TECARTUS EV 1 SACCA

GILEAD SCIENCES Srl

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Prezzo indicativo

Principio attivo: BREXUCABTAGENE AUTOLEUCEL (CELLULE CD3 + AUTOLOGHE TRASDOTTE ANTI-CD19)
  • ATC: L01XL06
  • Descrizione tipo ricetta: OSP - USO OSPEDALIERO
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 05/12/2023

Linfoma a cellule mantellari Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (mantle cell lymphoma, MCL) recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK). Leucemia linfoblastica acuta Tecartus è indicato per il trattamento di pazienti adulti di età pari o superiore a 26 anni con leucemia linfoblastica acuta (acute lymphoblastic leukaemia, ALL) a precursori di cellule B recidivante o refrattaria.
Tecartus (brexucabtagene autoleucel) è un medicinale a base di cellule autologhe geneticamente modificate contenente cellule T trasdotte ex vivo con un vettore retrovirale che esprime il recettore chimerico per l’antigene (chimeric antigen receptor) formato da un frammento variabile a catena singola dell’anticorpo anti-CD19 di origine murina, legato al dominio co-stimolatorio di CD28 e al dominio di segnalazione di CD3 zeta, che riconosce l’antigene CD-19. Linfoma a cellule mantellari Ogni sacca per infusione di Tecartus, specifica per il paziente, contiene brexucabtagene autoleucel a una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore dell’antigene chimerico (cellule T vitali CAR-positive) anti-CD19. Il medicinale è fornito in una sacca per infusione contenente complessivamente una dispersione di cellule per infusione di una dose target di 2 x 106 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo (intervallo: 1 x 106 - 2 x 106 cellule/kg), con un massimo di 2 x 108 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 sospese in una soluzione Cryostor CS10. Ogni sacca per infusione contiene circa 68 mL di dispersione per infusione. Leucemia linfoblastica acuta Ogni sacca per infusione di Tecartus, specifica per il paziente, contiene brexucabtagene autoleucel a una concentrazione lotto-dipendente di cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore dell’antigene chimerico (cellule T vitali CAR-positive) anti-CD19. Il medicinale è fornito in una sacca per infusione contenente complessivamente una dispersione di cellule per infusione di una dose target di 1 x 106 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 per kg di peso corporeo, con un massimo di 1 x 108 cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 sospese in una soluzione Cryostor CS10. Ogni sacca per infusione contiene circa 68 mL di dispersione per infusione. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene 300 mg di sodio. Ogni dose contiene 0,05 mL di dimetilsolfossido (DMSO) per mL di Tecartus. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Devono essere tenute in considerazione le controindicazioni della chemioterapia linfodepletiva.

Posologia

Tecartus deve essere somministrato in un centro clinico qualificato da un medico esperto nel trattamento dei tumori maligni ematologici e istruito nella somministrazione e nella gestione di pazienti trattati con Tecartus.
Prima dell’infusione devono essere disponibili dispositivi di emergenza e almeno una dose di tocilizumab, da utilizzare in caso di sindrome da rilascio di citochine (cytokine release syndrome, CRS).
La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Posologia Tecartus è destinato esclusivamente all’uso autologo (vedere paragrafo 4.4).
Linfoma a cellule mantellari (MCL) Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T CAR-positive vitali in un contenitore.
La dose target è di 2 x 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo (intervallo: 1 x 106-2 x 106 cellule/kg), con un massimo di 2 x 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg.
Per i pazienti con MCL, si raccomanda di praticare l’infusione di Tecartus da 3 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.
La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.
Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con MCL • Prima dell’infusione di Tecartus, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione di 500 mg/m² di ciclofosfamide e 30 mg/m² di fludarabina.
I giorni raccomandati sono il 5°, il 4° e il 3° giorno precedenti l’infusione di Tecartus.
Leucemia linfoblastica acuta (ALL) Il trattamento consiste in una singola dose per infusione contenente una dispersione per infusione di cellule T CAR-positive vitali in un contenitore.
La dose target è di 1 x 106 cellule T CAR-positive vitali per kg di peso corporeo, con un massimo di 1 x 108 cellule T CAR-positive vitali per i pazienti con peso ≥ 100 kg.
Per i pazienti con ALL, si raccomanda di praticare l’infusione di Tecartus da 2 a 14 giorni dopo il completamento della chemioterapia linfodepletiva.
La disponibilità del trattamento deve essere confermata prima dell’inizio del regime di deplezione linfocitaria.
Pre-trattamento (chemioterapia linfodepletiva) per i pazienti con ALL Prima dell’infusione di Tecartus, il paziente dovrà sottoporsi a un regime di chemioterapia linfodepletiva che prevede l’infusione di 900 mg/m² di ciclofosfamide nell'arco di 60 minuti.
