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Prezzo indicativo
Principio attivo: VENETOCLAX
Data ultimo aggiornamento:
01/01/2021
Venclyxto in combinazione con obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) non trattati in precedenza (vedere paragrafo 5.1). Venclyxto in combinazione con rituximab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una terapia precedente. Venclyxto in monoterapia è indicato per il trattamento della LLC: • in presenza della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti adulti non idonei o che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, oppure • in assenza della delezione 17p o della mutazione TP53 in pazienti adulti che hanno fallito la chemioimmunoterapia e la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B. Venclyxto in combinazione con un agente ipometilante è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi non idonei alla chemioterapia intensiva.
Venclyxto 10 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di venetoclax. Venclyxto 50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 50 mg di venetoclax. Venclyxto 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di venetoclax.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Nei pazienti con LLC, uso concomitante di inibitori potenti del CYP3A all’inizio e durante la fase di titolazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
In tutti i pazienti, uso concomitante di preparati contenenti erba di S.
Giovanni (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Posologia
- Il trattamento con venetoclax deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
I pazienti trattati con venetoclax possono sviluppare sindrome da lisi tumorale (SLT).
Le informazioni descritte in questo paragrafo, tra cui la valutazione del rischio, le misure profilattiche, lo schema di titolazione della dose, il monitoraggio di laboratorio e le interazioni farmacologiche, devono essere seguite per prevenire e ridurre il rischio di SLT.
Posologia Leucemia Linfatica Cronica Schema di titolazione della dose La dose iniziale è 20 mg di venetoclax una volta al giorno per 7 giorni.
La dose deve essere aumentata gradualmente durante un periodo di 5 settimane fino alla dose giornaliera di 400 mg, come indicato in Tabella 1.
Tabella 1: Schema per l’incremento della dose nei pazienti con LLC| Settimana | Dose giornaliera di Venetoclax |
| 1 | 20 mg |
| 2 | 50 mg |
| 3 | 100 mg |
| 4 | 200 mg |
| 5 | 400 mg |
Lo schema di titolazione della dose di 5 settimane è progettato per ridurre gradualmente il carico tumorale (citoriduzione) e diminuire il rischio di SLT.
Venetoclax in combinazione con obinutuzumab Venetoclax è somministrato per un totale di 12 cicli, ogni ciclo è composto da 28 giorni: 6 cicli in combinazione con obinutuzumab, seguiti da 6 cicli di venetoclax in monoterapia.
Somministrare 100 mg di obinutuzumab il Giorno 1 del Ciclo 1, seguiti da 900 mg che possono essere somministrati il Giorno 1 o il Giorno 2.
Nei Giorni 8 e 15 del Ciclo 1 somministrare 1 000 mg e nel Giorno 1 di ciascun ciclo successivo di 28 giorni somministrare 1 000 mg, per un totale di 6 cicli.
Il Giorno 22 del Ciclo 1 iniziare lo schema di titolazione della dose di venetoclax di 5 settimane (vedere Tabella 1) e continuare fino al Giorno 28 del Ciclo 2.
Dopo aver completato lo schema di titolazione della dose, la dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno dal Giorno 1 del Ciclo 3 di obinutuzumab fino all’ultimo giorno del Ciclo 12.
Dose di venetoclax in combinazione con rituximab dopo la titolazione della dose La dose raccomandata di venetoclax in combinazione con rituximab è di 400 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.1 per i dettagli sul regime di combinazione).
Somministrare rituximab quando il paziente ha completato lo schema di titolazione della dose ed ha ricevuto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax per 7 giorni.
Venetoclax va assunto per 24 mesi a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1 di rituximab (vedere paragrafo 5.1).
Dose di venetoclax in monoterapia dopo la titolazione della dose La dose raccomandata di venetoclax è di 400 mg una volta al giorno.
Il trattamento va continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è più tollerato dal paziente.
Leucemia Mieloide Acuta Lo schema di dosaggio raccomandato di venetoclax (inclusa la titolazione della dose) è mostrato nella Tabella 2.
Tabella 2: Schema di aumento della dose nei pazienti con LMA| Giorno | Dose giornaliera di Venetoclax |
| 1 | 100 mg |
| 2 | 200 mg |
| 3 e oltre | 400 mg |
L’azacitidina deve essere somministrata a una dose di 75 mg/m² di superficie corporea (BSA) per via endovenosa o sottocutanea nei Giorni 1-7 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1.
La decitabina deve essere somministrata a una dose di 20 mg/m² di BSA per via endovenosa nei Giorni 1-5 di ogni ciclo di 28 giorni a partire dal Giorno 1 del Ciclo 1.
Se necessario, la somministrazione di venetoclax può essere interrotta per la gestione di eventuali tossicità ematologiche e per il recupero della conta ematica (vedere Tabella 6).
La somministrazione di venetoclax, in combinazione con un agente ipometilante, deve essere continuata fino a progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (SLT) I pazienti trattati con venetoclax possono sviluppare SLT.
Per dettagli specifici sulla gestione della SLT in base all'indicazione terapeutica, fare riferimento al paragrafo pertinente di seguito.
Leucemia Linfatica Cronica Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, con conseguente rischio di SLT durante la fase iniziale di titolazione della dose di 5 settimane in tutti i pazienti affetti da LLC, indipendentemente dal carico tumorale e da altre caratteristiche specifiche del paziente.
Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la SLT che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo solo 6-8 ore dall’assunzione della prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose.
Devono essere valutati i fattori specifici del paziente per il livello di rischio di SLT e devono essere somministrati idratazione e anti-iperuricemici come profilassi ai pazienti prima della prima dose di venetoclax per ridurre il rischio di SLT.
Il rischio di SLT è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità, in particolare riduzione della funzionalità renale (clearance della creatinina [ClCr] <80 mL/min) e carico tumorale.
La splenomegalia può contribuire al rischio complessivo di SLT.
