiroidismo; • Diabete mellito di tipo 1; • Iperglicemia; • Ipofisite Insufficienza surrenalica di Grado 2 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1 o sono altrimenti clinicamente stabili. Insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1.
Interrompere definitivamente in assenza di risoluzione entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea oppure in caso di impossibilità di ridurre il dosaggio di prednisone a meno di 10 mg/die (o equivalenti) entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea.Ipotiroidismo di Grado 3 o 4 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1 o sono altrimenti clinicamente stabili. Ipertiroidismo di Grado 3 o 4 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1 o sono altrimenti clinicamente stabili. Diabete mellito di tipo 1 (o iperglicemia) di Grado 3 o 4 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1 o sono altrimenti clinicamente stabili. Ipofisite di Grado 2 (asintomatica) Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1.
Si può riprendere il trattamento in caso di controllo ottenuto con terapia ormonale sostitutiva.Ipofisite di Grado 2 (sintomatica, ad es.
cefalee, disturbi della vista)Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1.
Si può riprendere il trattamento in caso di controllo ottenuto con terapia ormonale sostitutiva, se indicata e una volta completata la riduzione graduale degli steroidi.Ipofisite di Grado 3 o 4 (sintomatica) Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1.
Interrompere definitivamente in assenza di risoluzione entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea oppure in caso di impossibilità di ridurre il dosaggio di prednisone a meno di 10 mg/die (o equivalenti) entro 12 settimane dall’inizio della terapia steroidea.Nefrite con disfunzione renale Creatinina ematica aumentata di Grado 2 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1. Creatinina ematica aumentata di Grado 3 o 4 Interrompere definitivamente.b Reazioni cutanee Grado 3 o SJS sospetta oppure TEN sospetta; Persistenti di Grado 2 (≥ 2 settimane) Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1. Grado 4, o SJS confermata oppure TEN confermata Interrompere definitivamente. Miocardite Confermata di Grado 2, 3 o 4 Interrompere definitivamente. Altre reazioni avverse immuno-correlate (incluse miosite, encefalite, neuropatia demielinizzante, sindrome di Guillain-Barré, sarcoidosi, anemia emolitica autoimmune, pancreatite, uveite, chetoacidosi diabetica, artralgia) Grado 3 Sospendere fino a quando le reazioni avverse non regrediscono ai Gradi 0-1. Grado 4 Interrompere definitivamente. Reazioni avverse immuno-correlate persistenti di Grado 2 o 3 (ad esclusione delle endocrinopatie) Grado 2 o 3 (≥ 12 settimane dopo l’ultima dose); Recidive di Grado 3 o 4; Polmonite recidivante di Grado 2 Interrompere definitivamente. Reazioni correlate all’infusione Grado 1 Interrompere o rallentare la velocità di infusione. Grado 2 Prima manifestazione: interrompere l’infusione e riprenderla al 50% della velocità originaria se i sintomi si risolvono entro 1 ora.
Manifestazioni successive: interrompere definitivamente dopo la profilassi raccomandata.Grado 3 Interrompere definitivamente.
In caso di risposta rapida al trattamento dei sintomi e/o alla breve interruzione dell’infusione, non è necessario interrompere retifanlimab definitivamente.Grado 4 Interrompere definitivamente.
a I gradi di tossicità seguono i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), versione 5.
b Interrompere definitivamente solo in caso di coinvolgimento diretto di retifanlimab nella tossicità renale.
Scheda del paziente Tutti i medici prescrittori di ZYNYZ devono essere a conoscenza della scheda del paziente e informare i pazienti al riguardo, spiegando loro cosa fare nel caso in cui dovessero manifestare sintomi di reazioni avverse immuno-correlate.
La scheda del paziente sarà consegnata a tutti i pazienti trattati con retifanlimab.
Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Compromissione renale Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Non ci sono dati sufficienti per i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) e non esistono dati disponibili per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale e, pertanto, non possono essere fatte raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve.
Non ci sono dati sufficienti per i pazienti con compromissione epatica moderata e non esistono dati disponibili per i pazienti con compromissione epatica severa; pertanto, non possono essere fatte raccomandazioni posologiche (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Non esiste un uso specifico di retifanlimab nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età con carcinoma a cellule di Merkel.
Modo di somministrazione ZYNYZ è per uso endovenoso.
Deve essere diluito e somministrato per infusione endovenosa nell’arco di 30 minuti.