La tempistica raccomandata è il 2° giorno precedente l’infusione di Tecartus.
Prima dell'infusione di Tecartus, 25 mg/m² di fludarabina devono essere somministrati nell'arco di 30 minuti.
I giorni raccomandati sono il 4°, il 3° e il 2° giorno precedenti l’infusione di Tecartus.
Linfoma a cellule mantellari e leucemia linfoblastica acuta •Pre-medicazione • Per ridurre al minimo le potenziali reazioni acute all’infusione, si raccomanda di pre-medicare i pazienti con 500-1.000 mg di paracetamolo per via orale e 12,5-25 mg di difenidramina per via endovenosa oppure orale (o equivalente) circa un’ora prima dell’infusione.
• L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Monitoraggio prima dell’infusione In alcuni gruppi di pazienti a rischio, può essere indicato posticipare l'infusione di Tecartus (vedere paragrafo 4.4, Motivi per ritardare il trattamento).
Monitoraggio dopo l'infusione • Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità.
I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici.
• Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
• I pazienti devono essere istruiti a rimanere nei pressi (entro 2 ore di viaggio) di una struttura clinica qualificata per almeno 4 settimane dopo l’infusione.
Popolazioni speciali Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età ≥ 65 anni.
Pazienti sieropositivi per il virus dell’epatite B (HBV), il virus dell’epatite C (HCV) o il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Non esiste alcuna esperienza sulla produzione di Tecartus per i pazienti con infezione attiva da HBV, con infezione attiva da HCV o positivi al test per l’HIV.
Pertanto, il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione non è stato ancora stabilito.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Tecartus nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Tecartus è destinato esclusivamente all’uso endovenoso.
Tecartus non deve essere irradiato.
NON utilizzare un filtro per leucodeplezione.
Prima della somministrazione, confermare che l’identità del paziente corrisponda alle informazioni uniche del paziente riportatesulla sacca per infusione contenente Tecartus e sul contenitore metallico.
Somministrazione • Non utilizzare un filtro per leucodeplezione.
• Prima dell’infusione e durante tutto il periodo di monitoraggio del paziente devono essere disponibili tocilizumab e dispositivi di emergenza.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
• Solo per uso autologo, verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificatori riportati sulla sacca di Tecartus.
• Dopo aver lavato le linee infusionali, infondere l’intero contenuto della sacca di Tecartus entro 30 minuti per gravità o mediante una pompa peristaltica.
Per istruzioni dettagliate sullapreparazione, la somministrazione, l’esposizione accidentale e lo smaltimento di Tecartus, vedere paragrafo 6.6.

Avvertenze e precauzioni

Tracciabilità Devono essere applicati i requisiti per la tracciabilità dei medicinali di terapia avanzata cellulare.
Al fine di garantire la tracciabilità, il nome e il numero di lotto del medicinale e il nome del paziente trattato devono essere conservati per un periodo di 30 anni.
Uso autologo Tecartus è destinato esclusivamente all’uso autologo e non deve in alcun caso essere somministrato ad altri pazienti.
Prima dell’infusione, si deve verificare che l’identità del paziente corrisponda agli identificativi del paziente riportati sulla sacca per infusione e sul contenitore metallico di Tecartus.
Non infondere Tecartus se le informazioni sull’etichetta del contenitore metallico specifica per il paziente non corrispondono all’identità del paziente corretto.
Informazioni generali Devono essere tenute in considerazione le avvertenze e le precauzioni della chemioterapia linfodepletiva.
Monitoraggio dopo l’infusione Nei primi 10 giorni dopo l’infusione, i pazienti devono essere monitorati quotidianamente per identificare segni e sintomi di potenziale CRS, eventi neurologici e altre tossicità.
I medici devono prendere in considerazione il ricovero in ospedale per i primi 10 giorni successivi all’infusione o alla comparsa dei primi segni/sintomi di CRS e/o eventi neurologici.
Dopo i primi 10 giorni successivi all’infusione, il paziente deve essere monitorato a discrezione del medico.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rimanere nei pressi di un centro clinico qualificato per almeno 4 settimane dopo l’infusione e di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di segni o sintomi di CRS o di reazioni avverse neurologiche.
Prendere in considerazione il monitoraggio dei parametri vitali e della funzionalità degli organi a seconda della gravità della reazione.
Motivi per ritardare il trattamento A causa dei rischi associati al trattamento con Tecartus, l’infusione deve essere ritardata se il paziente presenta le seguenti condizioni: • reazioni avverse gravi non risolte (specialmente reazioni polmonari, reazioni cardiache o ipotensione), incluse quelle derivanti da chemioterapie precedenti; • infezione o malattia infiammatoria attiva non controllata; • malattia del trapianto contro l’ospite (graft-versus-host disease, GvHD) in fase attiva.
