SODIO VALPROATO SEA EV 5FL 4ML
37,82 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: SODIO VALPROATO
Data ultimo aggiornamento: 02/12/2025
Sodio Valproato Seacross è indicato nei pazienti con epilessia che sono stati trattati in modo soddisfacente con dosi orali di medicinali contenenti sodio valproato e nei quali un’ulteriore somministrazione orale non è temporaneamente possibile o per situazioni di emergenza in cui è necessaria una rapida dose di carico, per il trattamento di: - crisi generalizzate sotto forma di assenze, crisi miocloniche e crisi tonico-cloniche, - crisi focali e generalizzate secondarie
Ogni ml di soluzione contiene 100 mg di sodio valproato. Ogni flaconcino da 3 ml contiene 300 mg di sodio valproato. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 400 mg di sodio valproato. Eccipiente con effetto noto Ogni ml contiene circa 13,9 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Sodio Valproato Seacross è controindicato nelle seguenti situazioni: • in gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Ipersensibilità al sodio valproato o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Malattia epatica attiva.
• Anamnesi personale o familiare di gravi disfunzioni epatiche, in particolare legate ai medicinali.
• Porfiria.
• Il valproato è controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di età inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (vedere il paragrafo 4.4).
• Pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo 4.4).
• Pazienti con carenza sistemica di carnitina primaria non corretta (vedere paragrafo 4.4 Pazienti a rischio di ipocarnitinemia).
• Uso concomitante con l’iperico (Hypericum perforatum) (vedere paragrafo 4.5). Posologia
- Posologia La dose giornaliera varia a seconda dell’età e del peso corporeo.
La dose media giornaliera raccomandata durante la terapia a lungo termine è: Bambini (da 28 giorni di età a 11 anni): 20-30 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo Adolescenti (da 12 a 17 anni): 25 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo Adulti (≥ 18 anni): 20 mg di sodio valproato per kg di peso corporeo Adolescenti e adulti: I pazienti già trattati in modo soddisfacente con sodio valproato orale possono continuare ad assumere la dose attuale da 4 a 6 ore dopo l’ultima dose orale: • in infusione continua per 24 ore; • o suddivisa in 4 infusioni di un’ora al giorno.
Ai pazienti non ancora trattati con sodio valproato possono essere somministrati 10 mg/kg come iniezione endovenosa lenta in 3-5 minuti, seguita da un’infusione continua alla velocità di 1 mg/kg/h (fino a un massimo di 25 mg/kg/die) a partire da 30 minuti dopo la fine dell’infusione.
La determinazione del livello plasmatico di sodio valproato può essere presa in considerazione quando non si ottiene adeguatamente il controllo delle crisi epilettiche o quando si sospettano reazioni avverse.
Si deve prendere in considerazione la possibilità di riprendere il trattamento con i preparati orali il prima possibile.
Popolazione pediatrica Il fabbisogno giornaliero per i bambini è solitamente compreso nell’intervallo 20-30 mg/kg/die.
Se non si ottiene un controllo adeguato entro questo intervallo, la dose può essere aumentata fino a 40 mg/kg/die, ma solo nei pazienti in cui è possibile monitorare i livelli plasmatici di acido valproico.
Bambine e donne in età fertile Il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia.
Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in età fertile, a meno che altri trattamenti non siano inefficaci o non tollerati (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Il valproato viene prescritto e dispensato secondo il Programma di Prevenzione della Gravidanza con Valproato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Il beneficio ed il rischio dovrebbero essere riconsiderati con attenzione alle revisioni normali del trattamento.
Il valproato deve essere prescritto preferibilmente come monoterapia e alla dose efficace più bassa, se possibile in una formulazione a rilascio prolungato.
La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6). Maschi Si raccomanda che il valproato venga iniziato e supervisionato da un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Uso negli Anziani Sebbene la farmacocinetica del valproato sia modificata negli anziani, il suo significato clinico è limitato e il dosaggio deve essere basato sul controllo delle crisi.
Il volume di distribuzione è aumentato negli anziani e, a causa del ridotto legame con l’albumina sierica, la percentuale di medicinale libero è aumentata.
Ciò influirà sull’interpretazione clinica dei livelli plasmatici di acido valproico.
Nei pazienti con insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario diminuire il dosaggio o aumentarlo nei pazienti in emodialisi.
Il valproato è dializzabile (vedere paragrafo 4.9).
Il dosaggio deve essere modificato in base al monitoraggio clinico del paziente (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione Sodio Valproato Seacross è per iniezione o infusione endovenosa.
Ogni flaconcino di Sodio Valproato Seacross è solo per l’iniezione di una singola dose.
Sodio Valproato Seacross non deve essere somministrato attraverso la stessa linea IV come altri additivi IV per via endovenosa.
La soluzione endovenosa è adatta all’infusione in contenitori di polipropilene, polietilene o vetro.
Sodio Valproato Seacross può essere somministrato per iniezione endovenosa diretta e lenta o per infusione tramite una linea endovenosa separata in soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o di glucosio al 5%.
Per le istruzioni relative sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Programma di Prevenzione della Gravidanza Il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un rischio elevato di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico (vedere paragrafo 4.6).
Sodio Valproato Seacross è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia • in gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
• nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Programma di Prevenzione delle Condizioni di Gravidanza: Il medico deve garantire che • È necessario valutare le circostanze individuali in ogni caso, discutendone con la paziente, per garantire il suo impegno, discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per ridurli al minimo.
• tutte le pazienti sono sottoposte a una valutazione del potenziale di gravidanza.
• la paziente ha compreso e riconosciuto i rischi di malformazioni congenite e di disturbi dello sviluppo neurologico, compresa l’entità di tali rischi per i bambini esposti al valproato in utero.
• la paziente comprende la necessità di sottoporsi a test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento e per l’intera durata del trattamento, se necessario.