ZYNYZ non deve essere somministrato mediante iniezione rapida endovenosa o in bolo.
ZYNYZ può essere somministrato esclusivamente attraverso una linea endovenosa dotata di filtro in linea o filtro aggiuntivo sterile, apirogeno, a bassa affinità proteica, in acetato di cellulosa, fluoruro di polivinilidene o polietersulfone da 0,2 a 5 micron oppure a maglia da 15 micron.
Non devono essere somministrati in concomitanza altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni avverse immuno-correlate Nei pazienti trattati con retifanlimab possono verificarsi reazioni avverse immuno-correlate che potrebbero essere severe o fatali.
Le reazioni avverse immuno-correlate possono verificarsi in qualsiasi organo o tessuto e potrebbero interessare più di un sistema/distretto corporeo contemporaneamente.
Le reazioni avverse immuno-correlate si verificano di solito durante il trattamento, ma i sintomi possono manifestarsi anche dopo l’interruzione del trattamento.
L’elenco di reazioni avverse immuno-correlate importanti riportato in questo paragrafo non include tutte le possibili reazioni immuno-correlate.
Un’identificazione e una gestione precoci delle reazioni avverse immuno-correlate sono essenziali per garantire l’uso sicuro di retifanlimab.
I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi e segni di reazioni avverse immuno-correlate.
All’inizio del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento devono essere valutati i risultati degli esami ematochimici, inclusi i test di funzionalità epatica e i test di funzionalità tiroidea.
In caso di sospette reazioni avverse immuno-correlate è necessario assicurare una valutazione adeguata, che preveda dei consulti specialistici, per confermare l’eziologia o escludere altre cause.
In base al grado di severità della reazione avversa, il trattamento con retifanlimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente ed è necessario somministrare corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalenti) o altra terapia appropriata.
In caso di miglioramento al Grado ≤ 1 deve essere avviata una riduzione graduale dei corticosteroidi per la durata di almeno 1 mese (vedere Tabella 1).
Polmonite immuno-correlata Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di polmonite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di polmonite.
Il sospetto di polmonite deve essere confermato da immagini radiografiche e devono essere escluse altre cause.
La gestione dei pazienti deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi (vedere Tabella 1).
Colite immuno-correlata Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di colite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di colite e la loro gestione deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di agenti anti-diarroici e corticosteroidi (vedere Tabella 1).
Epatite immuno-correlata Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di epatite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali anomalie nei test di funzionalità epatica prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento, come indicato in base alla valutazione clinica, e la loro gestione deve prevedere modifiche del trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi (vedere Tabella 1).
In caso di epatite di Grado 1, la frequenza di monitoraggio tramite gli esami ematochimici di funzionalità epatica deve essere aumentata a due volte a settimana, fino a quando i valori di questi esami non tornano ai livelli basali.
Endocrinopatie immuno-correlate Nei pazienti in terapia con retifanlimab sono state segnalate endocrinopatie immuno-correlate, tra cui ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e chetoacidosi diabetica (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali anomalie nei test di funzionalità tiroidea prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento e per i livelli di cortisolo, come indicato in base ai sintomi e/o alla riduzione dell’ormone tireostimolante.
Ipotiroidismo e ipertiroidismo Nei pazienti in terapia con retifanlimab sono stati segnalati casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-correlati (inclusa tiroidite).
La gestione dei casi di ipotiroidismo e ipertiroidismo immuno-correlati (inclusa tiroidite) deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab, secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 1.
Ipofisite Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di ipofisite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di ipofisite e la loro gestione deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, secondo le indicazioni cliniche (vedere Tabella 1).
Insufficienza surrenalica Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di insufficienza surrenalica immuno-correlata.
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi clinici di insufficienza surrenalica e la loro gestione deve prevedere la somministrazione di corticosteroidi e terapia ormonale sostitutiva, secondo le indicazioni cliniche (vedere Tabella 1).
Diabete mellito di tipo 1 Nei pazienti trattati con inibitori di PD-1 sono stati osservati casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-correlato (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuale iperglicemia e segni e sintomi di diabete, come indicato in base alla valutazione clinica, e la loro gestione deve prevedere la somministrazione di ipoglicemizzanti orali o insulina e modifiche del trattamento con retifanlimab (vedere Tabella 1).
