ZOKINVY 30CPS 75MG FL
41.891,80 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: LONAFARNIB
Data ultimo aggiornamento: 19/04/2025
Zokinvy è indicato per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 12 mesi con diagnosi geneticamente confermata di sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford o laminopatia progeroide carente di elaborazione associata a una mutazione eterozigote di LMNA con accumulo di proteine progerin-simile o a una mutazione omozigote o eterozigote composta di ZMPSTE24.
Zokinvy 50 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 50 mg di lonafarnib. Zokinvy 75 mg capsule rigide Ogni capsula contiene 75 mg di lonafarnib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi altro membro della classe delle farnesiltransferasi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Uso concomitante di forti inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante di medicinali che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4, quali midazolam, atorvastatina, lovastatina e simvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
Pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Posologia
- La terapia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con sindromi progeroidi confermate o pazienti con rare sindromi metaboliche di origine genetica.
Posologia Dose iniziale Per tutte le indicazioni, la dose iniziale raccomandata è di 115 mg/m² due volte al giorno.
Per calcolare la superficie corporea e stabilire il dosaggio, deve essere utilizzata la formula di Du Bois, impiegata nelle sperimentazioni cliniche.
Tutte le dosi giornaliere totali devono essere arrotondate all’incremento di 25 mg più prossimo e suddivise in due dosi uguali o quasi uguali (vedere tabella 1).
Le dosi devono essere assunte a circa 12 ore di distanza l’una dall’altra (mattina e sera).
Tabella 1: dose iniziale raccomandata e schema di somministrazione per una dose di 115 mg/m² in base alla superficie corporea
* Nei pazienti con una superficie corporea compresa tra 0,30 m² e 0,38 m², il contenuto di una capsula da 75 mg deve essere miscelato con 10 mL di succo d’arancia.Superficie corporea (m²) Dose giornaliera totale arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo Dose mattutina numero di capsule Dose serale numero di capsule lonafarnib 50 mg lonafarnib 75 mg lonafarnib 50 mg lonafarnib 75 mg 0,30 - 0,38 75 1* 1* 0,39 - 0,48 100 1 1 0,49 - 0,59 125 1 1 0,6 - 0,7 150 1 1 0,71 - 0,81 175 2 1 0,82 - 0,92 200 2 2 0,93 - 1 225 1 1 2
La metà della miscela ottenuta (5 mL) equivale a una dose di 37,5 mg di lonafarnib.
Questa dose sarà preparata e assunta due volte al giorno (vedere paragrafo 6.6).
Dose di mantenimento Dopo 4 mesi di trattamento con la dose iniziale di 115 mg/m² due volte al giorno, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento di 150 mg/m² due volte al giorno (mattina e sera).
Tutte le dosi giornaliere totali devono essere arrotondate all’incremento di 25 mg più prossimo e suddivise in due dosi uguali o quasi uguali (vedere tabella 2).
Tabella 2: dose di mantenimento raccomandata e schema di somministrazione per una dose di 150 mg/m² in base alla superficie corporea
Dose dimenticata Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta prima possibile, fino a 8 ore prima della dose successiva prevista, con il cibo.Superficie corporea (m²) Dose giornaliera totale arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo Dose mattutina numero di capsule Dose serale numero di capsule lonafarnib 50 mg lonafarnib 75 mg lonafarnib 50 mg lonafarnib 75 mg 0,30 - 0,37 100 1 1 0,38 - 0,45 125 1 1 0,46 - 0,54 150 1 1 0,55 - 0,62 175 2 1 0,63 - 0,7 200 2 2 0,71 - 0,79 225 1 1 2 0,8 - 0,87 250 1 1 1 1 0,88 - 0,95 275 2 1 1 0,96 - 1 300 2 2
Se mancano meno di 8 ore alla dose successiva prevista, la dose dimenticata non deve essere assunta e il regime posologico deve essere ripreso alla dose successiva programmata.
Pazienti che assumono la dose iniziale di 115 mg/m² con una superficie corporea compresa tra 0,30 m² e 0,38 m² I pazienti devono ricevere una dose giornaliera di 75 mg (37,5 mg due volte al giorno).
Il contenuto di una capsula da 75 mg di lonafarnib deve essere miscelato con 10 mL di succo d’arancia.
