ROZLYTREK 30CPS 100MG FL
2.173,03 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ENTRECTINIB
- ATC: L01EX14
- Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
- Presenza Glutine:
- Presenza Lattosio: Sì
Data ultimo aggiornamento: 08/09/2021
Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni con tumori solidi che esprimono una fusione dei geni del recettore tirosinchinasico neurotrofico (NTRK), • che sono affetti da malattia localmente avanzata, metastatica o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, e • che non sono stati trattati in precedenza con un inibitore di NTRK • che non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Rozlytrek in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio avanzato ROS1-positivo non precedentemente trattati con inibitori di ROS1.
Rozlytrek 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di entrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 65 mg di lattosio. Rozlytrek 200 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 200 mg di entrectinib. Eccipienti con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 130 mg di lattosio e 0,6 mg del colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento con Rozlytrek deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.
Selezione dei pazienti Tumori solidi con positività per la fusione genica NTRK Per la selezione dei pazienti con tumore solido con positività per la fusione genica NTRK è necessario un test validato.
Lo stato di positività per la fusione genica NTRK deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule ROS1-positivo Per la selezione dei pazienti con NSCLC ROS1-positivo è necessario un test validato.
Lo stato di positività per ROS1 deve essere stabilito prima di iniziare la terapia con Rozlytrek (vedere paragrafo 5.1).
Posologia Adulti La dose di entrectinib raccomandata negli adulti è di 600 mg una volta al giorno.
Popolazione pediatrica La dose di entrectinib raccomandata nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni è di 300 mg/m² di superficie corporea (BSA) una volta al giorno (vedere Tabella 1).
Tabella 1.
Posologia raccomandata nei pazienti pediatrici
Durata del trattamento Si raccomanda di trattare i pazienti con Rozlytrek fino a progressione di malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.Superficie corporea (BSA) Dose una volta al giorno 1,11 m² - 1,50 m² 400 mg ≥ 1,51 m² 600 mg
Dosi posticipate/ dimenticate Se viene dimenticata una dose programmata di Rozlytrek, i pazienti possono assumere la dose dimenticata, a meno che quella successiva non debba essere assunta entro 12 ore.
In caso di vomito che insorge subito dopo aver assunto una dose di Rozlytrek, i pazienti possono ripetere l’assunzione della dose.
Modifiche della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione temporanea del trattamento, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Rozlytrek in caso di specifiche reazioni avverse (vedere Tabella 4) o in base alla valutazione da parte del medico prescrittore della sicurezza o della tollerabilità del paziente.
Adulti Negli adulti, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 2).
Se i pazienti non riescono a tollerare una dose da 200 mg una volta al giorno, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva.
Tabella 2.
Schema di riduzione della dose nei pazienti adulti
Popolazione pediatrica Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, la dose di Rozlytrek può essere ridotta fino a 2 volte, in base alla tollerabilità (vedere Tabella 3).Schema di riduzione della dose Livello di dose Dose raccomandata 600 mg una volta al giorno Prima riduzione della dose 400 mg una volta al giorno Seconda riduzione della dose 200 mg una volta al giorno
In alcuni pazienti è necessario un regime posologico intermittente per raggiungere la dose pediatrica settimanale totale raccomandata.
Se i pazienti non riescono a tollerare la dose minima ridotta, il trattamento con Rozlytrek deve essere interrotto in via definitiva.
Tabella 3.
Schema di riduzione della dose nei pazienti pediatrici
Nella Tabella 4 vengono fornite le raccomandazioni sulle modifiche della dose di Rozlytrek nei pazienti adulti e pediatrici in caso di reazioni avverse specifiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).Tabella 4.Azione BSA 1,11 -1,50 m² (una volta/die) BSA ≥ 1,51 m² (una volta/die) Dose raccomandata 400 mg 600 mg Prima riduzione della dose 300 mg 400 mg Seconda riduzione della dose 200 mg, per 5 giorni a settimana* 200 mg *5 giorni a settimana: lunedì, mercoledì, venerdì, sabato e domenica.