In alcuni casi, il trattamento può essere ritardato dopo la somministrazione del regime di chemioterapia linfodepletiva.
Se l’infusione viene ritardata per più di 2 settimane dopo che al paziente è stata somministrata la chemioterapia linfodepletiva, il regime di chemioterapia linfodepletiva deve essere somministrato nuovamente (vedere paragrafo 4.2).
Test sierologico Deve essere eseguito il test di screening per i virus dell’epatite B (HBV), C (HCV) e dell’immunodeficienza umana (HIV) prima di prelevare le cellule per la produzione di Tecartus (vedere paragrafo 4.2).
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Tecartus non devono donare sangue, organi, tessuti o cellule per il trapianto.
Linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) attivo Non vi è esperienza sull’uso di questo medicinale in pazienti con linfoma del SNC attivo, definito come metastasi nel cervello, confermate mediante diagnostica per immagini.
Dei pazienti con ALL, sono stati trattati quelli asintomatici con un massimo di malattia del SNC-2 (definita come conta dei globuli bianchi < 5/mc4L nel liquido cerebrospinale con presenza di linfoblasti) senza cambiamenti neurologici clinicamente evidenti; tuttavia, i dati in questa popolazione sono limitati.
Pertanto, il rapporto beneficio/rischio di Tecartus in queste popolazioni non è stato stabilito.
Malattie concomitanti Sono stati esclusi dagli studi i pazienti con patologie attive o precedenti del SNC o con funzione renale, epatica, polmonare o cardiaca inadeguata.
Tali pazienti sono maggiormente esposti alle conseguenze delle reazioni avverse descritte di seguito e necessitano di particolare attenzione.
Sindrome da rilascio di citochine Circa la totalità dei pazienti sviluppa una CRS di grado variabile.
Casi di CRS severa, incluse reazioni mortali, sono stati osservati con Tecartus, con un periodo di insorgenza mediano di 3 giorni (intervallo: 1-13 giorni).
I pazienti devono essere monitorati con attenzione per identificare i segni e i sintomi di tali eventi, come febbre alta, ipotensione, ipossia, brividi, tachicardia e cefalea (vedere paragrafo 4.8).
La CRS deve essere gestita a discrezione del medico, in base alla presentazione clinica del paziente e all’algoritmo per la gestione della CRS fornito nella Tabella 1.
La diagnosi di CRS richiede l’esclusione di altre possibili cause della risposta infiammatoria sistemica, incluse le infezioni.
Gestione della sindrome da rilascio di citochine associata a Tecartus Prima dell'infusione di Tecartus, presso il centro, per ciascun paziente, deve essere presente e disponibile per la somministrazione almeno 1 dose di tocilizumab, un inibitore del recettore dell’interleuchina-6 (IL-6).
La struttura clinica qualificata deve avere accesso a una dose supplementare di tocilizumab entro 8 ore dalla somministrazione di ciascuna dose precedente.
Nel caso eccezionale in cui tocilizumab non fosse disponibile a causa di una carenza riportata nell’elenco dei farmaci carenti dell’Agenzia europea per i medicinali, prima dell’infusione devono essere disponibili misure adeguate alternative a tocilizumab per trattare la CRS.
Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcuni dei sintomi di CRS sperimentati dai pazienti trattati con Tecartus.
Questi includono l’uso di tocilizumab oppure di tocilizumab e corticosteroidi, come indicato nella Tabella 1.
I pazienti che sperimentano la CRS di Grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva all’infusione di liquidi o ipossia che necessita di ossigenazione supplementare) devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca continua e pulsossimetria.
Per i pazienti che manifestano CRS severa, si raccomanda di eseguire un ecocardiogramma per valutare la funzionalità cardiaca.
In caso di CRS severa o potenzialmente letale, occorre tenere in considerazione una terapia di supporto in unità di terapia intensiva.
È noto che la CRS può essere associata a disfunzione d’organo (es.
disfunzione epatica, renale, cardiaca e polmonare).
Inoltre, la CRS può determinare un peggioramento delle malattie d’organo preesistenti.
I pazienti con disfunzione cardiaca clinicamente significativa devono essere gestiti secondo gli standard di cura per le situazioni critiche, come ad esempio l’esecuzione di un’ecocardiografia.
In alcuni casi, la CRS può comportare anche sindrome da attivazione macrofagica (macrophage activation syndrome, MAS) e linfoistiocitosi emofagocitica (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH).