Sarà assunta solo metà della miscela da 10 mL (vedere paragrafo 6.6).
Modifica della dose in pazienti con vomito e/o diarrea persistenti e conseguente disidratazione o perdita di peso Per i pazienti che hanno aumentato la dose a 150 mg/m² due volte al giorno e manifestano episodi ripetuti di vomito e/o diarrea con conseguente disidratazione o perdita di peso (vedere paragrafo 4.4), la dose può essere ridotta alla dose iniziale di 115 mg/m² due volte al giorno.
Tutte le dosi giornaliere totali devono essere arrotondate all’incremento di 25 mg più prossimo e suddivise in due dosi uguali o quasi uguali (vedere tabella 1).
Prevenzione o trattamento del vomito e/o della diarrea con conseguente disidratazione o perdita di peso Si può prendere in considerazione la prevenzione o il trattamento del vomito e/o della diarrea con un medicinale antiemetico e/o antidiarroico (vedere paragrafo 4.4).
Modifica della dose in pazienti che non possono evitare di assumere in concomitanza un inibitore moderato del CYP3A (vedere paragrafo 4.5) La dose giornaliera di lonafarnib del paziente deve essere ridotta del 50 % e la dose giornaliera ridotta deve essere suddivisa in due dosi uguali.
Ogni dose deve essere arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo.
Il regime posologico è di 25 mg due volte al giorno, 50 mg due volte al giorno o 75 mg due volte al giorno.
I pazienti che assumono una dose giornaliera ridotta di 50 mg (25 mg due volte al giorno) devono miscelare il contenuto di una capsula da 50 mg di lonafarnib con 10 mL di succo d’arancia per ottenere la dose corretta.
Deve essere assunta solo metà (5 mL) della miscela da 10 mL (vedere paragrafo 6.6).
Si raccomanda il monitoraggio del QTc mentre il paziente assume in concomitanza un inibitore moderato del CYP3A ed è trattato con il 50% della dose indicata di lonafarnib.
Il paziente deve riprendere la dose di lonafarnib indicata in base alla superficie corporea 14 giorni dopo la sospensione dell’inibitore moderato del CYP3A.
Modifica della dose in pazienti che assumono in concomitanza un inibitore debole del CYP3A e che manifestano una tossicità persistente (vedere paragrafo 4.5) La dose giornaliera di lonafarnib del paziente deve essere ridotta del 50 % e la dose giornaliera ridotta deve essere suddivisa in due dosi uguali.
Ogni dose deve essere arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo.
Il regime posologico è di 25 mg due volte al giorno, 50 mg due volte al giorno o 75 mg due volte al giorno.
I pazienti che assumono una dose giornaliera ridotta di 50 mg (25 mg due volte al giorno) devono miscelare il contenuto di una capsula da 50 mg di lonafarnib con 10 mL di succo d’arancia per ottenere la dose corretta.
Deve essere assunta solo metà (5 mL) della miscela da 10 mL (vedere paragrafo 6.6).
Si raccomanda il monitoraggio del QTc mentre il paziente assume in concomitanza un inibitore debole del CYP3A ed è trattato con il 50 % della dose indicata di lonafarnib per la presenza di una tossicità persistente.
Il paziente deve riprendere la dose di lonafarnib indicata in base alla superficie corporea 14 giorni dopo la completa risoluzione della tossicità o la sospensione dell’inibitore debole del CYP3A.
Modifica della dose in pazienti con polimorfismi disfunzionali noti del CYP3A4 La dose giornaliera di lonafarnib del paziente deve essere ridotta del 50 % e la dose giornaliera ridotta deve essere suddivisa in due dosi uguali.
Ogni dose deve essere arrotondata all’incremento di 25 mg più prossimo.
Il regime posologico è di 25 mg due volte al giorno, 50 mg due volte al giorno o 75 mg due volte al giorno.
I pazienti che assumono una dose giornaliera ridotta di 50 mg (25 mg due volte al giorno) devono miscelare il contenuto di una capsula da 50 mg di lonafarnib con 10 mL di succo d’arancia per ottenere la dose corretta.
Deve essere assunta solo metà (5 mL) della miscela da 10 mL (vedere paragrafo 6.6).