Modifiche della dose raccomandata di Rozlytrek per reazioni avverse nei pazienti adulti e pediatrici
Inibitori potenti o moderati del CYP3A L’uso concomitante di inibitori del CYP3A potenti o moderati negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).Reazione avversa Severità* Modifica della dose Insufficienza cardiaca congestizia Sintomatica con attività o sforzo da medio a moderato, anche laddove sia indicato un intervento (grado 2 o 3) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 • Riprendere la terapia a una dose ridotta Severa con sintomi a riposo, in attività o con sforzo minimo o laddove sia indicato un intervento (grado 4) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 • Riprendere la terapia a una dose ridotta o interrompere il trattamento secondo quanto clinicamente appropriato Disturbi cognitivi Intollerabili, ma con alterazioni moderate che interferiscono con le attività della vita quotidiana (intollerabili di grado 2) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario Alterazioni severe che limitano le attività della vita quotidiana (grado 3) • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • Riprendere la terapia a una dose ridotta Intervento urgente indicato per l’evento (grado 4) In caso di eventi persistenti, severi o intollerabili, interrompere il trattamento con Rozlytrek secondo quanto clinicamente appropriato Iperuricemia Sintomatica o di grado 4 • Iniziare il trattamento con medicinali ipouricemizzanti • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino al miglioramento dei segni o dei sintomi • Riprendere il trattamento con Rozlytrek alla stessa dose o a una dose ridotta Prolungamentodell’intervalloQT QTc da 481 a 500 ms • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose QTc superiore a 500 ms • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’intervallo QTc ai valori basali • Se i fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT vengono identificati e corretti, riprendere la terapia alla stessa dose • Se non vengono identificati altri fattori che causano il prolungamento dell’intervallo QT, riprendere la terapia a una dose ridotta Torsione di punta, tachicardia ventricolare polimorfa, segni/sintomi di aritmia severa Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva Aumento dei livelli ditransaminasi Grado 3 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di Grado 3 che si risolvono entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta Grado 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia a una dose ridotta • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di Grado 4, interrompere il trattamento in via definitiva Livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte il limite superiore della norma (ULN) con concomitante bilirubina totale > 2 volte l’ULN (in assenza di colestasi o emolisi) Interrompere il trattamento con Rozlytrek in via definitiva Anemia o neutropenia Grado 3 o 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino alla regressione dell’evento a un grado uguale o inferiore a 2 o ai valori basali • Riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta, secondo quanto clinicamente necessario Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti Grado 3 o 4 • Sospendere il trattamento con Rozlytrek fino a quando la reazione avversa non si risolve o non migliora fino alla risoluzione o alla regressione al Grado 1 o ai valori basali • In caso di risoluzione entro 4 settimane, riprendere la terapia alla stessa dose o a una dose ridotta • Se la reazione avversa non si risolve entro 4 settimane, valutare la possibilità di interrompere il trattamento in via definitiva • In caso di eventi ricorrenti di Grado 4, interrompere il trattamento in via definitiva *La severità è definita in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 4.0.
Negli adulti, se la somministrazione concomitante è inevitabile, l’uso di inibitori del CYP3A potenti o moderati con Rozlytrek deve essere limitato a 14 giorni e la dose di Rozlytrek deve essere ridotta come segue: • 100 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori potenti del CYP3A (vedere paragrafo 4.5) • 200 mg una volta al giorno in caso di utilizzo di inibitori moderati del CYP3A.
Dopo l’interruzione del trattamento concomitante con inibitori del CYP3A potenti o moderati è possibile istituire nuovamente la dose di Rozlytrek somministrata prima di iniziare tale terapia.
Per gli inibitori del CYP3A4 con emivita prolungata può rendersi necessario un periodo di wash-out (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni particolari Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh classe A), moderata (Child-Pugh classe B) o severa (Child-Pugh classe C) non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti con compromissione epatica severa devono essere attentamente monitorati per la funzionalità epatica e le reazioni avverse (vedere Tabella 4).
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Entrectinib non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di entrectinib nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione Rozlytrek è per uso orale.