Il rischio può diminuire man mano che il carico tumorale si riduce grazie al trattamento con venetoclax (vedere paragrafo 4.4).
Prima di avviare la terapia con venetoclax deve essere effettuata una valutazione del carico tumorale, compresa una valutazione radiologica (es.
esame TAC), per tutti i pazienti.
Devono essere valutate le analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) ed eventuali anomalie preesistenti devono essere corrette.
La Tabella 3 qui di seguito descrive la profilassi e il monitoraggio della SLT raccomandati durante il trattamento con venetoclax sulla base del carico tumorale risultante dai dati degli studi clinici (vedere paragrafo 4.4).
Inoltre, tutte le comorbidità del paziente devono essere prese in considerazione per una profilassi e un monitoraggio adeguati in base al rischio del paziente, sia nei pazienti ambulatoriali che in quelli ospedalizzati.
Tabella 3: Profilassi della SLT raccomandata in base al carico tumorale nei pazienti con LLC| Carico tumorale | Profilassi | Monitoraggio analisi ematochimichec,d |
| | Idratazionea | Anti-iperuricemicib | Impostazione e frequenza delle valutazioni |
| Basso | Tutti i LN <5 cm E ALC <25 x109/L | Orale (1,5-2 L) | Allopurinolo | Paziente ambulatoriale |
| • Per la prima dose di 20 mg e 50 mg: predose, da 6 a 8 ore, a 24 ore |
| • Per i successivi incrementi della dose: pre-dose |
| Medio | Qualsiasi LN da 5 cm a <10 cm OPPURE ALC ≥25 x109/L | Orale (1,5-2 L) e considerare idratazione aggiuntiva per via endovenosa | Allopurinolo | Paziente ambulatoriale |
| • Per la prima dose di 20 mg e 50 mg: predose, da 6 a 8 ore, a 24 ore |
| • Per i successivi incrementi della dose: pre-dose |
| • Per la prima dose di 20 mg e 50 mg: considerare l’ospedalizzazione per i pazienti con ClCr <80 mL/min; vedere di seguito per il monitoraggio in ospedale |
| Alto | Qualsiasi LN ≥10 cm OPPURE ALC ≥25 x109/L E qualsiasi LN ≥5 cm | Orale (1,5-2 L) e per via endovenosa (150-200 mL/h come tollerato) | Allopurinolo; considerare rasburicase se l’acido urico al basale è elevato | In ospedale |
| • Per la prima dose di 20 mg e 50 mg: pre- dose, a 4, 8, 12 e 24 ore |
| Paziente ambulatoriale |
| • Per i successivi incrementi della dose: pre-dose, da 6 a 8 ore, a 24 ore |
| ALC = conta linfocitaria assoluta; ClCr = clearance della creatinina; LN = linfonodo. |
a Indicare ai pazienti di bere acqua ogni giorno a partire da 2 giorni prima e per tutta la fase di titolazione della dose, in particolare nei giorni precedenti e in quelli di inizio della somministrazione e ad ogni successivo incremento della dose.
Somministrare idratazione per via endovenosa a tutti i pazienti che non sono in grado di tollerare l’idratazione per via orale. |
| b Iniziare il trattamento con allopurinolo o con un inibitore della xantina ossidasi da 2 a 3 giorni prima dell’inizio della somministrazione di venetoclax. |
| c Valutare le analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina); eseguire la revisione delle analisi in tempo reale. |
| d Ai successivi incrementi della dose, monitorare le analisi ematochimiche a 6-8 ore e a 24 ore per i pazienti che continuano a essere a rischio di SLT. |
Modificazioni della dose a causa della sindrome da lisi tumorale e altre tossicità Leucemia Linfatica Cronica Potrebbe essere necessaria l’interruzione della somministrazione e/o la riduzione della dose a causa di tossicità.
Vedere la Tabella 4 e la Tabella 5 per le modificazioni della dose raccomandate a causa di tossicità correlate a venetoclax.
Tabella 4: Modificazioni raccomandate della dose di venetoclax per tossicitàa nella LLC| Evento | Occorrenza | Azione |
| Sindrome da lisi tumorale |
| Alterazioni delle analisi ematochimiche o sintomi indicativi di SLT | Qualsiasi | Sospendere la dose del giorno dopo.
Se le anomalie si risolvono entro 24-48 ore dall’ultima dose, riprendere il trattamento alla stessa dose. |
| In caso di alterazioni delle analisi ematochimiche la cui risoluzione richieda più di 48 ore, riprendere il trattamento a una dose ridotta (vedere la Tabella 5). |
| Per qualsiasi evento di SLT clinicab, riprendere il trattamento ad una dose ridotta dopo la risoluzione dell’evento (vedere la Tabella 5). |
| Tossicità non ematologiche |
| Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 | 1a episodio | Interrompere il trattamento con venetoclax.
Quando la tossicità si è ridotta fino al grado 1 o al livello basale, la terapia con venetoclax può essere ripresa alla stessa dose.
Non è necessaria alcuna modificazione della dose. |
| 2a episodio ed episodi successivi | Interrompere il trattamento con venetoclax.
Dopo la risoluzione dell’evento seguire le linee guida per la riduzione della dose riportate nella Tabella 5 quando si riprende il trattamento con venetoclax.
A discrezione del medico può essere applicata una riduzione maggiore della dose. |
| Tossicità ematologiche |
| Neutropenia di grado 3 con infezione o febbre; o tossicità ematologiche di grado 4 (eccetto linfopenia) | 1° episodio | Interrompere il trattamento con venetoclax.
Per ridurre i rischi di infezione associati alla neutropenia, con venetoclax è possibile somministrare il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), se clinicamente indicato.
Quando la tossicità si è risolta al grado 1 o al livello basale, la terapia con venetoclax può essere ripresa alla stessa dose. |
| 2° episodio ed episodi successivi | Interrompere il trattamento con venetoclax.