Si raccomanda il monitoraggio del QTc.
Modifica della dose in pazienti che devono ricevere midazolam per via parenterale per una procedura chirurgica L’uso concomitante di midazolam è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I pazienti che devono ricevere midazolam per via parenterale per una procedura chirurgica devono sospendere il trattamento con lonafarnib da 14 giorni prima a 2 giorni dopo la somministrazione di midazolam.
Interazioni specifiche con alimenti e bevande Lonafarnib non deve essere assunto con alimenti o succhi contenenti pompelmo, mirtillo rosso americano, melagrana o arancia amara (ad es.
marmellata di arance, vedere paragrafo 4.5).
L’assunzione di lonafarnib con alimenti o bevande contenenti questi frutti o succhi di frutta può aumentare le reazioni avverse associate a lonafarnib.
Popolazioni speciali Pazienti con compromissione epatica Non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B di Child-Pugh, rispettivamente).
Lonafarnib è controindicato nei pazienti con compromissione epatica severa (classe C di Child-Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Pazienti con compromissione renale Lonafarnib non è stato studiato in pazienti con compromissione renale.
Poiché lonafarnib e il metabolita HM21 sono escreti solo in misura limitata attraverso le urine, non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La posologia è la stessa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 mesi.
La sicurezza e l’efficacia di lonafarnib nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state stabilite.
Non sono disponibili dati (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione Lonafarnib è destinato all’uso orale.
La capsula deve essere deglutita intera, senza essere masticata.
Ogni dose deve essere assunta con il cibo.
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire la capsula intera, devono essere seguite le istruzioni riportate al paragrafo 6.6 sulla miscelazione del contenuto della capsula con succo d’arancia. Avvertenze e precauzioni
- Età all’inizio del trattamento Il trattamento con lonafarnib deve essere iniziato non appena viene effettuata la diagnosi.
I dati clinici indicano che il beneficio atteso del trattamento con lonafarnib in termini di sopravvivenza in pazienti con sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford (HGPS) che hanno iniziato la terapia all’età di 10 anni o più è inferiore rispetto a quelli che l’hanno iniziata a un’età più precoce (vedere paragrafo 5.1).
L’inizio del trattamento con lonafarnib in pazienti di età superiore deve essere valutato in rapporto agli effetti indesiderati (vomito, nausea e diarrea) nei primi mesi di trattamento.
Reazioni avverse gastrointestinali e disidratazione Sono state segnalate anomalie elettrolitiche (ipermagnesiemia, ipokaliemia, iponatriemia) (vedere paragrafo 4.8).
La severità delle reazioni avverse gastrointestinali, soprattutto durante i primi 4 mesi di trattamento, deve essere attentamente monitorata.
Quando si verificano reazioni avverse gastrointestinali, è necessario monitorare periodicamente il peso del paziente, l’apporto calorico e l’assunzione di liquidi.
In alcuni casi, la diarrea persistente può causare ipovolemia, che deve essere trattata per infusione o per via orale.
I pazienti con diarrea che vengono trattati con l’antidiarroico loperamide devono essere monitorati per rilevare eventuali reazioni avverse associate a una maggiore esposizione a loperamide (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti che devono ricevere midazolam per via parenterale per una procedura chirurgica La somministrazione concomitante di lonafarnib e midazolam è controindicata (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) a causa di un aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria.
Per i pazienti che devono ricevere midazolam come componente dell’anestesia per una procedura chirurgica, il trattamento con lonafarnib deve essere sospeso da 14 giorni prima a 2 giorni dopo la somministrazione parenterale di midazolam.
Anomalie della funzione epatica È stato segnalato un aumento degli enzimi epatici, come aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi (vedere paragrafo 4.8).
I segni e i sintomi di una ridotta funzione epatica devono essere valutati regolarmente.
La funzione epatica deve essere misurata annualmente o all’insorgenza o al peggioramento dei segni o sintomi di disfunzione epatica.
Nefrotossicità Lonafarnib ha causato nefrotossicità nei ratti, con alterazioni dei valori di chimica clinica e dell’analisi delle urine, a esposizioni plasmatiche approssimativamente pari alla dose umana (vedere paragrafo 5.3).