Le capsule rigide devono essere ingerite intere, senza essere aperte né dissolte, in quanto il loro contenuto è estremamente amaro.
Rozlytrek può essere assunto in corrispondenza o lontano dai pasti (vedere paragrafo 5.2), ma non con pompelmo o succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze e precauzioni
- Efficacia in varie tipologie tumorali Il beneficio apportato da Rozlytrek è stato definito in studi clinici a braccio singolo comprendenti un numero relativamente basso di pazienti i cui tumori presentano fusioni del gene NTRK.
Gli effetti favorevoli di Rozlytrek sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta globale e alla durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore.
L’effetto può essere quantitativamente diverso a seconda dei tipi di tumore e delle alterazioni geniche concomitanti (vedere paragrafo 5.1).
Per questi motivi, Rozlytrek deve essere usato solo in mancanza di opzioni terapeutiche soddisfacenti (ossia per le quali non è stato definito un beneficio clinico o in caso di esaurimento delle opzioni terapeutiche).
Disturbi cognitivi Negli studi clinici condotti con Rozlytrek sono stati segnalati disturbi cognitivi, compresi stato confusionale, alterazioni dello stato mentale, compromissione della memoria e allucinazioni (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti di età superiore a 65 anni hanno sviluppato questi eventi con un’incidenza più elevata rispetto ai pazienti più giovani.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni di alterazioni cognitive.
In base alla severità dei disturbi cognitivi, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.
I pazienti devono essere avvisati in merito alle possibili alterazioni cognitive associate al trattamento con Rozlytrek.
In presenza di disturbi cognitivi, ai pazienti deve essere indicato di non guidare e non usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.7).
Fratture Nel 25,0% (19/76) dei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici sono state segnalate fratture (vedere paragrafo 4.8).
Le fratture ossee si sono verificate in particolare nei pazienti di età inferiore a 12 anni ed erano localizzate negli arti inferiori (soprattutto, femore, tibia, piede e perone).
Sia nei pazienti adulti che in quelli pediatrici, alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi nell'area interessata.
Tredici pazienti pediatrici hanno avuto più di una frattura e 3 pazienti pediatrici hanno dovuto sospendere il trattamento con Rozlytrek a causa di una frattura.
La maggior parte degli eventi di frattura sperimentati dai pazienti pediatrici si è risolta.
Cinque pazienti pediatrici hanno interrotto il trattamento a causa di fratture.
I pazienti con segni o sintomi di fratture ossee (per es.
dolore, andatura anormale, alterazioni della mobilità, deformità) devono essere valutati tempestivamente.
Iperuricemia Nei pazienti trattati con entrectinib è stata osservata iperuricemia.
I livelli sierici di acido urico devono essere valutati prima di iniziare la terapia con Rozlytrek e periodicamente durante il trattamento.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare l’insorgenza di segni e sintomi di iperuricemia.
Il trattamento con farmaci ipouricemizzanti deve essere iniziato secondo quanto clinicamente indicato e la terapia con Rozlytrek deve essere sospesa in caso di segni e sintomi di iperuricemia.
La dose di Rozlytrek deve essere modificata in base alla severità come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.
Insufficienza cardiaca congestizia Negli studi clinici condotti con Rozlytrek è stata segnalata in meno del 5% dei pazienti, insufficienza cardiaca congestizia (CHF) (vedere paragrafo 4.8).
Queste reazioni sono state osservate nei pazienti con anamnesi positiva o negativa per cardiopatia e si sono risolte nel 70% dei pazienti dopo un’appropriata gestione clinica e/o la riduzione della dose di Rozlytrek/sospensione della terapia con Rozlytrek.
Nei pazienti con sintomi di CHF o fattori di rischio noti per CHF, prima di iniziare il trattamento con Rozlytrek deve essere valutata la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF).
I pazienti trattati con Rozlytrek devono essere attentamente monitorati.
In caso di segni e sintomi clinici di CHF, compreso fiato corto o edema, i pazienti devono essere valutati e trattati come clinicamente opportuno.