Nefrite immuno-correlata Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono stati segnalati casi di nefrite immuno-correlata (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali alterazioni della funzionalità renale e la loro gestione deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab e la somministrazione di corticosteroidi (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni cutanee immuno-correlate Nei pazienti che hanno ricevuto retifanlimab sono state segnalate reazioni cutanee immuno-correlate, come necrolisi epidermica tossica (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti trattati con inibitori di PD-1 sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson.
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di reazioni cutanee.
La gestione delle reazioni cutanee immuno-correlate deve avvenire secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 1.
Prestare attenzione quando si prende in considerazione l’uso di retifanlimab in un paziente che abbia manifestato in passato una reazione cutanea avversa di grado severo o potenzialmente letale in caso di precedente trattamento con altri inibitori dei checkpoint immunitari.
Altre reazioni avverse immuno-correlate Nei pazienti trattati con retifanlimab in studi clinici sono state segnalate reazioni avverse immuno-correlate clinicamente significative come: uveite, artrite, miosite, polineuropatie demielinizzanti (ad es.
sindrome di Guillain-Barré), pancreatite e miocardite (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di reazioni avverse immuno-correlate e la loro gestione deve prevedere modifiche al trattamento con retifanlimab, come riportato nel paragrafo 4.2.
Reazioni correlate all’infusione Come per tutte le proteine terapeutiche, retifanlimab può provocare reazioni correlate all’infusione, alcune delle quali potrebbero essere severe.
I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di reazioni correlate all’infusione.
Il trattamento con retifanlimab deve essere interrotto o la velocità di infusione deve essere ridotta, oppure il trattamento deve essere interrotto definitivamente in base al grado di severità della reazione e alla risposta al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Per i pazienti che in precedenza hanno manifestato reazioni clinicamente significative a infusioni di proteine terapeutiche deve essere presa in considerazione la possibilità di una premedicazione con un antipiretico e/o un antistaminico (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni avverse correlate a trapianto Rigetto di organo solido trapiantato Sono stati segnalati casi di rigetto di organo solido trapiantato in ambito post-marketing tra pazienti trattati con inibitori di PD-1.
Il trattamento con retifanlimab può aumentare il rischio di rigetto tra i pazienti trapiantati di organo solido.
In questi pazienti deve essere preso in considerazione il beneficio del trattamento con retifanlimab a fronte del rischio di un possibile rigetto d’organo.
Complicazioni dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) Si possono verificare complicazioni fatali e altre complicazioni gravi nei pazienti che ricevono un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (Haematopoietic Stem Cell Transplantation - HSCT) prima o dopo il trattamento con un anticorpo che blocca PD-1/PD-L1.
Le complicazioni correlate al trapianto includono forme iperacute di malattia da trapianto contro l’ospite (Graft-versus-Host Disease - GvHD), GvHD acuta, GvHD cronica, malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede la somministrazione di corticosteroidi (senza identificazione di una causa infettiva).
Queste complicazioni possono manifestarsi nonostante la somministrazione di una terapia nel periodo che intercorre tra il blocco di PD-1/PD-L1 e l’HSCT allogenico.
I pazienti devono essere messi sotto stretta osservazione per eventuali segni di complicazioni correlate al trapianto e potrebbe essere necessario un intervento immediato.
Valutare i benefici di una terapia con un anticorpo che blocca PD-1/PD-L1 a fronte dei rischi prima o dopo un HSCT allogenico.
Pazienti esclusi dal programma clinico Sono stati esclusi dal programma clinico i pazienti che presentavano le seguenti condizioni: punteggio funzionale secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2 al basale; metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale; pregressa immunoterapia o malattia autoimmune con ricorso a terapia sistemica con agenti immunosoppressori; storia di altre forme tumorali negli ultimi 3 anni; trapianto d’organo; o infezione epatica in atto.
Sono stati esclusi anche i pazienti con infezione da HIV non controllata (conta CD4+ < 300 cellule/mcL, carica virale rilevabile o che non ricevono una terapia antiretrovirale altamente attiva).
Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di un 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Non sono stati effettuati studi formali d’interazione farmacocinetica con retifanlimab.
Dal momento che retifanlimab viene eliminato dal circolo per via catabolica, non si prevedono interazioni farmaco-farmaco di tipo metabolico.