I segni e i sintomi di una ridotta funzione renale devono essere valutati regolarmente.
La funzione renale deve essere misurata annualmente o all’insorgenza o peggioramento dei segni o sintomi di disfunzione renale.
Tossicità retinica Lonafarnib ha causato un declino della visione crepuscolare dipendente dai bastoncelli nelle scimmie a esposizioni plasmatiche simili alla dose umana (vedere paragrafo 5.3).
Durante la terapia deve essere eseguito un esame oculistico con cadenza annuale e all’eventuale insorgere di nuovi disturbi visivi.
Uso concomitante di induttori moderati e forti del CYP3A L’uso concomitante di induttori moderati e forti del CYP3A può ridurre l’efficacia di lonafarnib e deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A L’uso concomitante di lonafarnib e inibitori moderati del CYP3A deve essere evitato.
Se è inevitabile, la dose di lonafarnib deve essere ridotta del 50 % ed è raccomandato il monitoraggio del QTc (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Uso concomitante di induttori deboli del CYP3A L’uso concomitante di induttori deboli del CYP3A può ridurre l’efficacia di lonafarnib e deve essere evitato.
Se è inevitabile, non è necessaria alcuna modifica della dose di lonafarnib (vedere paragrafo 4.5).
Soggetti con polimorfismi disfunzionali noti nel CYP3A4 I soggetti con un polimorfismo disfunzionale noto nel CYP3A4 devono iniziare la terapia al 50 % della dose indicata.
È necessario il monitoraggio del QTc (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Altre sindromi progeroidi Non si prevede che lonafarnib risulti efficace nel trattamento di sindromi progeroidi causate da mutazioni in geni diversi da LMNA o ZMPSTE24 e di laminopatie non associate ad accumulo di proteine progerin-simili.
Non si prevede che lonafarnib risulti efficace nel trattamento delle seguenti sindromi progeroidi: sindrome di Werner, sindrome di Bloom, sindrome di Rothmund-Thomson, sindrome di Cockayne, xeroderma pigmentoso, tricotiodistrofia e atassia-telangiectasia.
Eccipienti con effetti noti Zokinvy contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Forti inibitori del CYP3A Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A, a soggetti adulti sani, ketoconazolo (200 mg per 5 dosi) ha aumentato la Cmax di lonafarnib (dose singola di 50 mg) del 270 % e l’AUC del 425 %.
Ciò può comportare un incremento del rischio di reazioni avverse.
Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e inibitori potenti del CYP3A è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori moderati del CYP3A Non sono stati condotti studi di interazione con un inibitore moderato del CYP3A.
L’uso concomitante di lonafarnib e di un inibitore moderato del CYP3A deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi specifici Non sono stati condotti studi di interazione.
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi atorvastatina, lovastatina e simvastatina dipendono tutti dal CYP3A per il metabolismo.
Lonafarnib è un forte inibitore in vivo del CYP3A e, se somministrato in concomitanza con atorvastatina, lovastatina o simvastatina, è atteso un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste statine.
Ciò comporta un incremento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.
Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e atorvastatina, lovastatina e simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con midazolam a soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam (dose orale singola da 3 mg) del 180% e del 639%, rispettivamente.
Questa interazione aumenta quindi il rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria.
Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e midazolam è controindicato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Forti induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di una singola dose orale da 50 mg di lonafarnib (associata a una singola dose orale da 100 mg di ritonavir) dopo 600 mg di rifampicina una volta al giorno per 8 giorni ha determinato una riduzione della Cmax di lonafarnib del 92% e una riduzione dell’AUC del 98%, rispetto a rifampicina in monoterapia in soggetti adulti sani.
Non sono disponibili dati sull’efficacia che dimostrino che lonafarnib continua a essere efficace se somministrato in concomitanza con un forte induttore del CYP3A.
Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e di un forte induttore del CYP3A deve essere evitato ed è necessario cercare alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).
Induttori moderati del CYP3A Non sono stati condotti studi di interazione con un induttore moderato del CYP3A.
Non sono disponibili dati di efficacia che dimostrino che lonafarnib continua a essere efficace se somministrato in concomitanza con un induttore moderato del CYP3A.
Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e di un induttore moderato del CYP3A deve essere evitato ed è necessario cercare alternative terapeutiche (vedere paragrafo 4.4).