Nei pazienti con CRS severa o non responsiva, deve essere considerata una valutazione di linfoistiocitosi emofagocitica/sindrome da attivazione macrofagica (haemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS).
Tecartus continua a diffondersi e a persistere dopo la somministrazione di tocilizumab e corticosteroidi.
Gli antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF) non sono raccomandati per la gestione della CRS associata a Tecartus.
Tabella 1 Valutazione della gravità della CRS e indicazioni di trattamento
Gravità della CRS (a) Tocilizumab Corticosteroidi
Grado 1 I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (es.
febbre, nausea, affaticamento, cefalea, mialgia, malessere).		 Se non si riscontra un miglioramento dopo 24 ore, somministrare tocilizumab alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg). N/A
Grado 2 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato.
Quantità di ossigeno richiesta inferiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione responsiva ai fluidi o a un vasopressore a basso dosaggio, oppure tossicità d’organo di Grado 2 (b).		 Somministrare tocilizumab (c) alla dose di 8 mg/kg per via endovenosa nel corso di un’ora (non superare gli 800 mg).
Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8 ore secondo necessità se il paziente non risponde alla terapia con liquidi per via endovenosa o all’aumento dell’apporto supplementare di ossigeno.
Somministrare fino a un massimo di 3 dosi in un periodo di 24 ore.
Non superare il totale massimo di 4 dosi se non si verificano miglioramenti clinici dei segni e sintomi di CRS oppure, in assenza di risposta alla seconda o alle dosi successive di tocilizumab, considerare misure alternative per il trattamento della CRS.
Se si riscontra un miglioramento, interrompere tocilizumab.		 Trattare secondo quanto indicato per la CRS di Grado 3 se non si riscontra un miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab.
Se si nota un miglioramento, ridurre i corticosteroidi e seguire le indicazioni per la CRS di Grado 1.
Grado 3 I sintomi richiedono e rispondono a un intervento aggressivo.
Quantità di ossigeno richiesta pari o superiore al 40% di FiO2, oppure ipotensione che richiede un vasopressore ad alto dosaggio o più vasopressori, oppure tossicità d’organo di Grado 3, oppure transaminite di Grado 4.		 Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2. Somministrare metilprednisolone alla dose di 1 mg/kg per via endovenosa 2 volte al giorno, oppure una dose equivalente di desametasone (es.
10 mg per via endovenosa ogni 6 ore) fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1, quindi ridurre i corticosteroidi.
Se si riscontra un miglioramento seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2.
In assenza di miglioramento seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4.
Grado 4 Sintomi potenzialmente letali.
Esigenza di supporto ventilatorio o emodialisi veno-venosa continua, oppure tossicità d’organo di Grado 4 (transaminite esclusa).		 Seguire le indicazioni per la CRS di Grado 2. Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni.
Se si nota un miglioramento, ridurre i corticosteroidi e seguire le indicazioni per la CRS di Grado 3.
Prendere in considerazione l’uso alternativo di immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano.
N/A = non disponibile/applicabile.
(a) Lee et al 2014.
(b) Consultare la Tabella 2 per informazioni sulla gestione delle reazioni avverse neurologiche.
(c) Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto di tocilizumab per ulteriori dettagli.
Reazioni avverse neurologiche Nei pazienti trattati con Tecartus, sono state osservate reazioni avverse neurologiche severe, note anche come sindrome di tossicità associata a cellule effettrici immunitarie (immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome, ICANS), potenzialmente letali o mortali.
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 7 giorni (intervallo: 1-262 giorni) dopo l’infusione di Tecartus (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti che manifestano tossicità neurologica/ICANS di Grado 2 o superiore devono essere monitorati mediante telemetria cardiaca costante e pulsossimetria.
Fornire terapia intensiva di supporto in caso di tossicitàneurologica/ICANS severe o potenzialmente letali.
Considerare la somministrazione di farmaci anticonvulsivanti e non sedativi secondo le indicazioni cliniche in caso di reazioni avverse di Grado 2 o superiore.
Sono stati sviluppati algoritmi di trattamento mirati al miglioramento di alcune delle reazioni avverse neurologiche sperimentate dai pazienti trattati con Tecartus.
Questi includono l’uso di tocilizumab (in presenza di CRS concomitante) e/o corticosteroidi in caso di reazioni avverse neurologiche di entità moderata, severa o potenzialmente letale, come indicato nella Tabella 2.
Tabella 2 Valutazione della gravità delle reazioni avverse neurologiche/ICANS e indicazioni di trattamento
Valutazione della gravità CRS concomitante Assenza di CRS concomitante
Grado 2 Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
Se non si riscontra alcun miglioramento entro 24 ore dall’inizio della somministrazione di tocilizumab, somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose di corticosteroidi.