Prima di iniziare la terapia con retifanlimab deve essere evitato l’uso di corticosteroidi o immunosoppressori per via sistemica, ad eccezione di dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici (≤ 10 mg/die di prednisone o equivalenti), a causa delle potenziali interferenze con l’attività farmacodinamica e l’efficacia di retifanlimab.
Tuttavia, i corticosteroidi o altri immunosoppressori per via sistemica possono essere impiegati dopo l’inizio della terapia con retifanlimab per il trattamento di reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Retifanlimab non dovrebbe subire o indurre interazioni farmaco-farmaco che coinvolgono trasportatori di farmaci o enzimi CYP. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Con retifanlimab si sono verificate reazioni avverse immuno-correlate.
La maggior parte di queste reazioni, incluse quelle di grado severo, si è risolta dopo l’avvio di una terapia medica adeguata o la sospensione di retifanlimab (vedere “Descrizione di reazioni avverse selezionate” più avanti).
Le reazioni avverse più comuni sono: stanchezza (35,4%), eruzione cutanea (18,8%), diarrea (18,6%), anemia (16,2%), prurito (15,9%), artralgia (13,3%), stipsi (13,3%), nausea (13,3%), piressia (13,1%) e appetito ridotto (12,6%).
Le reazioni avverse sono state gravi nell’11,7% dei pazienti; la maggior parte delle reazioni avverse gravi sono state reazioni avverse immuno-correlate.
La somministrazione di ZYNYZ è stata interrotta definitivamente a causa di reazioni avverse nell’8% dei pazienti; la gran parte di queste reazioni erano eventi immuno-correlati.
Tabella delle reazioni avverse La sicurezza di retifanlimab è stata valutata in 452 pazienti con tumori solidi avanzati che hanno ricevuto la dose raccomandata di 500 mg ogni 4 settimane, inclusi 107 pazienti con MCC metastatico o recidivato localmente avanzato.
La durata mediana del trattamento è stata di 5,4 mesi (intervallo: 1 giorno-27 mesi).
Le frequenze indicate di seguito si basano su tutte le reazioni avverse al farmaco segnalate, indipendentemente dalla valutazione di causalità effettuata dallo sperimentatore.
Tali reazioni vengono presentate in base alla classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza.
Le frequenze sono definite nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di incidenza.
Tabella 2: Reazioni avverse nei pazienti trattati con retifanlimab (N = 452)
a Include anemia, anemia sideropenica, anemia da malattia maligna e anemia da carenza di vitamina B12.Classificazione per sistemi e organi Frequenze di ogni grado Frequenze di Grado 3-4 Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune: Anemiaa Comune: Anemiaa Patologie endocrine Comune: Ipotiroidismo, Ipertiroidismo Non comune: Insufficienza surrenalica, Ipofisite, Diabete mellito di tipo 1c Non comune: Insufficienza surrenalica, Tiroiditeb, Ipofisite, Diabete mellito di tipo 1c Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: Appetito ridotto Non comune: Appetito ridotto Patologie del sistema nervoso Comune: Parestesia Non comune: Polineuropatiad, Radicolopatia Non comune: Polineuropatiad, Radicolopatia, Paralisi delle corde vocali Patologie dell’occhio Non comune: Uveitee, Cheratite Non comune: Uveitee Patologie cardiache Non comune: Pericardite, Miocardite Non comune: Miocardite Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Polmonitef Non comune: Polmonitef Patologie gastrointestinali Molto comune: Diarrea, Nausea, Stipsi Non comune: Diarrea, Pancreatite, Coliteg Comune: Coliteg Non comune: Pancreatite Patologie epatobiliari Comune: Traumatismo epatocellulare, Epatiteh Non comune: Epatiteh, Traumatismo epatocellulare, Colangite, Iperbilirubinemia Non comune: Iperbilirubinemia, Colangite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune: Eruzione cutaneai, Prurito Comune: Eruzione cutaneai Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune: Artralgia Non comune: Artralgia, Artritej, Miosite, Fascite eosinofila Non comune: Artritej, Miosite, Fascite eosinofila, Polimialgia reumatica Patologie renali e urinarie Comune: Danno renale acuto, Insufficienza renale Non comune: Danno renale acuto, Nefrite tubulo-interstiziale Non comune: Nefrite tubulo-interstiziale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Stanchezzak, Piressia Comune: Stanchezzak Non comune: Piressia Esami diagnostici Comune: Transaminasi aumentatel, Creatinina ematica aumentata, Amilasi aumentata, Lipasi aumentata, Bilirubina ematica aumentata, Ormone tireostimolante ematico aumentato Comune: Transaminasi aumentatel Non comune: Ormone tireostimolante ematico diminuito Non comune: Bilirubina ematica aumentata, Lipasi aumentata, Creatinina ematica aumentata, Amilasi aumentata Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune: Reazioni correlate all’infusionem Non comune: Reazioni correlate all’infusionem
b Include tiroidite e tiroidite autoimmune.