Considerare l’uso di G-CSF come clinicamente indicato.
Dopo la risoluzione dell’evento, seguire le linee guida per la riduzione della dose riportate nella Tabella 5 quando si riprende il trattamento con venetoclax.
A discrezione del medico può essere applicata una riduzione maggiore della dose. |
Valutare la sospensione definitiva del trattamento con venetoclax per i pazienti che necessitano di riduzioni della dose a valori inferiori a 100 mg per più di 2 settimane.
|
| a Le reazioni avverse sono state classificate facendo riferimento ai criteri CTCAE NCI versione 4.0. |
| b La SLT clinica è stata definita come SLT di laboratorio con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache, crisi convulsive e/o morte improvvisa (vedere paragrafo 4.8). |
Tabella 5: Modificazione della dose a causa di SLT e altre tossicità nei pazienti con LLC| Dose al momento dell’interruzione del trattamento(mg) | Dose alla ripresa del trattamento(mga) |
| 400 | 300 |
| 300 | 200 |
| 200 | 100 |
| 100 | 50 |
| 50 | 20 |
| 20 | 10 |
| a La dose modificata deve essere continuata per 1 settimana prima di aumentare la dose. |
Per i pazienti che hanno interrotto l’assunzione per più di 1 settimana durante le prime 5 settimane della titolazione della dose o per più di 2 settimane dopo aver completato la fase di titolazione della dose, il rischio di SLT deve essere rivalutato per determinare se sia necessario ricominciare il trattamento a una dose ridotta (es.
tutti o alcuni livelli della titolazione della dose; vedere Tabella 5).
Leucemia Mieloide Acuta La titolazione della dose giornaliera di venetoclax è di 3 giorni con azacitidina o decitabina (vedere Tabella 2).
Devono essere adottate le misure profilattiche elencate di seguito: Tutti i pazienti devono presentare una conta leucocitaria <25 x 109/L prima di iniziare venetoclax e prima del trattamento può essere necessaria una citoriduzione.
Tutti i pazienti devono essere adeguatamente idratati e ricevere agenti anti-iperuricemici prima di assumere la prima dose di venetoclax e durante la fase di titolazione della dose.
Prima di iniziare il trattamento con venetoclax, eseguire le analisi ematochimiche (potassio, acido urico, fosforo, calcio e creatinina) e correggere eventuali anomalie preesistenti.
Monitorare i valori dei parametri ematochimici per identificare l’eventuale SLT prima della prima dose, 6-8 ore dopo ogni nuova dose durante la fase di titolazione e 24 ore dopo aver raggiunto la dose finale.
Nei pazienti con fattori di rischio per la SLT (ad es., blasti circolanti, alto carico di cellule leucemiche nel midollo osseo, livelli elevati di lattato deidrogenasi [LDH] prima del trattamento o ridotta funzionalità renale) è necessario prendere in considerazione misure aggiuntive, tra cui un incremento del monitoraggio degli esami di laboratorio e una riduzione della dose iniziale di venetoclax.
Monitorare frequentemente la conta ematica fino alla risoluzione delle citopenie.
La modifica della dose e le interruzioni del trattamento per citopenie dipendono dallo stato di remissione della malattia.
Le modifiche della dose di venetoclax per l'insorgenza di reazioni avverse sono indicate nella Tabella 6.
Tabella 6: Modifiche della dose raccomandate durante il trattamento della LMA in caso di reazioni avverse| Reazione Avversa | Manifestazione | Modifica della dose |
| Reazioni Avverse Ematologiche |
| Neutropenia di grado 4 (conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 500/microlitro) con o senza febbre o infezione; o trombocitopenia di grado 4 (conta piastrinica <25 x 10³/microlitro) | Se si presenta prima di ottenere la remissionea | Nella maggior parte dei casi, non interrompere la somministrazione di venetoclax in combinazione con azacitidina o decitabina a causa della comparsa di citopenie prima di ottenere la remissione |
| Se si presenta per la prima volta dopo l’ottenimento della remissione e ha una durata di almeno 7 giorni | Ritardare il ciclo successivo di venetoclax in combinazione con azacitidina o decitabina e monitorare la conta ematica.
Somministrare il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) se clinicamente indicato per la neutropenia.
In seguito alla riduzione della severità fino al grado 1 o 2, riprendere il trattamento con venetoclax alla stessa dose in combinazione con azacitidina o decitabina. |
| Se si presenta nuovamente nei cicli successivi, dopo l’ottenimento della remissione, e ha una durata di almeno 7 giorni. | Ritardare il ciclo successivo di venetoclax in combinazione con azacitidina o decitabina e monitorare la conta ematica.
Somministrare G-CSF se clinicamente indicato per la neutropenia.
In seguito alla riduzione della severità fino al grado 1 o 2, riprendere il trattamento con venetoclax alla stessa dose in combinazione con azacitidina o decitabina e ridurre la durata del trattamento con venetoclax di 7 giorni durante ogni ciclo successivo, per esempio adottando una durata di 21 giorni anziché 28 giorni.
Per informazioni aggiuntive, fare riferimento alle informazioni sulla prescrizione di azacitidina. |
| Reazioni Avverse Non Ematologiche |
| Tossicità non ematologiche di grado 3 o 4 | Qualsiasi manifestazione | Interrompere il trattamento con venetoclax se la tossicità non si risolve con la terapia di supporto.
In seguito alla riduzione della severità fino al grado 1 o al livello basale, riprendere il trattamento con venetoclax alla stessa dose. |
| a Considerare l’esame del midollo osseo. |
Modifica della dose per l’utilizzo con inibitori del CYP3A L’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l’esposizione a venetoclax (ossia Cmax e AUC) e può aumentare il rischio di SLT, all’inizio e durante la fase di titolazione della dose, e di altre tossicità (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti con LLC, l'uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti del CYP3A è controindicato all'inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
In tutti i pazienti, se deve essere usato un inibitore di CYP3A, seguire le raccomandazioni per la gestione delle interazioni tra medicinali riepilogate nella Tabella 7.