• la paziente è informata sulla contraccezione ed è capace di rispettare la necessità di prendere un contraccettivo efficace (per ulteriori dettagli si rimanda al sottoparagrafo contraccezione di questa avvertenza), senza interruzioni per tutta la durata del trattamento con valproato.
• la paziente comprende la necessità di una revisione regolare (almeno annuale) del trattamento da parte di un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia.
• la paziente comprende la necessità di consultare il medico non appena sta pianificando una gravidanza, per garantire una discussione tempestiva e il passaggio a opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima dell’interruzione della contraccezione.
• la paziente comprende la necessità di consultare urgentemente il medico in caso di gravidanza.
• la paziente ha ricevuto la guida per il paziente.
• la paziente ha dichiarato di aver compreso i rischi e le precauzioni necessarie associate all’assunzione del valproato (Modulo Annuale di Accettazione del Rischio).
Queste condizioni sono rilevanti anche per le donne che non sono attualmente sessualmente attive, a meno che il medico non ritenga che vi siano ragioni convincenti per dimostrare che non vi è alcun rischio di gravidanza.
Bambine • I medici devono assicurarsi che i genitori/gli operatori sanitari delle bambine comprendano la necessità di contattare lo specialista una volta che la bambina che prende il valproato sperimenta il menarca.
• Il medico deve assicurarsi che i genitori/ l’operatore sanitario delle bambine che hanno sperimentato il menarca ricevano informazioni esaurienti sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi dello sviluppo neurologico, compresa l’entità di questi rischi per le bambine esposte al valproato in utero.
• Nelle pazienti che hanno sperimentato il menarca, lo specialista che prescrive il medicinale deve rivalutare annualmente la necessità della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative.
Se il valproato è l’unico trattamento adatto, è necessario discutere la necessità di utilizzare un contraccettivo efficace e tutte le altre condizioni del programma di prevenzione della gravidanza.
Lo specialista deve fare ogni sforzo per passare le bambine a un trattamento alternativo prima che raggiungano l’età adulta.
Test di gravidanza Prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza.
Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in età fertile senza un test di gravidanza (test di gravidanza plasmatico) con esito negativo, confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza.
Contraccezione Le donne in età fertile cui è stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata del trattamento con valproato.
Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonché una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando i contraccettivi efficaci.
Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera.
Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti.
Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace.Prodotti contenenti estrogeni L’uso concomitante con prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5).
Il medico deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quando si inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni.
Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.
Revisione annuale del trattamento da parte di uno specialista Lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento più adeguato alla paziente.
Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto.
Pianificazione di una gravidanza.
Per l’indicazione epilessia, se una donna sta pianificando una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative.
Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6).
Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
In caso di gravidanza Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per rivalutare il trattamento con valproato e prendere in considerazione opzioni alternative.
Le pazienti con gravidanza esposta al valproato e i loro compagni devono essere indirizzati ad uno specialista prenatale per una valutazione e una consulenza in merito alla gravidanza esposta (vedere paragrafo 4.6).
Il farmacista deve assicurarsi che • insieme a ciascuna dispensazione di valproato venga consegnata la Carta per la paziente e che la paziente ne comprenda il contenuto • le pazienti vengano istruite a non interrompere l’assunzione di valproato e a contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.
Materiale informativo Al fine di assistere gli operatori sanitari e le pazienti nell’evitare l’esposizione al valproato in gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito il materiale informativo per rimarcare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso del valproato da parte di donne in età fertile, nonché dettagli sul programma di prevenzione della gravidanza.
A tutte le donne in età fertile che utilizzano il valproato devono essere consegnate la guida per la paziente e la carta per la paziente.
All’inizio del trattamento e ad ogni revisione annuale del trattamento con valproato da parte dello specialista, deve essere compilato il Modulo Annuale di Accettazione del rischio.
Uso nei pazienti maschi Uno studio osservazionale retrospettivo suggerisce un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (NDD) nei bambini nati da padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da padri trattati con lamotrigina o levetiracetam (vedere paragrafo 4.6).
Come misura precauzionale, i medici devono informare i pazienti maschi di questo rischio potenziale (vedere paragrafo 4.6) e discutere la necessità di prendere in considerazione un contraccettivo efficace, anche per una partner femminile, durante l’uso di valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
I pazienti maschi non devono donare lo sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione.
I pazienti maschi in trattamento con valproato devono rivolgersi regolarmente al medico per valutare se il valproato sia il trattamento più adatto per il paziente.
Le opzioni terapeutiche alternative adeguate devono essere prese in considerazione e discusse con i pazienti maschi che pianificano una gravidanza.
Le circostanze individuali devono essere valutate in ogni caso.
Chieda il parere di un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia.
Sono disponibili materiali informativi per gli operatori sanitari e per i pazienti maschi.
Ai pazienti maschi che prendono valproato deve essere consegnata una guida per il paziente.
Interruzione del trattamento L’interruzione del trattamento può portare a una ricaduta immediata dei sintomi sottostanti; pertanto, presti attenzione quando pensa di smettere il trattamento.
Agenti carbapenemici Non è raccomandato l’uso concomitante di acido valproico/sodio valproato e agenti carbapenemici (vedere paragrafo 4.5).
Gravi danni al fegato: Condizioni di insorgenza: In via eccezionale sono stati segnalati gravi danni al fegato, compresa l’insufficienza epatica che talvolta ha provocato la morte.
L’esperienza nell’epilessia ha indicato che i pazienti più a rischio, soprattutto in caso di terapia anticonvulsivante multipla, sono i neonati e in particolare i bambini di età inferiore ai 3 anni e quelli con gravi disturbi convulsivi, malattie organiche del cervello, ritardo mentale e (o) disturbi metabolici alla nascita, compresi i disturbi mitocondriali come la carenza di carnitina, i disturbi del ciclo dell’urea, le mutazioni POLG (vedere paragrafi 4.3 e 4.4) o le malattie degenerative.
Dopo i 3 anni di età, l’incidenza si riduce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età.