In base alla severità della CHF, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.
Prolungamento dell’intervallo QTc Nei pazienti trattati con Rozlytrek nell’ambito degli studi clinici è stato osservato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.8).
L’uso di Rozlytrek deve essere evitato nei pazienti con intervallo QTc basale superiore a 450 ms, nei pazienti con sindrome del QTc lungo congenita e nei pazienti trattati con medicinali di cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QTc.
Il trattamento con Rozlytrek deve essere evitato in pazienti con squilibri elettrolitici o patologie cardiache significative, tra cui infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile e bradiaritmie.
Se, a giudizio del medico curante, i potenziali benefici di Rozlytrek in un paziente con una di queste condizioni superano i potenziali rischi, è necessario eseguire un monitoraggio aggiuntivo e prendere in considerazione una consultazione specialistica.
Si raccomandano la valutazione dell’ECG e degli elettroliti al basale e dopo 1 mese di trattamento con Rozlytrek.
Si raccomanda inoltre il monitoraggio periodico di ECG ed elettroliti, come clinicamente indicato, durante tutto il trattamento con Rozlytrek.
In base alla severità del prolungamento dell’intervallo QTc, il trattamento con Rozlytrek deve essere modificato come illustrato nella Tabella 4 del paragrafo 4.2.
Donne in età fertile Se somministrato a donne in gravidanza, Rozlytrek può causare danno fetale.
Durante il trattamento e fino a 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.
Durante il trattamento con Rozlytrek e per 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno un partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Interazioni farmacologiche La co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati comporta un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe aumentare la frequenza o la severità delle reazioni avverse.
Nei pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, la co-somministrazione di Rozlytrek con inibitori del CYP3A potenti o moderati deve essere evitata.
Nei pazienti adulti, se la co-somministrazione è inevitabile, la dose di Rozlytrek deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Durante il trattamento con Rozlytrek, il consumo di pompelmo e prodotti a base di pompelmo deve essere evitato.
La co-somministrazione di Rozlytrek con induttori del CYP3A o della P-gp potenti o moderati comporta una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di entrectinib (vedere paragrafo 4.5) che potrebbe ridurre l’efficacia di Rozlytrek e tale co-somministrazione deve essere evitata.
Intolleranza al lattosio Rozlytrek contiene lattosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit completo di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Giallo tramonto FCF (E110) Rozlytrek 200 mg capsule rigide contiene il colorante giallo tramonto FCF (E110), che può causare reazioni allergiche. Interazioni
- Effetti di entrectinib su altri medicinali Effetto di entrectinib sui substrati del CYP Entrectinib è un inibitore debole del CYP3A4.
Nei pazienti, la co-somministrazione di entrectinib 600 mg una volta al giorno con midazolam (un substrato sensibile del CYP3A) per via orale ha incrementato l’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) di midazolam del 50%, ma ha ridotto la concentrazione massima (Cmax) di midazolam del 21%.
Si consiglia di prestare cautela quando entrectinib viene somministrato insieme a substrati sensibili del CYP3A4 con un indice terapeutico stretto (per es.
cisapride, ciclosporina, ergotamina, fentanyl, pimozide, chinidina, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) a causa del maggior rischio di reazioni avverse al farmaco.
Effetto di entrectinib sui substrati della P-gp I dati in vitro suggeriscono che entrectinib è un potenziale inibitore della glicoproteina P (P-gp).
La co-somministrazione di una singola dose di entrectinib da 600 mg con digossina (un substrato sensibile della P-gp) ha incrementato la Cmax e l’AUC della digossina rispettivamente del 28% e del 18%.
La clearance renale della digossina è risultata simile tra il trattamento con digossina in monoterapia e la co-somministrazione di digossina con entrectinib, indicando un effetto minimo di entrectinib sulla clearance renale della digossina.
L’effetto di entrectinib sull’assorbimento della digossina non è considerato clinicamente rilevante, ma non è noto se l’effetto di entrectinib possa essere più marcato su substrati della P-gp somministrati per via orale maggiormente sensibili come dabigatran etexilato.