Induttori deboli del CYP3A Non sono stati condotti studi di interazione con un induttore debole del CYP3A.
Non sono disponibili dati di efficacia che dimostrino che lonafarnib continua a essere efficace se somministrato in concomitanza con un induttore debole del CYP3A.
Pertanto, l’uso concomitante di lonafarnib e di un induttore debole del CYP3A deve essere evitato ed è necessario cercare alternative terapeutiche (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Se la somministrazione concomitante di un induttore debole del CYP3A è inevitabile, deve essere mantenuta la dose attuale di lonafarnib.
Se il paziente non è già stato portato alla dose di mantenimento di 150 mg/m² due volte al giorno, la tempistica dell’aumento programmato della dose deve essere mantenuta.
Alimenti e succhi specifici che influiscono sul metabolismo di lonafarnib Pompelmo, mirtillo rosso americano, melagrana e arancia amara (ad es.
marmellata di arance) inibiscono il sistema CYP3A.
Il consumo di alimenti o succhi contenenti questi frutti deve essere evitato durante l’assunzione di lonafarnib (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori deboli del CYP3A Non sono stati condotti studi di interazione con un inibitore debole del CYP3A.
Non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose; tuttavia, se l’uso concomitante di un inibitore debole del CYP3A dovesse indurre una tossicità persistente, la dose di lonafarnib deve essere ridotta del 50 % e si raccomanda il monitoraggio del QTc (vedere paragrafi 4.2 e 6.6).
Loperamide Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con loperamide a soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di loperamide (dose orale singola da 2 mg) del 214% e del 299%, rispettivamente.
La dose di loperamide non deve superare 1 mg al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Nel caso in cui si debba somministrare più di 1 mg di loperamide al giorno, la dose deve essere aumentata lentamente e con cautela, al bisogno, per trattare la diarrea.
Substrati del CYP2C19 Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con il substrato del CYP2C19 omeprazolo in soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (75 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di omeprazolo (singola dose orale da 40 mg) del 28 % e del 60%, rispettivamente.
I pazienti che assumono medicinali che sono substrati del CYP2C19 devono essere monitorati durante questo periodo per rilevare potenziali reazioni avverse e, al bisogno, la dose deve essere modificata.
MATE1 e MATE2-K Sulla base di dati in vitro, lonafarnib è un inibitore di MATE1/MATE2-K a concentrazioni sistemiche massime clinicamente rilevanti e potrebbe dare luogo a un’interazione clinicamente rilevante.
Attualmente, l’unico substrato clinicamente rilevante identificato di MATE1/MATE2-K è metformina.
L’uso concomitante di metformina e lonafarnib deve essere evitato.
Se è necessario somministrare metformina, il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio medico per verificare eventuali interazioni con lonafarnib.
Substrati della glicoproteina P Quando lonafarnib è stato somministrato in concomitanza con il substrato della glicoproteina P fexofenadina a soggetti adulti sani, una dose multipla di lonafarnib (100 mg due volte al giorno per 5 giorni consecutivi) ha aumentato la Cmax e l’AUC di fexofenadina (dose orale singola di 180 mg) del 21% e del 24%, rispettivamente.
Quando lonafarnib è somministrato in concomitanza con substrati della glicoproteina P (ad es.
digossina, dabigatran), nei casi in cui variazioni minime di concentrazione possono comportare tossicità gravi o pericolose per la vita, l’eventuale insorgere di reazioni avverse deve essere monitorato e la dose del substrato della glicoproteina P deve essere ridotta in conformità con le informazioni del prodotto approvate.
Substrati di OCT1 Studi in vitro indicano che lonafarnib è un inibitore di OCT1 a concentrazioni sistemiche clinicamente rilevanti.
Tuttavia, la rilevanza clinica di questo dato è attualmente sconosciuta.
Contraccettivi orali Non sono stati condotti studi di valutazione dell’interazione tra lonafarnib e un contraccettivo orale assunti in concomitanza.
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zokinvy e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.6).
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse che si verificano con maggiore frequenza sono: vomito (86%), diarrea (78%), aspartato aminotransferasi aumentata (64%), alanina aminotransferasi aumentata (50%), appetito ridotto (41 %), nausea (38 %), dolore addominale (35 %), stanchezza (29 %), peso diminuito (27%), stipsi (18%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11%).