Nella maggior parte dei casi, tali danni epatici si sono verificati durante i primi 6 mesi di terapia; il periodo di massimo rischio è di 2-12 settimane.
Segni suggestivi: I sintomi clinici sono essenziali per una diagnosi precoce.
In particolare, le seguenti condizioni, che possono precedere l’ittero, devono essere prese in considerazione, soprattutto nei pazienti a rischio (vedere sopra: ‘Condizioni di insorgenza’): - sintomi aspecifici, di solito a insorgenza improvvisa, come astenia, malessere, anoressia, letargia, edema e sonnolenza, talvolta associati a vomito ripetuto e dolore addominale.
- nei pazienti affetti da epilessia, recidiva delle crisi.
Queste sono un’indicazione per l’immediato ritiro del medicinale.
I pazienti (o i loro familiari per i bambini) devono essere istruiti a riferire immediatamente al medico qualsiasi segno di questo tipo, qualora si verifichi.
È necessario eseguire immediatamente delle indagini, tra cui l’esame clinico e la valutazione biologica della funzionalità epatica.
Rilevamento: La funzionalità epatica deve essere misurata prima della terapia e poi monitorata periodicamente durante i primi 6 mesi di terapia, soprattutto nei soggetti che sembrano più a rischio e in quelli con una precedente storia di malattia epatica.
In caso di modifiche dei medicinali concomitanti (aumento o aggiunta di dosi) che notoriamente hanno un impatto sul fegato, è necessario riavviare il monitoraggio epatico in modo appropriato (vedere anche paragrafo 4.5 sul rischio di danno epatico con salicilati, altri anticonvulsivanti e cannabidiolo).
Come con la maggior parte dei medicinali antiepilettici, l’aumento degli enzimi epatici è comune, in particolare all’inizio della terapia; è inoltre transitorio.
In questi pazienti si raccomandano indagini biologiche più approfondite (compresa la velocità di protrombina); se necessario, si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio e ripetere gli esami se necessario.
Tra le indagini al solito che riflettono la sintesi proteica, in particolare il tasso di protrombina, sono i più importanti.
La conferma di un tasso di protrombina anormalmente basso, in particolare in associazione ad altre anomalie biologiche (diminuzione significativa del fibrinogeno e dei fattori della coagulazione; aumento del livello di bilirubina e delle transaminasi) richiede l’interruzione della terapia con valproato.
In via precauzionale e in caso di assunzione concomitante, anche i salicilati devono essere interrotti, poiché impiegano la stessa via metabolica.
Pancreatite Molto raramente sono stati segnalati casi di pancreatite grave, che possono avere esito fatale.
I pazienti che accusano dolore addominale acuto devono essere sottoposti a una rapida valutazione medica.
I bambini piccoli sono particolarmente a rischio; questo rischio diminuisce con l’aumento dell’età.
Gravi crisi epilettiche e grave compromissione neurologica con terapia anticonvulsivante combinata potrebbero essere fattori di rischio.
L’insufficienza epatica con pancreatite aumenta il rischio di esito fatale.
In caso di pancreatite, si prega di smettere di prendere il valproato.
Ideazione e comportamento suicidari Ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni.
Una meta-analisi di studi randomizzati controllati con placebo su medicinali antiepilettici ha anche mostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari.
Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio per il valproato.
Pertanto, i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio per individuare eventuali segni di ideazione e comportamento suicida ed è necessario un trattamento appropriato.
Inoltre, è necessario avvertire i pazienti (e coloro che li assistono) di rivolgersi al medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicida.
Alcol L’assunzione di alcol non è raccomandata durante il trattamento con valproato.
Bambini La monoterapia è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 3 anni quando si prescrive il valproato, ma il potenziale beneficio del valproato deve essere soppesato rispetto al rischio di danno epatico o pancreatite in questi pazienti prima di iniziare la terapia (vedere paragrafo 4.4 Grave danno epatico e paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa del rischio di tossicità epatica (vedere anche paragrafo 4.5).
Esami ematologici Gli esami del sangue (conta delle cellule ematiche, compresa la conta delle piastrine, il tempo di sanguinamento e i test di coagulazione) sono raccomandati prima dell’inizio della terapia o prima di un intervento chirurgico, e in caso di ematomi o sanguinamenti spontanei (vedere paragrafo 4.8).
Insufficienza renale Nei pazienti con insufficienza renale può essere necessario diminuire il dosaggio.
Poiché il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche può essere fuorviante, il dosaggio deve essere adattato in base al monitoraggio clinico (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Lupus eritematoso sistemico Sebbene solo raramente siano stati riscontrati disturbi immunitari durante l’uso del valproato, il potenziale beneficio del valproato deve essere valutato rispetto al suo rischio nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (vedere anche paragrafo 4.8).
Iperammonemia Quando si sospetta una carenza enzimatica del ciclo dell’urea, è necessario eseguire indagini metaboliche prima del trattamento a causa del rischio di iperammonemia con il valproato.
Pazienti diabetici Il valproato viene eliminato principalmente attraverso i reni, in parte sotto forma di corpi chetonici; ciò può dare falsi positivi nell’esame delle urine di eventuali diabetici.
Aumento di peso È necessario avvertire i pazienti del rischio di aumento di peso all’inizio della terapia ed ed adottare strategie appropriate per ridurlo al minimo (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta Il valproato può scatenare o peggiorare i segni clinici di malattie mitocondriali sottostanti, causate da mutazioni del DNA mitocondriale e del gene POLG codificato a livello nucleare.
In particolare, l’insufficienza epatica acuta indotta dal valproato e i decessi correlati al fegato sono stati segnalati a un tasso più elevato nei pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene per l’enzima mitocondriale polimerasi γ (POLG), ad esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher.
Si devono sospettare i disturbi associati a POLG nei pazienti con un’anamnesi familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato a POLG, tra cui, ma non solo, encefalopatia inspiegabile, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi nello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia assonale sensomotoria, miopatia atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale.