Se si riscontra un miglioramento, interrompere tocilizumab.
Se non si riscontra ancora alcun miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 3.		 Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore.
Se si riscontra un miglioramento, diminuire la dose di corticosteroidi.
Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es.
levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 3 Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
In aggiunta somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa insieme alla prima dose di tocilizumab e ripetere la somministrazione della dose ogni 6 ore.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose di corticosteroidi.
Se si riscontra un miglioramento, interrompere tocilizumab e seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 2.
Se non si riscontra ancora alcun miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 4.		 Somministrare 10 mg di desametasone per via endovenosa ogni 6 ore.
Continuare con desametasone fino a ridurre la gravità dell’episodio al Grado 1 o inferiore, quindi diminuire la dose di corticosteroidi.
In assenza di miglioramento seguire le indicazioni per la CRS di Grado 4.
Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es.
levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Grado 4 Somministrare tocilizumab come indicato nella Tabella 1 per il trattamento della CRS di Grado 2.
Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno insieme alla prima dose di tocilizumab e continuare con 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per altri 2 giorni.
Se si riscontra un miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 3.
Prendere in considerazione l’uso alternativo di immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano.		 Somministrare 1.000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 3 giorni.
Se si riscontra un miglioramento, seguire le indicazioni per il trattamento della CRS di Grado 3.
Prendere in considerazione l’uso alternativo di immunosoppressori se le condizioni del paziente non migliorano.
Prendere in considerazione la somministrazione di medicinali non sedativi e anticonvulsivanti (es.
levetiracetam) per la prevenzione delle crisi convulsive.
Infezioni e neutropenia febbrile La comparsa di infezioni severe, potenzialmente letali, nei pazienti trattati con Tecartus è stata osservata molto comunemente (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di infezione prima, durante e dopo l’infusione e devono ricevere un trattamento adeguato.
Una terapia antibiotica di profilassi deve essere somministrata secondo le linee guida locali.
Dopo l’infusione di Tecartus in alcuni pazienti è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile (vedere paragrafo 4.8), talvolta in concomitanza con la CRS.
In caso di neutropenia febbrile, si raccomanda di accertare la presenza di infezione e trattarla con antibiotici ad ampio spettro d’azione, infusione di liquidi e altre terapie di supporto in base alle necessità mediche.
Nei pazienti immunosoppressi, sono state segnalate infezioni opportunistiche potenzialmente letali e mortali, incluse infezioni fungine disseminate e riattivazione virale (es.
HHV-6 e leucoencefalopatia multifocale progressiva).
Nei pazienti che sperimentano eventi neurologici è necessario tenere in considerazione la possibilità di tali infezioni ed eseguire le valutazioni diagnostiche appropriate.
Riattivazione virale I pazienti trattati con medicinali diretti contro le cellule B possono andare incontro a riattivazione virale, ad esempio riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), che può causare epatite fulminante, insufficienza epatica e morte.
Citopenie prolungate I pazienti possono sviluppare citopenie per diverse settimane in seguito alla chemioterapia linfodepletiva e all’infusione di Tecartus, che devono essere gestite secondo le linee guida locali.
Dopo l’infusione di Tecartus sono stati molto comuni casi di citopenie (incluse trombocitopenia, neutropenia e anemia) prolungate di Grado 3 o superiore (vedere paragrafo 4.8).
Monitorare la conta delle cellule ematiche dopo l’infusione di Tecartus.
Ipogammaglobulinemia I pazienti trattati con Tecartus possono andare incontro ad aplasia delle cellule B con conseguente ipogammaglobulinemia.
L’ipogammaglobulinemia è stata osservata molto comunemente nei pazienti trattati con Tecartus (vedere paragrafo 4.8).
L’ipogammaglobulinemia predispone i pazienti a infezioni.
I livelli di immunoglobuline dopo il trattamento con Tecartus devono essere monitorati e gestiti con misure di prevenzione delle infezioni, profilassi antibiotica e terapia sostitutiva con immunoglobuline in caso di infezioni ricorrenti, secondo le linee guida locali.
Reazioni di ipersensibilità Reazioni di ipersensibilità gravi, inclusa anafilassi, possono essere dovute alla presenza di DMSO o di gentamicina residua in Tecartus.
Tumori secondari I pazienti trattati con Tecartus possono sviluppare tumori secondari.
È necessario un monitoraggio per tutta la vita del paziente per rilevare l’eventuale presenza di tumori secondari.
In caso di tumori secondari, contattare l’azienda per ricevere istruzioni in merito ai campioni del paziente da raccogliere per i test.