I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità e la dose può aver bisogno di essere ulteriormente modificata.
Riprendere la dose di venetoclax utilizzata prima di iniziare la terapia con l’inibitore del CYP3A 2-3 giorni dopo l’interruzione dell’assunzione dell’inibitore (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Tabella 7: Gestione delle potenziali interazioni di venetoclax con inibitori del CYP3A| Inibitore | Fase | LLC | LMA |
| Inibitore potente delCYP3A | Inizio e fase di titolazione della dose | Controindicato | Giorno 1 - 10 mg |
| Giorno 2 - 20 mg |
| Giorno 3 - 50 mg |
| Giorno 4 - 100 mg o meno |
| Dose giornaliera costante (dopo la fase di titolazione della dose) | Ridurre la dose di venetoclax a 100 mg o meno (o almeno del 75% se già modificata per altre motivazioni) |
| Inibitore moderato del CYP3Aa | Tutte | Ridurre la dose di venetoclax almeno del 50% |
a Nei pazienti con LLC, evitare la co-somministrazione di venetoclax con inibitori moderati del CYP3A all'inizio e durante la fase di titolazione della dose.
Prendere in considerazione medicinali alternativi o ridurre la dose di venetoclax come descritto in questa tabella. |
Dosi dimenticate Se un paziente salta una dose di venetoclax entro 8 ore da quando viene assunta abitualmente, deve assumere la dose dimenticata il prima possibile lo stesso giorno.
Se un paziente salta una dose e sono trascorse più di 8 ore, non deve assumere la dose dimenticata e deve riprendere il normale schema di assunzione il giorno successivo.
Se un paziente vomita dopo l’assunzione della dose, quel giorno non deve essere assunta una dose aggiuntiva.
La dose successiva prescritta deve essere assunta all’ora abituale il giorno seguente.
Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari specifici aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥65 anni) (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione renale I pazienti con funzione renale ridotta (ClCr <80 mL/min) possono richiedere una profilassi e un monitoraggio più intensivi per ridurre il rischio di SLT all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere sopra la sezione “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (SLT)”).
Venetoclax deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione renale (ClCr ≥15 mL/min e <30 mL/min) solo se il beneficio supera i rischi e i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni di tossicità a causa del maggior rischio di SLT (vedere paragrafo 4.4).
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave (ClCr ≥15 mL/min e <90 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata.
I pazienti con compromissione epatica moderata devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2) si raccomanda di ridurre la dose di almeno il 50% durante tutto il trattamento.
Questi pazienti devono essere monitorati più attentamente per i segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di venetoclax nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Le compresse rivestite con film di Venclyxto sono per uso orale.
I pazienti devono essere istruiti a deglutire le compresse intere con dell’acqua, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
Le compresse devono essere prese durante un pasto al fine di evitare il rischio di perdita di efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite.
Durante la fase di titolazione venetoclax deve essere assunto al mattino, per agevolare il monitoraggio di laboratorio.
Prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambole devono essere evitati durante il trattamento con venetoclax (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze e precauzioni
- Sindrome da lisi tumorale In pazienti in trattamento con venetoclax è stata osservata sindrome da lisi tumorale, compresi gli eventi con esito fatale ed insufficienza renale che hanno richiesto dialisi, (vedere paragrafo 4.8).
Venetoclax può provocare una rapida riduzione della massa tumorale, con conseguente rischio di SLT all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose.
Cambiamenti negli elettroliti compatibili con la SLT che richiedono una pronta gestione possono verificarsi anche dopo solo 6-8 ore dall’assunzione della prima dose di venetoclax e in occasione di ogni incremento della dose.
Durante la sorveglianza post-marketing, gli eventi di SLT, inclusi gli eventi con esito fatale, sono stati riportati dopo una singola dose di venetoclax da 20 mg.
Le informazioni descritte nel paragrafo 4.2, tra cui la valutazione del rischio, le misure profilattiche, lo schema di titolazione e modificazione della dose, il monitoraggio di laboratorio e le interazioni farmacologiche, devono essere seguite per prevenire e ridurre il rischio di SLT.
Il rischio di SLT è un continuum basato su molteplici fattori, comprese comorbidità (in particolare la riduzione della funzionalità renale), carico tumorale e splenomegalia nella LLC.
In tutti i pazienti deve essere eseguita una valutazione del rischio e tutti i pazienti devono ricevere opportuna profilassi per la SLT, compresa idratazione e anti-iperuricemici.
Monitorare le analisi ematochimiche e correggere prontamente eventuali anomalie.
Devono essere adottate misure più intensive (idratazione endovenosa, monitoraggio frequente, ricovero) all’aumentare del rischio complessivo.
Laddove necessario, la somministrazione della dose deve essere interrotta; quando si riprende il trattamento con venetoclax, devono essere seguite le indicazioni fornite per la modificazione della dose (vedere la Tabella 4 e la Tabella 5).
Occorre seguire le istruzioni per la “Prevenzione della sindrome da lisi tumorale (SLT)” (vedere paragrafo 4.2).
L’uso concomitante di questo medicinale con inibitori potenti o moderati del CYP3A aumenta l’esposizione a venetoclax e può aumentare il rischio di SLT all’inizio e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
Anche gli inibitori di P-gp o di BCRP possono aumentare l’esposizione a venetoclax (vedere paragrafo 4.5).
Neutropenia e infezioni Nei pazienti con LLC trattati con venetoclax in studi di combinazione con rituximab o obinutuzumab e in studi in monoterapia (vedere paragrafo 4.8) è stata riportata neutropenia di grado 3 o 4.