Il test di mutazione POLG deve essere eseguito in conformità alla pratica clinica attuale per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere paragrafo 4.3).
Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammonemia: Quando si sospetta una carenza enzimatica del ciclo dell’urea, prima del trattamento è necessario eseguire indagini metaboliche a causa del rischio di iperammonemia con il valproato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Pazienti a rischio di ipocarnitinemia La somministrazione di valproato può innescare l’insorgenza o il peggioramento dell’ipocarnitinemia che può sfociare in iperammonemia (che può portare all’encefalopatia iperammoniemica).
Sono stati osservati altri sintomi come tossicità epatica, ipoglicemia ipocetotica, miopatia, compresa la cardiomiopatia, rabdomiolisi, sindrome di Fanconi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per l’ipocarnitinemia o ipocarnitinemia preesistente.
I pazienti a maggior rischio di ipocarnitinemia sintomatica in caso di trattamento con valproato includono pazienti con disturbi metabolici, compresi i disturbi mitocondriali correlati alla carnitina (vedere anche paragrafo 4.4 Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta e disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammonemia), alterazione dell’apporto nutrizionale di carnitina, pazienti di età inferiore a 10 anni, uso concomitante di medicinali coniugati con pivalato o di altri antiepilettici.
È necessario avvertire i pazienti di riferire immediatamente qualsiasi segno di iperammonemia come atassia, alterazione dello stato di coscienza, vomito.
L’integrazione di carnitina deve essere presa in considerazione quando si osservano sintomi di ipocarnitinemia.
I pazienti con carenza primaria sistemica di carnitina e correzione dell’ipocarnitinemia possono essere trattati con valproato solo se i benefici del trattamento con valproato superano i rischi in questi pazienti e se non esistono alternative terapeutiche.
In questi pazienti deve essere attuato il monitoraggio della carnitina.
È necessario avvertire i pazienti con una carenza di carnitina palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II del maggior rischio di rabdomiolisi in caso di assunzione di valproato.
In questi pazienti deve essere presa in considerazione l’integrazione di carnitina.
Vedere anche i paragrafi 4.5, 4.8 e 4.9.
Peggioramento delle convulsioni Come con altri medicinali antiepilettici assumendo valproato alcuni pazienti, invece di un miglioramento, possono avere un peggioramento, reversibile, nella frequenza e nella gravità delle convulsioni (compreso lo stato epilettico) o manifestarsi l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni.
In caso di peggioramento delle convulsioni, si consiglia ai pazienti di consultare immediatamente il medico.
(vedere paragrafo 4.8).
Sodio Valproato Seacross contiene sodio Questo medicinale contiene 13,9 mg di sodio per ml, pari allo 0,7% della dose massima giornaliera raccomandata dall’WHO di 2 g di sodio per un adulto. Interazioni
- Effetti di Sodio Valproato Seacross su Altri Medicinali Antipsicotici, MAO inibitori, antidepressivi e benzodiazepine Il valproato può potenziare l’effetto di altri psicotropi come antipsicotici, inibitori delle MAO, antidepressivi e benzodiazepine; pertanto, si consiglia di seguire un monitoraggio clinico e quando necessario, un aggiustamento del dosaggio degli altri psicotropi.
In particolare, uno studio clinico ha suggerito che l’aggiunta di olanzapina alla terapia con valproato può aumentare significativamente il rischio di alcuni eventi avversi associati a olanzapina.
Litio Il valproato non ha alcun effetto sui livelli sierici di litio.
Fenobarbital Poiché il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) può verificarsi sedazione soprattutto nei bambini.
Si raccomanda quindi un monitoraggio clinico per i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e controllo eventuale dei livelli plasmatici di fenobarbital.
Primidone Il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine.
Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
Fenitoina Il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale di fenitoina.
Inoltre, il valproato aumenta la forma libera di fenitoina con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legame con le proteine plasmatiche e ne riduce il catabolismo epatico).
Quindi si raccomanda il monitoraggio clinico; quando si determinano i livelli plasmatici di fenitoina, si deve valutare la forma libera.
Carbamazepina È stata segnalata tossicità a livello clinico in caso di somministrazione contemporanea di valproato e carbamazepina poiché il valproato può potenziare la tossicità della carbamazepina.
Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia combinata con un aggiustamento del dosaggio del primidone quando necessario.
Lamotrigina Il valproato riduce il metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi due volte.
Questa interazione può portare ad un aumento della tossicità della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee.
Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico e l’aggiustamento dei dosaggi (riduzione del dosaggio della lamotrigina) quando appropriato.
Zidovudina Il valproato può aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina, con conseguente aumento della tossicità quest’ultima.
Sarebbe necessario ridurre la dose di zidovudina.
Felbamato L’acido valproico può diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%.
Bupropione (substrato 2B6) Uno studio condotto su 5 pazienti ha dimostrato che l’AUC del metabolita attivo del bupropione è quasi raddoppiata quando il bupropione è stato somministrato in concomitanza con il valproato.
In un paziente è stato osservato un aumento dei livelli di valproato di quasi il 30%.
Olanzapina L’acido valproico può diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina.
In uno studio retrospettivo su bambini che assumevano contemporaneamente acido valproico, olanzapina o entrambi i farmaci, la combinazione sembrava aumentare l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.4).
Il valproato ha ridotto le concentrazioni di olanzapina negli adulti (di circa il 50%), questo potrebbe essere associato a un ritorno della psicosi.
Il meccanismo alla base di questa interazione rimane sconosciuto.
Rufinamide L’acido valproico può indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide.
Questo aumento è correlato alla concentrazione dell’acido valproico.
Presti attenzione in particolare nei bambini, poiché in questa popolazione l’effetto è maggiore.
Propofol L’acido valproico può indurre un aumento del livello ematico di propofol non coniugato.