La maggior parte delle reazioni avverse si è verificata entro le prime 4 settimane dall’inizio del trattamento e, in generale, è diminuita costantemente con l’aumentare della durata del trattamento.
Le reazioni avverse più gravi sono alanina aminotransferasi aumentata (3,6%), aspartato aminotransferasi aumentata (3,6 %), ischemia cerebrale (3,2 %), piressia (1,6 %) e disidratazione (1,6%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse che si sono verificate nel corso delle sperimentazioni cliniche sono presentate nella tabella 3 secondo la classificazione per sistemi e organi e il termine preferito.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Per ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza, nell’ambito di ogni classificazione per sistemi e organi.
Tabella 3: reazioni avverse
a Per dolore addominale si intende dolore addominale e dolore addominale superiore.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Infezione Rinite Gastroenterite Influenza Pustola orale Ascesso perirettale Infezione polmonare Sinusite Patologie del sistema emolinfopoietico Emoglobina diminuita Conta leucocitaria diminuita Patologie del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Peso diminuito Disidratazione Ipermagnesiemia Ipokaliemia Ipoalbuminemia Iponatriemia Disturbi psichiatrici Umore depresso Patologie del sistema nervoso Ischemia cerebrale Cefalea Capogiro Parestesia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Epistassi Dolore laringeo/orofaringeo Congestione nasale Patologie gastrointestinali Vomito Diarrea Nausea Dolore addominalea Stipsi Flatulenza Colite Dispepsia Gastrite Emorragia del tratto gastrointestinale inferiore Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata Alanina aminotransferasi aumentata Bicarbonato ematico diminuito Creatinina ematica diminuita Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Cute secca Iperpigmentazione cutanea Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico Dolore dorsale Dolore agli arti Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Febbre Dolore toracico Brividi Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Frattura dentale
Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse gastrointestinali Le reazioni avverse gastrointestinali (vomito [85,7 %], diarrea [77,8 %], nausea [38,1 %]) sono state le reazioni avverse segnalate più frequentemente.
Tra i pazienti con vomito correlato al trattamento, 29 (53,7%) hanno manifestato vomito di grado 1 (definito come nessun intervento necessario) e 25 (46,3 %) hanno manifestato vomito di grado 2 (definito come idratazione endovenosa ambulatoriale; intervento medico necessario).
Dei pazienti con nausea correlata al trattamento, 23 (95,8%) hanno manifestato nausea di grado 1 (definita come perdita di appetito senza alterazione delle abitudini alimentari) e 1 (4,2%) ha manifestato nausea di grado 2 (definita come assunzione orale diminuita senza calo ponderale, disidratazione o malnutrizione significativi).
Durante i primi 4 mesi di trattamento nello studio ProLon1, 19 pazienti (67,9%) hanno manifestato vomito e 10 (35,7%) hanno manifestato nausea.
Prima del termine della terapia, 4 pazienti (14,3%) avevano bisogno di agenti antiemetici o antinausea (vedere paragrafo 4.4).
In totale, 4 pazienti hanno interrotto il trattamento, principalmente a causa di nausea o vomito.
La maggior parte dei pazienti con diarrea correlata al trattamento (circa il 94 %) ha manifestato diarrea lieve o moderata; 38 pazienti (77,6%) hanno riferito diarrea di grado 1 (definita come un aumento di meno di 4 evacuazioni al giorno rispetto al basale) e 8 (16,3%) hanno riferito diarrea correlata al trattamento di grado 2 (definita come un aumento di 4-6 evacuazioni al giorno rispetto al basale; limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana).
Tre pazienti (6,1%) hanno riferito diarrea di grado 3 (definita come un aumento di 7 o più evacuazioni al giorno rispetto al basale; ricovero ospedaliero indicato; aumento severo dell’escrezione dalla stomia rispetto al basale; limitazione delle attività di cura personale della vita quotidiana).
Durante i primi 4 mesi di trattamento nello studio ProLon1, 23 pazienti (82,1%) hanno manifestato diarrea; alla fine della terapia, 3 pazienti (10,7%) manifestavano diarrea.