c Include chetoacidosi diabetica.
d Include polineuropatia e polineuropatia demielinizzante.
e Include uveite e irite.
f Include polmonite, malattia polmonare interstiziale, polmonite organizzativa e infiltrazione polmonare.
g Include colite ed enterocolite immuno-mediata.
h Include epatite ed epatite autoimmune.
i Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare, esantema eritematoso, eruzione cutanea pruriginosa, dermatite, psoriasi, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea papulare, cheratosi lichenoide, esantema pustoloso, dermatite bollosa, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea tossica.
j Include artrite e poliartrite.
k Include astenia e stanchezza.
l Include transaminasi aumentate, alanina aminotransferasi aumentata e aspartato aminotransferasi aumentata.
m Include ipersensibilità al farmaco e reazione correlata all’infusione.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Le reazioni avverse selezionate descritte di seguito sono basate sulla sicurezza di retifanlimab in una popolazione di sicurezza aggregata di 452 pazienti con tumori solidi avanzati, inclusi pazienti con MCC metastatico o recidivato localmente avanzato .
Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte nel paragrafo 4.2.
Reazioni avverse immuno-correlate (vedere paragrafo 4.4) Polmonite immuno-correlata Casi di polmonite immuno-correlata si sono verificati nel 3,1% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano l’1,3% dei pazienti con Grado 2, 0,9% dei pazienti con Grado 3 e 0,2% dei pazienti con Grado 5.
Il tempo mediano all’insorgenza di polmonite è stato di 100 giorni (intervallo: 43-673 giorni).
La polmonite ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab nello 0,2% dei pazienti.
Tra i pazienti con polmonite, il 71,4% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica.
La polmonite si è risolta nel 78,6% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 37 giorni (intervallo: 9-104 giorni).
Colite immuno-correlata Casi di colite immuno-correlata si sono verificati nel 2,7% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano l’1,1% dei pazienti con Grado 2, 0,4% dei pazienti con Grado 3 e 0,2% dei pazienti con Grado 4.
Il tempo mediano all’insorgenza di colite è stato di 165,5 giorni (intervallo: 11-749 giorni).
La colite ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab nello 0,9% dei pazienti.
Tra i pazienti con colite, il 75% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica e l’8,3% ha ricevuto un altro immunosoppressore (infliximab).
La colite si è risolta nel 66,7% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 83,5 giorni (intervallo: 15-675 giorni).
Nefrite immuno-correlata Casi di nefrite immuno-correlata si sono verificati nel 2% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano lo 0,4% dei pazienti con Grado 2, 1,1% dei pazienti con Grado 3 e 0,4% dei pazienti con Grado 4.
Il tempo mediano all’insorgenza di nefrite è stato di 176 giorni (intervallo: 15-515 giorni).
La nefrite ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab nell’1,1% dei pazienti.
Tra i pazienti con nefrite, il 66,7% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica.
La nefrite si è risolta nel 44,4% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 22,5 giorni (intervallo: 9-136 giorni).
Endocrinopatie immuno-correlate Casi di ipotiroidismo si sono verificati nel 10,2% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano il 4,9% dei pazienti con Grado 2.
Il tempo mediano all’insorgenza di ipotiroidismo è stato di 88 giorni (intervallo: 1-505 giorni).
Nessuno di questi eventi ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab.
L’ipotiroidismo si è risolto nel 32,6% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 56 giorni (intervallo: 2-224 giorni).
Casi di ipertiroidismo si sono verificati nel 5,8% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano il 2,7% dei pazienti con Grado 2.
Il tempo mediano all’insorgenza di ipertiroidismo è stato di 55,5 giorni (intervallo: 8-575 giorni).
Nessuno di questi eventi ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab.
L’ipertiroidismo si è risolto nel 61,5% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 74 giorni (intervallo: 15-295 giorni).