Nei pazienti con LMA, è comune il riscontro di neutropenia di grado 3 o 4 prima dell'inizio del trattamento.
La conta dei neutrofili può peggiorare ulteriormente durante il trattamento con venetoclax in combinazione con un agente ipometilante.
La neutropenia può ripresentarsi nei cicli successivi di terapia.
L’emocromo deve essere monitorato durante tutto il periodo di trattamento.
Sono raccomandate interruzioni o riduzioni della dose nei pazienti con grave neutropenia (vedere paragrafo 4.2).
Sono state riportate infezioni gravi, inclusi casi di sepsi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
È richiesto il monitoraggio di qualsiasi segno e sintomo di infezione.
In caso di infezioni sospette, è necessario intervenire con un trattamento tempestivo, compresi medicinali antimicrobici, interruzione o riduzione della dose e uso di fattori di crescita (as esempio G-CSF), ove appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Immunizzazione La sicurezza e l’efficacia dell’immunizzazione con vaccini vivi attenuati durante o dopo la terapia con venetoclax non sono state studiate.
Non devono essere somministrati vaccini vivi durante il trattamento e successivamente, fino al recupero delle cellule B.
Induttori del CYP3A La co-somministrazione di induttori del CYP3A4 può determinare un’esposizione inferiore a venetoclax e conseguentemente un rischio di mancanza di efficacia.
L’uso concomitante di venetoclax con induttori potenti o moderati del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo altamente efficace durante l’assunzione di venetoclax (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Agenti che possono alterare le concentrazioni plasmatiche di venetoclax Inibitori del CYP3A La co-somministrazione di 400 mg una volta al giorno di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A, P-gp e BCRP, per 7 giorni in 11 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax di 2,3 volte e la AUC∞ di 6,4 volte.
La co-somministrazione di 50 mg di ritonavir, un potente inibitore di CYP3A e Pgp, una volta al giorno per 14 giorni in 6 soggetti sani ha aumentato la Cmax di venetoclax di 2,4 volte e l’AUC di 7,9 volte.
Rispetto a venetoclax 400 mg somministrato da solo, la co-somministrazione di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A e del P-gp, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e la AUC di 1,9 volte e 2,4 volte.
Si prevede che la co-somministrazione di venetoclax con altri inibitori potenti del CYP3A4 aumenti l’AUC di venetoclax in media da 5,8 a 7,8 volte.
Nei pazienti che necessitano dell’uso concomitante di venetoclax con inibitori potenti del CYP3A (es.
itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir) o con inibitori moderati del CYP3A (es.ciprofloxacina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, verapamil), la dose di venetoclax deve essere somministrata in accordo a quanto riportato nella Tabella 7.
I pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità e la dose può aver bisogno di essere ulteriormente modificata.
La dose di venetoclax utilizzata prima dell’inizio dell’assunzione dell’inibitore del CYP3A deve essere ripresa 2-3 giorni dopo l’interruzione dell’inibitore (vedere paragrafo 4.2).
Prodotti a base di pompelmo, arance amare e carambola devono essere evitati durante il trattamento con venetoclax, perché contengono inibitori del CYP3A.
Inibitori di P-gp e BCRP Venetoclax è un substrato di P-gp e BCRP.
La co-somministrazione di una singola dose da 600 mg di rifampicina, un inibitore di P-gp, in 11 soggetti sani ha aumentato la Cmax di venetoclax del 106% e l’AUC del 78%.
L’uso concomitante di venetoclax con inibitori di P-gp e BCRP all’inizio e durante la fase di titolazione della dose deve essere evitato; se è necessario utilizzare un inibitore di P-gp e BCRP, i pazienti devono essere monitorati più attentamente per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.4).
Induttori del CYP3A La co-somministrazione di 600 mg una volta al giorno di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, per 13 giorni in 10 soggetti sani ha ridotto la Cmax di venetoclax del 42% e l’AUC del 71%.
L’uso concomitante di venetoclax con induttori potenti del CYP3A (es.
carbamazepina, fenitoina, rifampicina) o induttori moderati del CYP3A (es.
bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato.
Devono essere valutati trattamenti alternativi con induzione inferiore del CYP3A.
Preparati contenenti erba di S.
Giovanni sono controindicati durante il trattamento con venetoclax, in quanto l’efficacia può risultare ridotta (vedere paragrafo 4.3).
Azitromicina In uno studio di interazione tra farmaci condotto su 12 soggetti sani, la co-somministrazione di 500 mg di azitromicina il primo giorno, seguita da 250 mg di azitromicina una volta al giorno per 4 giorni, ha ridotto la Cmax di venetoclax del 25% e l'AUC del 35%.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose durante l'uso di breve durata di azitromicina quando co-somministrata con venetoclax.
Agenti per la riduzione dell’acidità gastrica In base all’analisi farmacocinetica di popolazione, gli agenti per la riduzione dell’acidità gastrica (es.
inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi) non influiscono sulla biodisponibilità di venetoclax.
Sequestranti degli acidi biliari La co-somministrazione dei sequestranti degli acidi biliari con venetoclax non è raccomandata poiché può ridurre l’assorbimento di venetoclax.
Se un sequestrante degli acidi biliari deve essere cosomministrato con venetoclax, deve essere seguito il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) del sequestrante dell’acido biliare per ridurre il rischio di interazione e venetoclax deve essere somministrato almeno 4-6 ore dopo il sequentrante.
Agenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da venetoclax Warfarin In uno studio sulle interazioni tra farmaci su tre volontari sani, la somministrazione di una singola dose da 400 mg di venetoclax con 5 mg di warfarin ha determinato un aumento del 18%-28% della Cmax e dell’AUC di R-warfarin e S-warfarin.
Dato che venetoclax non è stato misurato allo stato stazionario, si raccomanda di monitorare attentamente il rapporto internazionale normalizzato (international normalized ratio, INR) nei pazienti che assumono warfarin.