Negli studi clinici, la dose di propofol necessaria per l’anestesia generale nei pazienti trattati con acido valproico è risultata inferiore di circa il 25-35% rispetto a quelli che non assumevano acido valproico.
Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di propofol in concomitanza con il valproato.
Nimodipina Nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina può aumentare del 50%.
Pertanto, in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta.
Anticoagulanti vitamina K-dipendenti L’effetto anticoagulante del warfarin e di altri anticoagulanti cumarinici può essere aumentato in seguito allo spostamento dai siti di legame delle proteine plasmatiche da parte dell’acido valproico.
Il tempo di protrombina deve essere attentamente monitorato.
Etosuccimide Il valproato inibisce il metabolismo dell’etosuccimide, aumentando il rischio di effetti indesiderati.
I pazienti che ricevono valproato ed etosuccimide devono essere sottoposti al monitoraggio per verificare eventuali alterazioni delle concentrazioni sieriche di entrambi i medicinali.
Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e dell’efficacia dell’anticonvulsivante.
Aztreonam A causa della diminuzione della concentrazione plasmatica dell’acido valproico, esiste il rischio di crisi epilettiche.
Monitoraggio clinico, dosaggio plasmatico ed eventuale adattamento del dosaggio dell’anticonvulsivante durante il trattamento antinfettivo e dopo la sospensione del trattamento.
Zonisamide Aumento dell’iperammonemia, con aumento del rischio di encefalopatia.
Monitoraggio clinico e biologico regolare.
Effetti di altri medicinali su Sodio Valproato Seacross Gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico.
Nel caso di terapia combinata i dosaggi vanno aggiustati in base ai livelli ematici.
D’altra parte, l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica di acido valproico.
È necessario un monitoraggio dei tassi plasmatici del valproato.
I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital.
Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due medicinali.
La meflochina e la clorochina aumentano il metabolismo dell’acido valproico e hanno effetto convulsivante.
Possono abbassare la soglia delle convulsioni; pertanto, in caso di terapia combinata, possono verificarsi crisi epilettiche.
Il dosaggio del valproato può essere modificato di conseguenza.
In caso di uso concomitante di valproato e agenti che si legano altamente alle proteine (ad esempio l’aspirina), i livelli sierici liberi di acido valproico possono aumentare.
I livelli sierici di valproato possono aumentare (come risultato di un ridotto metabolismo epatico) in caso di uso concomitante con cimetidina, fluoxetina o eritromicina.
Agenti carbapenemici Sono state segnalate diminuzioni dei livelli ematici di acido valproico in caso di co-somministrazione di agenti carbapenem, con una diminuzione del 60-100% dei livelli di acido valproico entro due giorni.
A causa della rapida insorgenza e dell’entità della diminuzione, la somministrazione in concomitanza di agenti carbapenem in pazienti stabilizzati con acido valproico non è considerata gestibile e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Se il trattamento con questi antibiotici non può essere evitato, è necessario effettuare un attento monitoraggio del livello ematico di valproato.
Colestiramina La colestiramina può provocare una diminuzione del livello plasmatico di valproato in caso di somministrazione concomitante.
Rifampicina La rifampicina può diminuire i livelli ematici di valproato, con conseguente mancanza di effetto terapeutico.
Pertanto, potrebbe essere necessario aggiustare il dosaggio del valproato quando viene somministrato in concomitanza con la rifampicina.
Inibitori delle proteasi Gli inibitori delle proteasi, come lopinavir e ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato in caso di somministrazione concomitante.
Metamizolo Il metamizolo può diminuire i livelli sierici di valproato in caso di somministrazione concomitante, con conseguente potenziale diminuzione dell’efficacia clinica del valproato.
I medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell’umore) e considerare il monitoraggio dei livelli sierici di valproato come appropriato.
Metotrexato Alcuni casi clinici descrivono una diminuzione significativa dei livelli sierici di valproato dopo la somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi epilettiche.
I medici devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell’umore) e considerare il monitoraggio dei livelli sierici di valproato come appropriato.
Altre interazioni Rischio di danno epatico L’uso concomitante di salicilati deve essere evitato nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa del rischio di tossicità epatica (vedere anche paragrafo 4.4).
L’assunzione concomitante di valproato e di una terapia anticonvulsivante multipla aumenta il rischio di danno epatico, soprattutto nei bambini piccoli (vedere paragrafo 4.4).
L’assunzione concomitante di cannabidiolo aumenta l’incidenza dell’innalzamento degli enzimi transaminasi.
Negli studi clinici condotti su pazienti di tutte le età che ricevevano contemporaneamente cannabidiolo a dosi comprese tra 10 e 25 mg/kg e valproato, sono stati riportati aumenti delle ALT superiori a 3 volte il limite superiore della norma nel 19% dei pazienti.
Quando prende il valproato in concomitanza con altri anticonvulsivanti con potenziale epatotossicità, compreso il cannabidiolo, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio epatico e prendere in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione in caso di anomalie significative dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4).
Si consiglia cautela nell’uso del valproato in associazione a nuovi antiepilettici la cui farmacodinamica potrebbe non essere ben definita.
La somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide è stata associata a encefalopatia e/o iperammonemia.
I pazienti trattati con questi due medicinali devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di encefalopatia iperammoniemica.
Quetiapina (substrato CYP2C9) La somministrazione concomitante di valproato e quetiapina può aumentare il rischio di neutropenia/leucopenia.
In uno studio di interazione in vivo non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra quetiapina e valproato.
Prodotti contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni Gli estrogeni sono induttori delle isoforme UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronidazione del valproato e possono aumentare la clearance del valproato, che potrebbe portare ad una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (vedere paragrafo 4.4).
Prenda in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici del valproato.
Al contrario, il valproato non ha alcun effetto di induzione enzimatica; Pertanto, il valproato non riduce l’efficacia degli agenti estroprogestativi nelle donne che ricevono contraccezione ormonale.