Sindrome da lisi tumorale (SLT) Occasionalmente è stata osservata SLT, che può essere severa.
Per ridurre al minimo il rischio di SLT, prima dell’infusione di Tecartus, i pazienti con livelli elevati di acido urico o carica tumorale elevata devono essere trattati con allopurinolo o altra terapia profilattica alternativa.
I segni e i sintomi di SLT devono essere monitorati e gli eventi gestiti secondo le linee guida locali.
Precedente trapianto allogenico di cellule staminali Il trattamento non è raccomandato nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali e affetti da GvHD attiva acuta o cronica poiché Tecartus potrebbe peggiorare la GvHD.
Precedente trattamento con terapia anti-CD19 Tecartus non è raccomandato in pazienti con malattia CD19-negativa recidivante dopo una precedente terapia con anti-CD19.Contenuto di sodio Questo medicinale contiene 300 mg di sodio per infusione, equivalente al 15% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.Monitoraggio a lungo termine È previsto che i pazienti saranno inseriti in un registro e seguiti al fine di comprendere la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di Tecartus.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d’interazione.
L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici può interferire con l’attività di Tecartus.
L’uso profilattico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato prima dell’infusione (vedere paragrafo 4.2).
La somministrazione di corticosteroidi prevista dalle linee guida per la gestione della tossicità non influisce sulla diffusione e sulla persistenza delle cellule T CAR.
Vaccini vivi La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con Tecartus non è stata studiata.
A scopo precauzionale, la vaccinazione con vaccini virali vivi non è raccomandata per almeno 6 settimane prima dell’inizio della chemioterapia linfodepletiva, durante il trattamento con Tecartus e fino alla completa ripresa del sistema immunitario dopo il trattamento.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Linfoma a cellule mantellari (MCL) I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-2, uno studio di fase 2 in cui 82 pazienti con MCL recidivante/refrattario hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (2 x 106 o 0,5 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo.
Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state la CRS (91%), infezioni (55%) ed encefalopatia (51%).
Il 56% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi.
Le reazioni avverse gravi più comuni includevano encefalopatia (26%), infezioni (28%) e sindrome da rilascio di citochine (15%).Il 67% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore.
Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (34%) ed encefalopatia (24%).
Le reazioni avverse ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano neutropenia (99%), leucopenia (98%), linfopenia (96%), trombocitopenia (65%) e anemia (56%).
Leucemia linfoblastica acuta (ALL) I dati di sicurezza descritti in questa sezione riflettono l’esposizione a Tecartus nello studio ZUMA-3, uno studio di fase 1/2 in cui 100 pazienti con ALL a precursori di cellule B recidivante/refrattaria hanno ricevuto una dose singola di cellule T vitali CAR-positive anti-CD19 (0,5 x 106, 1 x 106 o 2 x 106 cellule T CAR anti-CD19/kg) sulla base di una dose raccomandata basata sul peso corporeo.
Le reazioni avverse più significative e più frequenti sono state CRS (91%), encefalopatia (57%) ed infezioni (41%).
Il 70% dei pazienti ha riportato reazioni avverse gravi.
Le reazioni avverse gravi più comuni includevano CRS (25%), infezioni (22%) ed encefalopatia (21%).
Il 76% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore.
Le reazioni avverse non ematologiche di Grado 3 o superiore più comuni includevano infezioni (27%), CRS (25%) ed encefalopatia (22%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo sono state riscontrate in un totale di 182 pazienti esposti a Tecartus in due studi clinici cardine multicentrici, ZUMA-2 (n = 82) e ZUMA-3 (n = 100).