Substrati di P-gp, BCRP e OATP1B1 Venetoclax è un inibitore di P-gp, di BCRP e di OATP1B1 in vitro.
In uno studio di interazione tra farmaci, la co-somministrazione di una singola dose di 100 mg di venetoclax con 0,5 mg di digossina, un substrato di P-gp, ha determinato un aumento del 35% della Cmax ed un aumento del 9% dell'AUC della digossina.
La co-somministrazione di substrati di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico (es.
digossina, dabigatran, everolimus, sirolimus) con venetoclax deve essere evitata.
Se deve essere utilizzato un substrato di P-gp o BCRP a basso indice terapeutico, questo deve essere usato con cautela.
La somministrazione di un substrato di P-gp o BCRP per via orale, sensibile all’inibizione nel tratto gastrointestinale (ad es.
dabigatran etexilato), deve essere separata il più possibile da quella di venetoclax, per minimizzare una potenziale interazione.
Se una statina (substrato di OATP) viene usata in concomitanza con venetoclax, si raccomanda un attento monitoraggio della tossicità correlata alla statina. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Leucemia Linfatica Cronica Il profilo complessivo di sicurezza di Venclyxto si basa su dati di 758 pazienti con LLC trattati negli studi clinici con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab o in monoterapia.
Le analisi sulla sicurezza hanno incluso pazienti da due studi di fase 3 (CLL14 e MURANO), due studi di fase 2 (M13-982 e M14-032), e uno studio di fase 1 (M12-175).
Il CLL14 è uno studio randomizzato, controllato, in cui 212 pazienti con LLC non precedentemente trattati e con comorbidità hanno ricevuto venetoclax in combinazione con obinutuzumab.
Il MURANO è uno studio randomizzato, controllato, in cui 194 pazienti con LLC precedentemente trattati hanno ricevuto venetoclax in combinazione con rituximab.
Negli studi di fase 1 e di fase 2, 352 pazienti con LLC precedentemente trattati, di cui 212 con delezione 17p e 146 pazienti che avevano fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B, sono stati trattati con venetoclax in monoterapia (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse più comuni (≥20%) di qualsiasi grado nei pazienti trattati con venetoclax negli studi di combinazione con obinutuzumab o rituximab sono state neutropenia, diarrea e infezione delle vie respiratorie superiori.
Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse più comuni sono state neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, diarrea, nausea, anemia, affaticamento e infezione delle vie respiratorie superiori.
Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥2%) nei pazienti che assumevano venetoclax in associazione con obinutuzumab o rituximab sono state polmonite, sepsi, neutropenia febbrile e SLT.
Negli studi in monoterapia, le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥2%) sono state polmonite e neutropenia febbrile.
Leucemia Mieloide Acuta Il profilo di sicurezza complessivo di Venclyxto si basa sui dati ottenuti da 314 pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi trattati in studi clinici con venetoclax in combinazione con un agente ipometilante (azacitidina o decitabina) (studio di fase 3 randomizzato VIALE-A e studio di fase 1 non randomizzato M14-358).
Nello studio VIALE-A, le reazioni avverse di qualsiasi grado più comunemente riscontrate (≥20%) nei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con azacitidina sono state trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile, nausea, diarrea, vomito, anemia, affaticamento, polmonite, ipopotassiemia e inappetenza.
Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥5%) nei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con azacitidina sono state neutropenia febbrile, polmonite, sepsi ed emorragia.
Nello studio M14-358, le reazioni avverse di qualsiasi grado più comunemente riscontrate (≥20%) in pazienti trattati con venetoclax in combinazione con decitabina sono state trombocitopenia, neutropenia febbrile, nausea, emorragia, polmonite, diarrea, affaticamento, capogiri/sincope, vomito, neutropenia, ipotensione, ipopotassiemia, inappetenza, cefalea, dolore addominale e anemia.
Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥5%) sono state neutropenia febbrile, polmonite, batteriemia e sepsi.
Il tasso di mortalità a 30 giorni nello studio VIALE-A è stato del 7,4% (21/283) con venetoclax in combinazione con azacitidina e del 6,3% (9/144) nel braccio placebo con azacitidina.
Il tasso di mortalità a 30 giorni nello studio M14-358 con venetoclax in combinazione con decitabina è stato del 6,5% (2/31).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza.
La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Leucemia Linfatica Cronica Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Venclyxto in combinazione con obinutuzumab, rituximab o in monoterapia in pazienti con LLC sono riepilogate nella Tabella 8.
Tabella 8: Reazioni avverse da farmaco riportate nei pazienti con LLC trattati con venetoclax| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Tutti i gradia | Grado ≥3a |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione polmonare Infezione delle vie respiratorie superiori | |
| Comune | Sepsi Infezione delle vie urinarie | Sepsi Infezione polmonare Infezione delle vie urinarie Infezione delle vie respiratorie superiori |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropenia Anemia Linfopenia | Neutropenia Anemia |
| Comune | Neutropenia febbrile | Neutropenia febbrile Linfopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Iperkaliemia Iperfosfatemia Ipocalcemia | |
| Comune | Sindrome da lisi tumorale Iperuricemia | Sindrome da lisi tumorale Iperkaliemia Iperfosfatemia Ipocalcemia Iperuricemia |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Diarrea Vomito Nausea Stipsi | |
| Comune | | Diarrea Vomito Nausea |
| Non comune | | Stipsi |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza | |
| Comune | | Stanchezza |
| Esami diagnostici | Comune | Creatinina ematica aumentata | |
| Non comune | | Creatinina ematica aumentata |
| a È stata riportata solo la frequenza massima osservata negli studi clinici (sulla base degli studi CLL14, MURANO, M13-982, M14-032 e M12-175). |
Leucemia mieloide acuta Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Venclyxto in combinazione con un agente ipometilante in pazienti con LMA sono riepilogate nella Tabella 9.