Medicinali coniugati con pivalato Si deve evitare la somministrazione concomitante di valproato e medicinali coniugati con pivalato (come cefditoren pivoxil, adefovir dipivoxil, pivmecillinam e pivampicillina) a causa dell’aumentato rischio di deplezione di carnitina (vedere paragrafo 4.4 Pazienti a rischio di ipocarnitinemia).
I pazienti in cui la somministrazione concomitante non può essere evitata devono essere sottoposti all’attento monitoraggio per rilevare segni e sintomi di ipocarnitinemia. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza I disturbi gastrointestinali sono eventi avversi che si verificano frequentemente all’inizio del trattamento, ma di solito scompaiono dopo pochi giorni senza interrompere il trattamento.
È possibile superare questi problemi prendendo il valproato con o dopo il cibo o prendendo il valproato enterico.
Lista in tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate per Classificazione Sistemica Organica e per frequenza.
Quando applicabile, viene utilizzata la seguente classificazione di frequenza CIOMS: Molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimata dai dati disponibili).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6).Classificazione Sistemica Organica Incidenza Reazione avversa Neoplasie benigne, maligne e non specificate (incluse cisti e polipi): Raro: Sindrome mielodisplastica Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: Anemia, trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4) Non comune: Pancitopenia, leucopenia Raro: Insufficienza del midollo osseo, inclusa aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia macrocitica, macrocitosi Patologie endocrine: Non comune: Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschile e/o aumento degli androgeni). Raro: Ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6) Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Comune: Iponatremia, aumento di peso Raro: Iperammonemia (vedere paragrafo 4.4), obesità. Non noto: Ipocarnitinemia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Disturbi psichiatrici: Comune: Stato confusionale, allucinazioni, aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione Raro: Comportamento anomalo, iperattività psicomotoria, disturbi di apprendimento Disturbi del sistema nervoso: Molto comune: Tremore Comune: Disturbo extrapiramidale, stupore, sonnolenza, convulsioni, disturbi della memoria, cefalea, nistagmo, sensazione di nausea o vertigini Non comune: Coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, atassia, parestesia Raro: Demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, diplopia, sedazione Patologie dell’orecchio e del labirinto: Comune: Sordità Patologie vascolari: Comune: Emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Non comune: Vasculite, principalmente vasculite leucocitoclastica Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: Non comune: Versamento pleurico Patologie gastrointestinali: Molto comune: Nausea Comune: Vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore addominale superiore, diarrea Non comune: Pancreatite, talvolta letale, che richiede l’interruzione precoce del trattamento (vedere paragrafo 4.4) Patologie epatobiliari: Comune: Lesione epatica (vedere paragrafo 4.4) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: Ipersensibilità, alopecia transitoria e/o associata alla dose, disturbi alle unghie e al letto ungueale Non comune: Angioedema, eruzione cutanea, disturbi dei capelli (come struttura dei capelli anormale, cambiamenti di colore dei capelli, crescita dei capelli anormale). Raro: Necrolisi epidermica tossica, sindrome di San Giovanni, eritema multiforme, Reazione Cutanea con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Non comune: Diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con valproato Raro: Lupus eritematoso sistemico (vedere paragrafo 4.4), rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4.) Patologie renali e urinarie: Comune: Incontinenza urinaria Non comune: Insufficienza renale Raro: Enuresi, nefrite tubulointerstiziale, sindrome di Fanconi reversibile (un difetto della funzione tubulare renale prossimale che dà luogo a glicosuria, aminoaciduria, fosfaturia e uricosuria) associata alla terapia con valproato, ma la modalità d’azione non è ancora chiara Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Comune: Dismenorrea Non comune: Amenorrea Raro: Infertilità maschile (vedere paragrafo 4.6), ovaie policistiche Molto raramente Ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: Non comune: Ipotermia, edema periferico non grave Indagini: Comune: Aumento di peso Raro: Diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), test di coagulazione anormali (come tempo di protrombina prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, tempo di trombina prolungato, INR prolungato), carenza di biotina/biotinidasi
Patologie del sistema emolinfopoietico: Pancitopenia, leucopenia: Il quadro di sangue è tornato alla normalità alla sospensione del medicinale.
Sono stati segnalati casi isolati di riduzione del fibrinogeno ematico e/o di aumento del tempo di protrombina, di solito senza segni clinici associati e soprattutto con dosi elevate (il valproato ha un effetto inibitorio sulla seconda fase dell’aggregazione piastrinica).
Ematomi o emorragie spontanee sono un’indicazione per interrompere il medicinale e attendere gli accertamenti.
(vedere anche paragrafo 4.6).
Carenza di Fattore VIII / Von Willebrand.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione: L’aumento di peso deve essere sottoposto all’attento monitoraggio poiché è un fattore di sindrome dell’ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4).
Iperammonemia: Casi isolata e moderata di iperammonemia senza alterazioni della funzionalità epatica possono verificarsi frequentemente e non devono comportare l’interruzione del trattamento.
Tuttavia, possono presentarsi a livello clinico come vomito, atassia e crescente annebbiamento della coscienza.
Se si manifestano questi sintomi, si deve smettere di prendere il valproato.
È stata segnalata anche un’iperammonemia associata a sintomi neurologici (vedere paragrafo 4.4).
In questi casi si devono prendere in considerazione ulteriori indagini.
Disturbi psichiatrici: Aggressione, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria, disturbi di apprendimento: Queste ADR sono osservate principalmente nella popolazione pediatrica.
Può verificarsi un aumento della vigilanza, generalmente benefico, ma occasionalmente sono stati segnalati aggressività, iperattività e disturbi comportamentali.
Disturbi del sistema nervoso: Occasionalmente è stata segnalata sedazione, di solito in associazione con altri anticonvulsivanti.
In monoterapia si è verificata all’inizio del trattamento in rare occasioni ed è solitamente transitoria.
Stupore, convulsioni, coma, letargia: Sono stati segnalati rari casi di letargia e confusione, che talvolta progrediscono fino allo stupor, a volte con allucinazioni o convulsioni associate.