Dodici pazienti (42,9%) sono stati trattati con loperamide.
Anomalie elettrolitiche Sono state riscontrate anomalie elettrolitiche (ipermagnesiemia, ipokaliemia, iponatriemia) in 4 pazienti (6,3%).
Dei 2 pazienti che hanno manifestato ipermagnesiemia, 2 (100%) hanno manifestato ipermagnesiemia di grado 1 (definita come da > limite superiore della norma [ULN] a 3,0 mg/dL; da >ULN a 1,23 mmol/L).
Dei 2 pazienti con ipokaliemia, 1 (50 %) ha manifestato ipokaliemia di grado 1 (definita come da < limite inferiore di normalità [LLN] a 3,0 mmol/L) e 1 (50%) ha manifestato ipokaliemia di grado 3 (definita come da < 3,0 a 2,5 mmol/L; ricovero ospedaliero indicato).
Su 1 paziente che ha manifestato iponatriemia, 1 (100%) aveva iponatriemia di grado 1 (definita come da < LLN a 130 mmol/L).
In 3 pazienti (4,8 %) è stata osservata disidratazione.
Dei 3 pazienti che hanno manifestato disidratazione, 1 (33,3%) ha manifestato disidratazione di grado 1 (definita come aumento dei fluidi orali indicato; secchezza delle mucose; diminuzione del turgore cutaneo) e 2 (66,7 %) hanno manifestato disidratazione di grado 2 (definita come fluidi per via endovenosa indicati).
Aminotransferasi aumentata È stato registrato un aumento dell’alanina aminotransferasi per 14 pazienti (50,0%) dello studio ProLon1.
Dei pazienti con alanina aminotransferasi aumentata, 11 (78,6%) hanno manifestato un aumento di grado 1 (definito come superiore all’ULN fino a 3,0 volte l’ULN se il basale era normale; da 1,5 a 3,0 volte il basale se il basale era anormale), 1 paziente (7,1%) ha manifestato un aumento di grado 2 (definito come da >3,0 a 5,0 volte l’ULN se il basale era normale; da >3,0 a 5,0 volte il basale se il basale era anormale) e 2 pazienti (14,3%) hanno manifestato un aumento di grado 3 (definito come da >5,0 a 20,0 volte l’ULN se il basale era normale; da >5,0 a 20,0 volte il basale se il basale era anormale).
È stato registrato un aumento dell’aspartato aminotransferasi per 18 pazienti (64,3%) dello studio ProLon1.
Di questi pazienti, 17 (94,4%) hanno manifestato un aumento di grado 1 (definito come superiore all’ULN fino a 3,0 volte l’ULN se il basale era normale; da 1,5 a 3,0 volte il basale se il basale era anormale) e 1 paziente (5,6 %) ha manifestato un aumento di grado 3 (definito come >5,0 a 20,0 volte l’ULN se il basale era normale; >5,0 a 20,0 volte il basale se il basale era anormale).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione per uomini e donne Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Zokinvy e per almeno 1 settimana dopo l’ultima dose.
Gli uomini con partner di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Zokinvy e per almeno 3 mesi dopo l’ultima dose.
Gli effetti di Zokinvy sui contraccettivi ormonali steroidei non sono stati studiati.
Se per la contraccezione vengono utilizzati steroidi per via sistemica, è necessario aggiungere un metodo di barriera.
Gravidanza Non sono disponibili o sono disponibili in numero limitato dati relativi all’uso di lonafarnib in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Lonafarnib non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento Non è noto se lonafarnib sia escreto nel latte materno umano.
Studi sugli animali hanno mostrato che lonafarnib è escreto nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).
Un rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con lonafarnib tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati relativi agli effetti di lonafarnib sulla fertilità negli esseri umani.
Negli studi sugli animali lonafarnib ha determinato alterazioni del tratto riproduttivo maschile e femminile e riassorbimenti (vedere paragrafo 5.3).
Il potenziale effetto di lonafarnib sulla fertilità negli esseri umani è attualmente sconosciuto. Conservazione
- Conservare nella confezione originale.
Tenere il flacone ben chiuso, per proteggere il medicinale dall’umidità.
Questo medicinale non richiede condizioni di conservazione a particolari temperature.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.