Tabella 9: Reazioni avverse da farmaco riportate nei pazienti con LMA trattati con venetoclax| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Tutti i gradia | Grado ≥3a |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezione polmonareb Sepsib Infezione delle vie urinarie | Infezione polmonareb Sepsib |
| Comune | | Infezione delle vie urinarie |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune | Neutropeniab Neutropenia febbrile Anemiab Trombocitopeniab | Neutropeniab Neutropenia febbrile Anemiab Trombocitopeniab |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipokaliemia Inappetenza | Ipokaliemia |
| Comune | Sindrome da lisi tumorale | Appetito ridotto |
| Non comune | | Sindrome da lisi tumorale |
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune | Capogiro/sincopeb Cefalea | |
| Comune | | Capogiro/sincopeb |
| Non comune | | Cefalea |
| Patologie vascolari | Molto comune | Ipotensione Emorragiab | Emorragiab |
| Comune | | Ipotensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Dispnea | |
| Comune | | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea Diarrea Vomito Stomatite Dolore addominale | |
| Comune | | Nausea Diarrea Vomito |
| Non comune | | Stomatite |
| Patologie epatobiliari | Comune | Colecistite/colelitiasib | Colecistite/colelitiasib |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune | Artralgia | |
| Non comune | | Artralgia |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Stanchezza Astenia | |
| Comune | | Stanchezza Astenia |
| Esami diagnostici | Molto comune | Peso diminuito Bilirubina ematica aumentata | |
| Comune | | Peso diminuito Bilirubina ematica aumentata |
| a È stata riportata solo la frequenza massima osservata negli studi clinici (sulla base degli studi VIALE-A e M14-358). |
| b Include diversi termini di reazione avverse. |
Interruzione e riduzione della dose a causa delle reazioni avverse Leucemia Linfatica Cronica Sospensioni definitive legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 16% dei pazienti trattati con venetoclax in combinazione con obinutuzumab o rituximab negli studi CLL14 e MURANO, rispettivamente.
Negli studi in monoterapia con venetoclax, l’11% dei pazienti ha sospeso definitivamente il trattamento a causa delle reazioni avverse.
Riduzioni del dosaggio dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 21% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14, nel 15% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO e nel 14% dei pazienti trattati con venetoclax negli studi in monoterapia.
Interruzioni temporanee della dose dovute alle reazioni avverse si sono verificate nel 74% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e obinutuzumab nello studio CLL14 e nel 71% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e rituximab nello studio MURANO; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione temporanea della dose è stata la neutropenia (41% e 43% negli studi CLL14 e MURANO, rispettivamente).
Negli studi in monoterapia con venetoclax le interruzioni temporanee della dose legate alle reazioni avverse si sono verificate nel 40% dei pazienti; la reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione della dose è stata la neutropenia (5%).
Leucemia Mieloide Acuta Nello studio VIALE-A, la sospensione definitiva del trattamento con venetoclax dovuta a reazioni avverse si è verificata nel 24% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e azacitidina.
Riduzioni del dosaggio di venetoclax dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 2% dei pazienti.
Interruzioni temporanee della somministrazione di venetoclax dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 72% dei pazienti.
Tra i pazienti che hanno ottenuto una clearance delle cellule leucemiche nel midollo osseo, il 53% ha dovuto interrompere temporaneamente il trattamento a causa di valori di ANC <500/microlitro.
Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione temporanea del trattamento con venetoclax (>10%) sono state neutropenia febbrile, neutropenia, polmonite e trombocitopenia.
Nello studio M14-358, le sospensioni definitive del trattamento dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 26% dei pazienti trattati con la combinazione di venetoclax e decitabina.
Riduzioni del dosaggio dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 6% dei pazienti.
Le interruzioni temporanee del trattamento dovute a reazioni avverse si sono verificate nel 65% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione temporanea del trattamento (≥5%) con venetoclax sono state neutropenia febbrile, neutropenia/riduzione della conta dei neutrofili, polmonite, riduzione della conta piastrinica e riduzione della conta leucocitaria.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è un importante rischio identificato quando si inizia la terapia con venetoclax.
Leucemia Linfatica Cronica Negli studi iniziali di fase 1 per la determinazione della dose, che prevedevano una fase di titolazione più breve (2-3 settimane) e una dose iniziale più alta, l’incidenza di SLT è stata del 13% (10/77; 5 SLT di laboratorio; 5 SLT cliniche), compresi 2 eventi fatali e 3 eventi di insufficienza renale acuta, 1 dei quali aveva richiesto dialisi.
Il rischio di SLT è stato ridotto dopo revisione del regime posologico, modifica della profilassi e delle misure di monitoraggio.
Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodi misurabili ≥10 cm o quelli con ALC ≥25 x 109/l e linfonodi misurabili ≥5 cm sono stati ricoverati per consentire idratazione e monitoraggio più intensivi il primo giorno di somministrazione a 20 mg e 50 mg durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2).
In 168 pazienti con LLC che hanno iniziato con una dose giornaliera di 20 mg, che è stata aumentata nel corso di 5 settimane a una dose giornaliera di 400 mg negli studi M13-982 e M14-032, il tasso di SLT era del 2%.
Tutti gli eventi erano SLT di laboratorio (anomalie di laboratorio che soddisfacevano ≥2 dei seguenti criteri entro 24 ore l’uno dall’altro: potassio >6 mmol/l, acido urico >476 mcmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fosforo >1,5 mmol/l oppure erano riferiti come eventi di SLT) e si sono verificati in pazienti che avevano uno o più linfonodi ≥5 cm o ALC ≥25 x 109/l.
In questi pazienti non è stata osservata alcuna SLT con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache o morte improvvisa e/o convulsioni.
Tutti i pazienti avevano ClCr ≥50 mL/min.