Molto raramente sono stati osservati encefalopatia e coma.
Questi casi sono stati spesso associati a una dose iniziale troppo elevata o a un’escalation troppo rapida della dose o all’assunzione concomitante di altri anticonvulsivanti, soprattutto fenobarbital o topiramato.
Di solito sono stati reversibili con la sospensione del trattamento o la riduzione della dose.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Ipersensibilità, alopecia transitoria e/o correlata alla dose: La ricrescita inizia normalmente entro sei mesi, anche se i capelli possono diventare più ricci rispetto al passato.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Diminuzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti in terapia a lungo termine con valproato.
Non è stato identificato il meccanismo con cui il valproato influisce sul metabolismo osseo.
Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza del valproato nella popolazione pediatrica è paragonabile a quello degli adulti, ma alcune ADR sono più gravi o principalmente osservate nella popolazione pediatrica.
Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini piccoli, soprattutto al di sotto dei 3 anni di età.
I bambini piccoli sono anche particolarmente a rischio di pancreatite.
Questi rischi diminuiscono con l’aumento dell’età (vedere paragrafo 4.4).
Nella popolazione pediatrica si osservano principalmente disturbi psichiatrici come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e disturbi di apprendimento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse . Gravidanza e allattamento
- Gravidanza e donne in età fertile Trattamento dell’epilessia • Il valproato è controindicato durante la gravidanza, a meno che non esista un trattamento alternativo adeguato.
• Il valproato è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Teratogenicità ed effetti sullo sviluppo dovuti all’esposizione in utero Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato Nelle donne, sia la monoterapia con valproato che la politerapia con valproato, che include altri antiepilettici, sono spesso associate a esiti anomali della gravidanza.
I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e di disturbi dello sviluppo neurologico sia nella monoterapia che nella politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato.
È stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nelle specie animali che negli uomini (vedere paragrafo 5.2).
Negli animali: sono stati dimostrati effetti teratogeni su topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3).
Malformazioni congenite da esposizione in utero Una meta-analisi (comprendente registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l’11% dei bambini nati da madri epilettiche esposte alla monoterapia con valproato durante la gravidanza presenta malformazioni congenite maggiori.
Questo dato è superiore al rischio di malformazioni maggiori nella popolazione generale (circa 2-3%).
Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo l’esposizione in utero alla politerapia con medicinali antiepilettici che includono il valproato è superiore a quello della politerapia con medicinali antiepilettici che non includono il valproato.
Questo rischio è dipendente dalla dose nella monoterapia con valproato e i dati disponibili suggeriscono che sia dipendente dalla dose nella politerapia con valproato.
Tuttavia, non è possibile stabilire una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.
I dati disponibili dimostrano un’accresciuta incidenza di malformazioni minori e maggiori.
I tipi di malformazioni più comuni includono difetti del tubo neurale, dismorfismo facciale, labiopalatoschisi, craniostenosi, difetti cardiaci, renali e urogenitali, difetti a carico degli arti (inclusa l’aplasia bilaterale del radio) e anomalie multiple a carico dei vari sistemi dell’organismo.
L’esposizione in utero al valproato può anche portare a compromissione dell’udito o a sordità dovute a malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o a tossicità diretta sulla funzionalità uditiva.
I casi descrivono una sordità o un’ipoacusia sia unilaterale che bilaterale.
Non sono stati segnalati gli esiti per tutti i casi.
Quando gli esiti sono stati riportati, la maggior parte dei casi non si era risolta.
L’esposizione in utero al valproato può portare a malformazioni oculari (tra cui colobomi, microftalmo) che sono state segnalate insieme ad altre malformazioni congenite.
Queste malformazioni oculari possono influire sulla vista.
Disturbi dello sviluppo neurologico da esposizione in utero I dati hanno dimostrato che l’esposizione a valproato in utero può avere effetti avversi sullo sviluppo mentale e fisico dei bambini esposti.
Il rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (compreso quello di autismo) sembra dipendere dalla dose ma, in base ai dati disponibili, non è possibile stabilita una dose soglia al di sotto della quale non esiste alcun rischio.
Quando il valproato viene somministrato in politerapia con altri medicinali antiepilettici durante la gravidanza, i rischi di disturbi dello sviluppo neurologico nella prole sono significativamente aumentati rispetto a quelli dei bambini della popolazione generale o nati da madri epilettiche non trattate.
Il preciso periodo gestazionale di rischio per questi effetti non è certo e non si può escludere la possibilità di un rischio durante l’intera gravidanza.
Quando il valproato viene somministrato in monoterapia, gli studi condotti su bambini in età prescolare esposti in utero al valproato dimostrano che fino al 30-40% di essi presenta ritardi nello sviluppo precoce, come parlare e camminare più tardi, minori capacità intellettive, scarse capacità linguistiche (parlare e capire) e problemi di memoria.Il quoziente intellettivo (IQ) misurato nei bambini in età scolare (6 anni) con anamnesi di esposizione a valproato in utero era in media inferiore di 7-10 punti rispetto a quello dei bambini esposti ad altri antiepilettici.
Sebbene non possa essere escluso il ruolo dei fattori confondenti, vi sono evidenze nei bambini esposti al valproato che il rischio di compromissione intellettiva possa essere indipendente dal IQ materno.
Esistono dati limitati sugli esiti a lungo termine.
I dati disponibili provenienti da uno studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggior rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico (3 volte circa) e di autismo infantile (5 volte circa) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.
I dati disponibili provenienti da un altro studio basato sulla popolazione dimostrano che i bambini esposti al valproato in utero sono a maggiore rischio di sviluppare il disturbo da deficit di attenzione e iperattività (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione non esposta dello studio.
Bambine e donne in età fertile (vedere sopra e paragrafo 4.4).
Se una donna pianifica una gravidanza Per l’indicazione epilessia, se una donna sta pianificando una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative.