Tali reazioni sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse al medicinale identificate con Tecartus
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni
  Molto comune Infezioni causate da agente patogeno non specificato, Infezioni batteriche, Infezioni fungine, Infezioni virali
Patologie del sistema emolinfopoietico
  Molto comune Leucopeniaa, Neutropeniaa, Linfopeniaa, Trombocitopeniaa, Anemiaa, Neutropenia febbrile
Comune Coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario
  Molto comune Sindrome da rilascio di citochineb, Ipogammaglobulinemia
Comune Ipersensibilità, Linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
  Molto comune Ipofosfatemiaa, Appetito ridotto, Ipomagnesemia, Iperglicemia
Comune Ipoalbuminemiaa, Disidratazione
Disturbi psichiatrici
  Molto comune Delirium, Ansia, Insonnia
Patologie del sistema nervoso
  Molto comune Encefalopatia, Tremore, Cefalea, Afasia, Capogiro, Neuropatia
Comune Crisi convulsiva, Atassia, Pressione endocranica aumentata
Patologie cardiache
  Molto comune Tachicardie, Bradicardia
Comune Aritmie non ventricolari
Patologie vascolari
  Molto comune Ipotensione, Ipertensione, Emorragia
Comune Trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
  Molto comune Tosse, Dispnea, Versamento della pleura, Ipossia
Comune Insufficienza respiratoria, Edema polmonare
Patologie gastrointestinali
  Molto comune Nausea, Diarrea, Stipsi, Dolore addominale, Vomito, Dolore orale
Comune Bocca secca, Disfagia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
  Molto comune Eruzione cutanea, Malattia della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
  Molto comune Dolore muscoloscheletrico, Disfunzione motoria
Patologie renali e urinarie
  Molto comune Insufficienza renale
Comune Produzione di urina diminuita
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
  Molto comune Edema, Stanchezza, Piressia, Dolore, Brividi
Comune Reazione correlata all’infusione
Patologie dell’occhio
  Comune Compromissione della visione
Esami diagnostici
  Molto comune Alanina aminotransferasi aumentataa, Acido urico ematico aumentatoa, Aspartato aminotransferasi aumentataa, Ipocalcemiaa, Iponatriemiaa, Bilirubina diretta aumentataa, Ipokaliemiaa
Comune Bilirubina aumentataa
Nella Tabella 3 sono inclusi solo gli eventi di citopenia che hanno causato (i) insorgenza o peggioramento di sequele cliniche, o (ii) che hanno richiesto terapia o (iii) modifica della terapia attuale.
a Frequenza basata sugli eventi di Grado 3 o sui parametri di laboratorio più elevati.
b Vedere paragrafo “Descrizione di reazioni avverse selezionate” . Cut-off dei dati dello studio ZUMA-2: 24 luglio 2021; cut-off dei dati dello studio ZUMA-3: 23 luglio 2021.
Descrizione di reazioni avverse selezionate dagli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 (n = 182) Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS si è verificata nel 91% dei pazienti.
Il 20% dei pazienti ha riportato CRS di Grado 3 o superiore (grave o potenzialmente letale).
Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 3 giorni (intervallo: 1-13 giorni) e la durata mediana è stata di 9 giorni (intervallo: 1-63 giorni).
Il 97% dei pazienti è guarito dalla CRS.
I segni o sintomi più comuni associati alla CRS tra i pazienti che hanno riportato CRS includevano piressia (94%), ipotensione (64%), ipossia (32%), brividi (31%), tachicardia (27%), tachicardia sinusale (23%), cefalea (22%), affaticamento (16%) e nausea (13%).
Le reazioni avverse gravi che possono essere associate alla CRS includevano ipotensione (22%), piressia (15%), ipossia (9%), tachicardia (3%), dispnea (2%) e tachicardia sinusale (2%).
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Eventi e reazioni avverse neurologiche Le reazioni avverse neurologiche si sono verificate nel 69% dei pazienti.
Il 32% dei pazienti ha riportato reazioni avverse di Grado 3 o superiore (severe o potenzialmente letali).
Il tempo mediano di insorgenza dei sintomi è stato di 7 giorni (intervallo: 1-262 giorni).
Gli eventi neurologici si sono risolti per 113 dei 125 pazienti (90,4%), con una durata mediana di12 giorni (intervallo: 1-708 giorni).
Tre pazienti avevano eventi neurologici in atto al momento del decesso, tra cui un paziente con encefalopatia grave e un altro con stato confusionale grave.
I restanti eventi neurologici non risolti erano di Grado 2.
Il 93% di tutti i pazienti trattati ha sperimentato la prima CRS o il primo evento neurologico entro i primi 7 giorni dall’infusione di Tecartus.
Le reazioni avverse neurologiche più comuni includevano tremore (32%), stato confusionale (27%), encefalopatia (27%), afasia (21%) e agitazione (11%).
Nei pazienti cui è stato somministrato Tecartus sono state osservate reazioni avverse gravi tra cui encefalopatia (15%), afasia (6%) e stato confusionale 5%).
Negli studi clinici è stata riferita ICANS come reazione neurologica avversa grave con una bassa frequenza (2%).
L’ICANS osservata durante gli studi clinici è riportata sotto la reazione avversa encefalopatia.
Inoltre, nei pazienti trattati con Tecartus si sono verificati casi gravi di edema cerebrale potenzialmente letale.
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
L’ICANS è stata segnalata nel contesto di tossicità neurologica nell’esperienza successiva all’immissione in commercio.
Neutropenia febbrile e infezioni Dopo l’infusione di Tecartus è stata osservata la comparsa di neutropenia febbrile nel 12% dei pazienti.
L’87% dei 182 pazienti trattati con Tecartus negli studi ZUMA-2 e ZUMA-3 ha sviluppato infezioni.