Effetto di entrectinib sui substrati della proteina BCRP (breast cancer resistance protein) Negli studi in vitro è stata osservata l’inibizione della BCRP.
La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota.
Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili della BCRP (per es.
metotrexato, mitoxantrone, topotecan, lapatinib) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati.
Effetto di entrectinib su altri substrati dei trasportatori I dati in vitro indicano che entrectinib è potenzialmente un debole inibitore del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1.
La rilevanza clinica di questa inibizione non è nota.
Tuttavia, si consiglia di prestare cautela quando substrati sensibili di OATP1B1 (per es.
atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, repaglinide, bosentan) per via orale vengono somministrati in concomitanza a entrectinib, a causa del rischio di maggiore assorbimento di tali substrati.
Effetto di entrectinib sui substrati degli enzimi regolati da PXR Gli studi in vitro indicano che entrectinib può indurre gli enzimi regolati dal recettore X del pregnano (PXR) (per es.
la famiglia CYP2C e UGT).
La co-somministrazione di entrectinib con substrati di CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (per es.
repaglinide, warfarin, tolbutamide od omeprazolo) può ridurre l’esposizione a questi farmaci.
Contraccettivi orali Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica.
Si consiglia pertanto alle donne che fanno uso di contraccettivi ormonali ad azione sistemica di utilizzarli insieme a un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.6).
Effetti di altri medicinali su entrectinib In base ai dati in vitro, il CYP3A4 è l’enzima predominante che media il metabolismo di entrectinib e la formazione di M5, suo principale metabolita attivo.
Effetto degli induttori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di dosi orali multiple di rifampicina, un induttore potente del CYP3A, con una singola dose orale di entrectinib ha ridotto l’AUCinf del 77% e la Cmax del 56%.
La co-somministrazione di entrectinib con induttori del CYP3A/della P-gp (compresi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di San Giovanni Hypericum perforatum, apalutamide, ritonavir) deve essere evitata.
Effetto degli inibitori del CYP3A o della P-gp su entrectinib La co-somministrazione di itraconazolo, un inibitore potente del CYP3A4, con una singola dosa orale di entrectinib ha incrementato l’AUCinf del 600% e la Cmax del 173%.
La co-somministrazione di inibitori potenti e moderati del CYP3A (compresi, a titolo esemplificativo, ritonavir, saquinavir, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, pompelmo o arance amare) deve essere evitata.
Se l’uso concomitante di inibitori del CYP3A4 potenti o moderati è inevitabile, è necessario un aggiustamento della dose di entrectinib (vedere paragrafo 4.2).
Anche se non si prevede che i farmaci inibitori della P-gp abbiano un effetto marcato sulla farmacocinetica di entrectinib, si consiglia di prestare cautela in caso di co-somministrazione di inibitori della P-gp potenti o moderati (per es.
verapamil, nifedipina, felodipina, fluvoxamina, paroxetina) con entrectinib, in quanto sussiste il rischio di un aumento dell’esposizione a entrectinib (vedere paragrafo 5.2).
Effetto dei medicinali che aumentano il pH gastrico su entrectinib La co-somministrazione di lansoprazolo, un inibitore della pompa protonica (PPI), con una singola dose di entrectinib da 600 mg ha ridotto l’AUC e la Cmax di entrectinib rispettivamente del 25% e del 23%.
Quando entrectinib viene co-somministrato con PPI o altri farmaci che aumentano il pH gastrico (per es.
antagonisti dei recettori H2 o antiacidi), non è necessario alcun aggiustamento della dose. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state affaticamento, costipazione, disgeusia, edema, capogiri, diarrea, nausea, disestesia, dispnea, anemia, peso aumentato, creatinina ematica aumentata, dolore, disturbi cognitivi, vomito, tosse e piressia.
Le reazioni avverse gravi più frequenti (≥ 2%) sono state infezione ai polmoni (5,2%), dispnea (4,6%), compromissione cognitiva (3,8%), versamento pleurico (3,0%) e fratture (3,8%).
L’interruzione definitiva del trattamento a causa di una reazione avversa ha interessato il 4,6% dei pazienti.