Si deve fare il possibile per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e prima di smettere di prendere il contraccettivo (vedere paragrafo 4.4).
Se il passaggio non è possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
Donne in gravidanza Il valproato è controindicato in gravidanza come trattamento dell’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un trattamento alternativo adeguato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se una donna che assume valproato rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata ad uno specialista, per prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative.
Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche materne e lo stato epilettico con ipossia possono comportare un particolare rischio di morte per la madre e il bambino.
Qualora in circostanze eccezionali, nonostante i rischi noti del valproato in gravidanza e dopo un’attenta valutazione dei trattamenti alternativi, una donna incinta debba assumere il valproato per l’epilessia, si raccomanda di: l Utilizzare la dose efficace minima e suddividere la dose giornaliera di valproato in diverse piccole dosi, da assumere nel corso della giornata.
L’uso di una formulazione a rilascio prolungato può essere preferibile ad altre formulazioni terapeutiche, per evitare elevati picchi di concentrazioni plasmatiche (vedere paragrafo 4.2).
Tutte le pazienti con una gravidanza esposta al valproato, e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in ostetricia per una valutazione e una consulenza sulla gravidanza esposta.
Per individuare l’eventuale comparsa di difetti del tubo neurale o altre malformazioni, si deve effettuare un monitoraggio prenatale specialistico.
L’integrazione di folato prima della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, che possono verificarsi in tutte le gravidanze.
Tuttavia, le prove disponibili non suggeriscono che prevenga i difetti alla nascita o le malformazioni dovute all’esposizione al valproato.
Donne in età fertile Prodotti contenenti estrogeni I prodotti contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare la clearance del valproato, comportando una diminuzione della concentrazione sierica del valproato e potenzialmente della sua efficacia (paragrafi 4.4 e 4.5).
Rischio per il neonato • Molto raramente, sono stati segnalati casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto valproato in gravidanza.
Tale sindrome emorragica è correlata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o a una riduzione di altri fattori della coagulazione.
È stata segnalata anche afibrinogenemia che potrebbe essere fatale.
Tuttavia, questa sindrome deve essere distinta dalla diminuzione dei fattori della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici.
Di conseguenza, occorre esaminare nei neonati la conta piastrinica, il livello di fibrinogeno plasmatico, i test di coagulazione e i fattori della coagulazione.
• Sono stati segnalati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto valproato nel terzo trimestre di gravidanza.
• Sono stati segnalati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto valproato durante la gravidanza.
• La sindrome da astinenza (come, in particolare, agitazione, irritabilità, ipereccitabilità, nervosismo, ipercinesia, disturbi della tonicità, tremore, convulsioni e disturbi dell'alimentazione) può verificarsi nei neonati le cui madri hanno assunto valproato nell’ultimo trimestre di gravidanza.
Maschi e rischio potenziale di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento Uno studio osservazionale retrospettivo condotto in 3 Paesi nordici suggerisce un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico (NDD) nei bambini (da 0 a 11 anni) nati da uomini trattati con valproato come monoterapia nei 3 mesi precedenti il concepimento rispetto a quelli nati da uomini trattati con lamotrigina o levetiracetam come monoterapia, con un hazard ratio (HR) aggiustato in pool di 1,50 (95% CI: 1,09-2,07).
Il rischio cumulativo aggiustato di NDD variava tra il 4,0% e il 5,6% nel gruppo valproato contro il 2,3%-3,2% nel gruppo composito lamotrigina/levetiracetam.
Lo studio non era sufficientemente ampio per indagare le associazioni con specifici sottotipi di NDD e le limitazioni dello studio includevano il potenziale confondimento da parte dell’indicazione e le differenze nel tempo di follow-up tra i gruppi di esposizione.
Il tempo medio di follow-up dei bambini nel gruppo valproato variava tra 5,0 e 9,2 anni rispetto a 4,8 e 6,6 anni per i bambini nel gruppo lamotrigina/levetiracetam.
Nel complesso, è possibile un aumento del rischio di NDD nei bambini nati da padri trattati con valproato nei 3 mesi precedenti il concepimento, ma il ruolo causale del valproato non è confermato.
Inoltre, lo studio non ha valutato il rischio di NDD per i bambini nati da uomini che hanno smesso di prendere il valproato per più di 3 mesi prima del concepimento (cioè consentendo una nuova spermatogenesi senza esposizione al valproato).
Come misura precauzionale, i medici devono informare i pazienti maschi di questo rischio potenziale e discutere la necessità di prendere in considerazione il contraccettivo efficace, anche per la partner femminile, durante l’assunzione del valproato e per almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti maschi non devono donare lo sperma durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la sua interruzione.
I pazienti maschi trattati con valproato devono rivolgersi regolarmente al medico per valutare se il valproato è il trattamento più adatto.
Le opzioni terapeutiche alternative adeguate devono essere prese in considerazione e discusse con i pazienti maschi che pianificano una gravidanza.
Le circostanze individuali devono essere valutate in ogni caso.
Chieda il parere di un medico specializzato nel trattamento dell’epilessia.
Allattamento al seno Il valproato viene escreto nel latte umano con una concentrazione che varia dall’1% al 10% dei livelli sierici materni.
Sono stati evidenziati disturbi ematologici nei neonati allattati al seno di donne trattate (vedere paragrafo 4.8).
Occorre decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con valproato tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Sono stati segnalati amenorrea, ovaio policistico e livelli aumentati di testosterone nelle donne che utilizzano valproato (vedere paragrafo 4.8).
La somministrazione di valproato può inoltre compromettere la fertilità negli uomini (vedere paragrafo 4.8).
Le disfunzioni della fertilità sono in alcuni casi reversibili almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento.
Un numero limitato di caso clinico suggerisce che una forte riduzione della dose può migliorare la funzione fertile.
Tuttavia, in alcuni altri casi, la reversibilità dell’infertilità maschile non era nota. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.