Nello studio in aperto, randomizzato di fase 3 (MURANO), l’incidenza della SLT è stata del 3% (6/194) nei pazienti trattati con venetoclax + rituximab.
Dopo che 77/389 pazienti erano stati arruolati nello studio, il protocollo è stato modificato per incorporare la profilassi attuale per la SLT e le misure di monitoraggio descritte nella Posologia (vedere paragrafo 4.2).
Tutti gli eventi di SLT si sono verificati durante la fase di titolazione della dose di venetoclax e si sono risolti entro due giorni.
Tutti e sei i pazienti hanno completato la titolazione della dose e hanno raggiunto la dose giornaliera raccomandata di 400 mg di venetoclax.
Non è stata osservata SLT clinica nei pazienti che seguivano il programma attuale di titolazione della dose a 5 settimane, la profilassi per la SLT e le misure di monitoraggio (vedere paragrafo 4.2).
Le anomalie di laboratorio rilevanti per la SLT con tassi di grado ≥3 sono state iperpotassiemia 1%, iperfosfatemia 1% e iperuricemia 1%.
Nello studio di fase 3 in aperto, randomizzato (CLL14), l’incidenza della SLT è stata dell’1,4% (3/212) nei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab.
Tutti e tre gli eventi di SLT si sono risolti e non hanno portato al ritiro dallo studio.
La somministrazione di obinutuzumab è stata ritardata in due casi per eventi di SLT.
Durante la sorveglianza post-marketing, eventi di SLT, inclusi eventi con esito fatale, sono stati riportati dopo una singola dose di venetoclax da 20 mg (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Leucemia Mieloide Acuta Nello studio di fase 3 randomizzato (VIALE-A) con venetoclax in combinazione con azacitidina, l'incidenza di SLT è stata dell'1,1% (3/283, 1 caso di SLT clinica).
Lo studio prevedeva la riduzione della conta leucocitaria a <25 x 109/L prima dell'inizio del trattamento con venetoclax e uno schema di titolazione della dose insieme alle misure di profilassi e di monitoraggio standard (vedere paragrafo 4.2).
Tutti i casi di SLT si sono verificati durante la fase di titolazione della dose.
Nello studio M14-358, non sono stati riportati eventi di SLT di laboratorio o clinica con venetoclax in combinazione con decitabina.
Neutropenia e infezioni La neutropenia è un rischio identificato con il trattamento con Venclyxto.
Leucemia Linfatica Cronica Nello studio CLL14, nel 58% dei pazienti nel braccio venetoclax + obinutuzumab è stata riportata neutropenia (tutti i gradi); il 41% dei pazienti trattati con venetoclax + obinutuzumab ha interrotto l’assunzione della dose e il 2% dei pazienti ha sospeso definitivamente venetoclax a causa della neutropenia.
Neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 25% dei pazienti e neutropenia di grado 4 nel 28% dei pazienti.
La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 22 giorni (intervallo: da 2 a 363 giorni).
Neutropenia febbrile è stata riportata nel 6% dei pazienti, infezioni di grado ≥3 nel 19% e infezioni gravi nel 19% dei pazienti.
Decessi dovuti a infezione si sono verificati nell’1,9% dei pazienti durante il trattamento e nell’1,9% dopo sospensione definitiva del trattamento.
Nello studio MURANO, la neutropenia (tutti i gradi) è stata riportata nel 61% dei pazienti trattati nel braccio venetoclax + rituximab.
Il quarantatre percento dei pazienti trattati con venetoclax + rituximab ha interrotto l’assunzione della dose e il 3% dei pazienti ha sospeso definitivamente venetoclax a causa della neutropenia.
La neutropenia di grado 3 è stata riportata nel 32% dei pazienti e la neutropenia di grado 4 nel 26% dei pazienti.
La durata mediana della neutropenia di grado 3 o 4 è stata di 8 giorni (intervallo: da 1 a 712 giorni).
Con il trattamento venetoclax + rituximab, è stata riportata neutropenia febbrile nel 4% dei pazienti, infezioni di grado ≥ 3 nel 18% e infezioni gravi nel 21% dei pazienti.
Leucemia Mieloide Acuta Nello studio VIALE-A, la neutropenia di grado ≥3 è stata riportata nel 45% dei pazienti.
Inoltre, nel braccio venetoclax + azacitidina rispetto al braccio placebo + azacitidina sono state riportate, rispettivamente, le seguenti reazioni avverse: neutropenia febbrile 42% vs 19%, infezioni di grado ≥3 64% vs 51%, infezioni gravi 57% vs 44%.
Nello studio M14-358, la neutropenia è stata riportata nel 35% (tutti i gradi) e nel 35% (grado 3 o 4) dei pazienti nel braccio venetoclax + decitabina.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne devono evitare la gravidanza durante l’assunzione di Venclyxto e per almeno 30 giorni dopo la conclusione del trattamento.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento con venetoclax e per 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento.
Non è attualmente noto se venetoclax possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali, pertanto le donne che fanno uso di contraccettivi ormonali devono aggiungere un metodo di barriera.
Gravidanza In base a studi di tossicità embrio-fetale sugli animali (vedere paragrafo 5.3), venetoclax può danneggiare il feto se somministrato a donne in gravidanza.
Non sono disponibili dati adeguati e ben controllati sull’uso di venetoclax in donne in stato di gravidanza.
Studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Venetoclax non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive di elevata efficacia.
Allattamento Non è noto se venetoclax o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i bambini allattati al seno non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Venclyxto.
Fertilità Non sono disponibili dati relativi all’effetto di venetoclax sulla fertilità negli esseri umani.
Sulla base della tossicità testicolare nei cani esposti a dosi clinicamente rilevanti, il trattamento con venetoclax può compromettere la fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Prima di iniziare il trattamento, può essere considerata la necessità di una consulenza sulla conservazione dello sperma per alcuni pazienti di sesso maschile. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