Tabella delle reazioni avverse Nelle Tabelle 5 e 6 sono sintetizzate le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Rozlytrek nei tre studi clinici negli adulti (ALKA, STARTRK-1, STARTRK-2) e in uno studio clinico nei pazienti pediatrici (STARTRK-NG).
La durata mediana dell’esposizione è stata di 5,5 mesi.
Le reazioni avverse al farmaco sono riportate in funzione della classificazione per sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Sono state usate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000).
All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 5.
Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici (N=504)
* Grado 3-5, comprese reazioni avverse fatali (incluse 2 reazioni di polmonite, 2 reazioni di dispnea e 1 reazione di sindrome da lisi tumorale).Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Tutti i gradi(%) Categoria di frequenza(tutti i gradi) Grado ≥ 3 (%) Infezioni e infestazioni Infezione ai polmoni¹ 13,1 Molto comune 6,0* Infezione delle vie urinarie 12,7 Molto comune 2,6 Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia 28,2 Molto comune 9,7 Neutropenia² 11,3 Molto comune 4,4 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso aumentato 26,4 Molto comune 7,3 Appetito ridotto 11,9 Molto comune 0,2 Iperuricemia 9,1 Comune 1,8 Disidratazione 7,9 Comune 1,0 Sindrome da lisi tumorale 0,2 Non comune 0,2* Patologie del sistema nervoso Disgeusia 42,3 Molto comune 0,4 Capogiri³ 39,7 Molto comune 1,2 Disestesia4 29,0 Molto comune 0,2 Disturbi cognitivi5 24,2 Molto comune 4,4 Cefalea 17,5 Molto comune 1,0 Neuropatia sensoriale periferica6 15,7 Molto comune 1,0 Atassia7 15,7 Molto comune 0,8 Disturbi del sonno8 13,5 Molto comune 0,4 Disturbi dell’umore9 9,1 Comune 0,6 Sincope 4,6 Comune 3,0 Patologie dell’occhio Visione offuscata10 11,9 Molto Comune 0,4 Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestizia11 3,0 Comune 2,2 Intervallo QTc dell’elettrocardiogramma prolungato 2,0 Comune 0,6 Patologie vascolari Ipotensione12 16,5 Molto comune 2,4 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea 27,0 Molto comune 5,8* Tosse 21,4 Molto comune 0,6 Versamento pleurico 6,9 Comune 2,8 Patologie gastrointestinali Costipazione 42,9 Molto comune 0,4 Diarrea 33,5 Molto comune 2,6 Nausea 32,1 Molto comune 0,8 Vomito 23,2 Molto comune 1,2 Dolore addominale 11,1 Molto comune 0,6 Disfagia 10,1 Molto comune 0,4 Patologie epatobiliari AST aumentate 17,5 Molto comune 3,6 ALT aumentate 16,1 Molto comune 3,4 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea13 11,5 Molto comune 1,4 Reazione di fotosensibilità 2,8 Comune 0 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia 19,6 Molto comune 0,6 Artralgia 19,0 Molto comune 0,6 Debolezza muscolare 12,3 Molto comune 1,2 Fratture14, 15 10,5 Molto Comune 3,3 Patologie renali e urinarie Creatinina ematica aumentata 25,4 Molto comune 0,6 Ritenzione urinaria16 10,9 Molto comune 0,6 Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Affaticamento17 45,0 Molto comune 5,0 Edema18 37,3 Molto comune 1,4 Dolore19 24,4 Molto comune 1,6 Piressia 20,0 Molto comune 0,8
1 Infezione ai polmoni (bronchite, infezione delle basse vie respiratorie, infezione ai polmoni, polmonite, infezione delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori).
² Neutropenia (neutropenia, conta dei neutrofili diminuita).
³ Capogiri (capogiri, vertigini, capogiri posturali).
4 Disestesia (parestesia, iperestesia, ipoestesia, disestesia).
5 Disturbi cognitivi (disturbo cognitivo, stato confusionale, alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, amnesia, alterazioni dello stato mentale, allucinazioni, delirio, “allucinazioni visive” e disturbo mentale).