Le infezioni di Grado 3 o superiore (severe, potenzialmente letali o mortali) hanno interessato il 30% dei pazienti e infezioni da parte di agenti patogeni non specificati, infezioni batteriche, infezioni fungine e infezioni virali sono state riportate rispettivamente nel 23%, 8%, 2% e 4% dei pazienti.
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul monitoraggio e sul trattamento.
Citopenie prolungate Le citopenie sono molto comuni dopo una precedente chemioterapia linfodepletiva e la terapia con Tecartus.
Il 48% dei pazienti ha riportato citopenie prolungate di Grado 3 o superiore (presenti ancora al giorno 30 o con insorgenza al giorno 30 o successivamente) che includevano neutropenia (34%), trombocitopenia (27%) e anemia (15%).
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.
Ipogammaglobulinemia L’ipogammaglobulinemia si è verificata nel 12% dei pazienti.
L’1% dei pazienti ha avuto ipogammaglobulinemia di Grado 3 o superiore.
Vedere paragrafo 4.4 per indicazioni sul trattamento.
Immunogenicità L’immunogenicità di Tecartus è stata valutata utilizzando un saggio immuno-assorbente legato a un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) per la rilevazione degli anticorpi che legano FMC63, ossia l’anticorpo originario del CAR anti-CD19.
Finora, non è stata osservata alcuna immunogenicità delle cellule T CAR anti-CD19 nei pazienti affetti da MCL.
In base a un saggio di screening iniziale, 17 pazienti nello studio ZUMA-2 sono risultati positivi agli anticorpi a tutti i test effettuati; tuttavia, un saggio ortogonale di conferma basato su cellule ha dimostrato che tutti i 17 pazienti nello studio ZUMA-2 erano negativi agli anticorpi a tutti i test effettuati.
In base a un saggio di screening iniziale, 16 pazienti nello studio ZUMA-3 sono risultati positivi per gli anticorpi a tutti i test effettuati.
Tra i pazienti con campioni valutabili per il saggio di conferma, due si sono confermati positivi agli anticorpi dopo il trattamento.
Uno dei due pazienti aveva un risultato anticorpale positivo confermato dopo 6 mesi.
Il secondo paziente aveva un risultato anticorpale positivo confermato al giorno 28 di ritrattamento e al mese 3.
In questi pazienti non vi erano evidenze che dimostrano un’alterazione della cinetica della diffusione iniziale, della funzione delle cellule T CAR e della persistenza di Tecartus, oppure della sua sicurezza o efficacia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione maschile e femminile Prima di iniziare il trattamento con Tecartus, occorre verificare l’eventuale stato di gravidanza delle pazienti in età fertile.
Vedere le informazioni per la prescrizione per la chemioterapia linfodepletiva per avere informazioni sulla necessità di usare misure contraccettive efficaci per i pazienti che si sottopongono alla chemioterapia linfodepletiva.
Non ci sono dati di esposizione sufficienti per fornire una raccomandazione relativa alla durata della contraccezione dopo il trattamento con Tecartus.
Gravidanza I dati relativi all’uso di Tecartus in donne in gravidanza non esistono.
Non sono stati condotti studi su animali con Tecartus sulla tossicità della riproduzione e dello sviluppo per valutare se possa causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se Tecartus possa raggiungere il feto.
In base al meccanismo d’azione del farmaco, non è possibile escludere che, in caso di attraversamento della placenta, le cellule trasdotte possano causare tossicità fetale, inclusa linfocitopenia delle cellule B.
Pertanto, l’uso di Tecartus non è raccomandato nelle donne in gravidanza o in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le donne in gravidanza devono essere informate sui potenziali rischi per il feto.
Si raccomanda di discutere con il medico della possibilità di affrontare una gravidanza dopo la terapia con Tecartus.
Si consiglia la valutazione dei livelli di immunoglobuline e cellule B nei neonati nati da madri trattate con Tecartus.
Allattamento Non è noto se Tecartus sia escreto nel latte materno o trasferito al lattante.
Le donne che allattano al seno devono essere informate del rischio potenziale per il lattante.
Fertilità Non sono disponibili dati clinici relativi all’effetto di Tecartus sulla fertilità.
Gli effetti sulla fertilità maschile e femminile non sono stati valutati negli studi sugli animali.

Conservazione

Tecartus deve essere conservato in azoto |iquido in fase gassosa (a temperatura ≤-150 °C) e deve rimanere congelato fino al momento in cui il paziente sarà pronto per il trattamento, al fine di garantire che riceva cellule autologhe vive e vitali.
Il prodotto scongelato non deve essere ricongelato.
Per le condizioni di conservazione dopo lo scongelamento del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.