Casi di ipofisite si sono verificati nello 0,7% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano lo 0,4% dei pazienti con Grado 2 e 0,2% di pazienti con Grado 3.
Il tempo mediano all’insorgenza di ipofisite è stato di 308 giorni (intervallo: 266-377 giorni).
L’ipofisite ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab nello 0,2% dei pazienti.
L’ipofisite si è risolta nel 33,3% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 6 giorni.
Casi di insufficienza surrenalica si sono verificati nello 0,9% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano lo 0,4% dei pazienti con Grado 2 e 0,4% dei pazienti con Grado 3.
Il tempo mediano all’insorgenza di insufficienza surrenalica è stato di 220,5 giorni (intervallo: 146-275 giorni).
Nessuno di questi eventi ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab.
L’insufficienza surrenalica si è risolta nel 25% dei pazienti, con un tempo alla risoluzione di 12 giorni.
Casi di diabete mellito di tipo 1 manifestatisi come chetoacidosi diabetica (Grado 3) si sono verificati nello 0,2% dei pazienti in terapia con retifanlimab.
Il tempo all’insorgenza di chetoacidosi diabetica è stato di 284 giorni.
L’evento non ha portato all’interruzione di retifanlimab e si è risolto con un tempo alla risoluzione di 6 giorni.
Epatite immuno-correlata Casi di epatite immuno-correlata si sono verificati nel 3,5% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano lo 0,9% dei pazienti con Grado 2, 2,4% dei pazienti con Grado 3 e 0,2% dei pazienti con Grado 4.
Il tempo mediano all’insorgenza di epatite è stato di 70,5 giorni (intervallo: 8-580 giorni).
L’epatite ha portato all’interruzione permanente di retifanlimab nell’1,5% dei pazienti.
Tra i pazienti con epatite, l’81,3% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica e il 6,3% ha ricevuto un altro immunosoppressore (micofenolato mofetile).
L’epatite si è risolta nel 56,3% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 22 giorni (intervallo: 6-104 giorni).
Reazioni cutanee immuno-correlate Reazioni cutanee immuno-correlate si sono verificate nel 9,5% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano l’8% dei pazienti con Grado 2, 1,1% dei pazienti con Grado 3 e 0,2% dei pazienti con Grado 4.
Il tempo mediano all’insorgenza di reazioni cutanee è stato di 86 giorni (intervallo: 2-589 giorni).
Le reazioni cutanee hanno portato all’interruzione permanente di retifanlimab nello 0,7% dei pazienti.
Tra i pazienti con reazioni cutanee, il 32,6% ha ricevuto corticosteroidi per via sistemica.
Le reazioni cutanee si sono risolte nel 72,1% dei pazienti, con un tempo mediano alla risoluzione di 37 giorni (intervallo: 3-470 giorni).
Reazioni correlate all’infusione Reazioni correlate all’infusione si sono verificate nel 6,2% dei pazienti in terapia con retifanlimab, che includevano il 2,2% dei pazienti con Grado 2 e 0,4% dei pazienti con Grado 3.
Le reazioni correlate all’infusione hanno portato all’interruzione permanente di retifanlimab nello 0,4% dei pazienti.
Segnalazione di reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Misure contraccettive Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con retifanlimab e per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose di retifanlimab.
Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di retifanlimab in donne in gravidanza.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con retifanlimab.
Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via PD-1/PD-L1 può comportare un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in via di sviluppo, con conseguente morte fetale.
Pertanto, in base al suo meccanismo d’azione, retifanlimab può provocare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza.
È noto che le immunoglobuline IgG4 umane attraversano la placenta; pertanto retifanlimab potrebbe potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.
ZYNYZ non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento Non è noto se retifanlimab sia escreto nel latte materno.
Le informazioni relative all’escrezione di retifanlimab nel latte di animali sono insufficienti.
È noto che le immunoglobuline umane sono escrete nel latte materno durante i primi giorni dopo la nascita; le concentrazioni si riducono significativamente subito dopo; di conseguenza, durante questo breve periodo non è possibile escludere un rischio per il lattante.
Durante questo specifico periodo deve essere presa la decisione se interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con retifanlimab tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Successivamente, retifanlimab potrebbe essere usato durante l’allattamento, se clinicamente necessario.
Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli eventuali effetti di retifanlimab sulla fertilità.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale per valutare l’effetto di retifanlimab sulla fertilità. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.