6 Neuropatia sensoriale periferica (nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica).
7 Atassia (atassia, disturbo dell’equilibrio, disturbi dell’andatura).
8 Disturbi del sonno (ipersonnia, insonnia, problemi del sonno, sonnolenza).
9 Disturbi dell’umore (ansia, labilità affettiva, disturbo affettivo, agitazione, umore depresso, umore euforico, alterazione dell’umore, sbalzi d’umore, irritabilità, depressione, disturbo depressivo persistente, ritardo psicomotorio).
10 Visione offuscata (diplopia, visione offuscata, compromissione della vista).
11 Insufficienza cardiaca congestizia (insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cronica del ventricolo destro, riduzione della frazione di eiezione, edema polmonare).
12 Ipotensione (ipotensione, ipotensione ortostatica).
13 Eruzione cutanea (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulosa, eruzione cutanea pruriginosa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea papulare).
14 Fratture (frattura della caviglia, frattura del collo del femore, frattura del femore, frattura della fibula, frattura del piede, frattura, frattura dell’omero, frattura mascellare, frattura degli arti inferiori, frattura patologica, frattura costale, frattura vertebrale da compressione, frattura spinale, frattura da stress, frattura della tibia, frattura del polso).
15 Dati basati su 798 pazienti valutabili in termini di sicurezza dal 02 agosto 2022 data cut-off.
16 Ritenzione urinaria (ritenzione urinaria, incontinenza urinaria, esitazione minzionale, disturbo della minzione, urgenza della minzione).
17 Affaticamento (affaticamento, astenia) 18 Edema (edema della faccia, ritenzione di liquidi, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, tumefazione periferica).
19 Dolore (dolore dorsale, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscolo-scheletrico, dolore a un arto).
Tabella 6.
Reazioni avverse al farmaco osservate nei pazienti pediatrici trattati con Rozlytrek negli studi clinici
Le% si riferiscono a tutti i gradi ¹Adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni): le reazioni di grado ≥ 3 segnalate sono state neutropenia e cefalea.Classificazione per sistemi e organi Frequenza Adolescenti¹ (N = 7) Tutti i pazienti pediatrici (N = 32) Infezioni e infestazioni Molto comune Infezione delle vie urinarie (18,8%), infezione ai polmoni (12,5%) Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia (57,1%), neutropenia (42,9%) Anemia (59,4%), neutropenia (43,8%) Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Peso aumentato (57,1%), appetito ridotto (14,3%) Peso aumentato (50%), appetito ridotto (31,3%), Disidratazione (25%) Patologie del sistema nervoso Molto comune Disgeusia (42,9%), disestesia (28,6), disturbi dell’umore (28,6%), disturbi cognitivi (14,3), cefalea (14,3%), sincope (14,3%), neuropatia sensoriale periferica (14,3%), disturbi del sonno (14,3%) Cefalea (31,3%), disgeusia (21,9%), disturbi dell’umore (28,1%), atassia (15,6%) disturbi del sonno (13,3%), capogiri (12,5%), neuropatia sensoriale periferica (12,5%) Patologie dell’occhio Molto comune Visione offuscata (14,3%) Patologie vascolari Molto comune Ipotensione (14,3%) Ipotensione (18,8%) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Dispnea (28,6%), tosse (28,6%) Dispnea (18,8%), tosse (50%), versamento pleurico (12,5%) Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea (71,4%), dolore addominale (28,6%), costipazione (28,6%) Nausea (46,9%), dolore addominale (28,1%), costipazione (43,8%), vomito (34,4%), diarrea (37,5%) Patologie epatobiliari Molto comune AST aumentate (57,1%), ALT aumentate (42,9%) AST aumentate (50%), ALT aumentate (50%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea (25%) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Fratture² (15,4) artralgia (14,3%), mialgia (14,3%) Fratture² (25,0%) Molto comune Debolezza muscolare (28,6%) Debolezza muscolare (18,8%) Patologie renali e urinarie Molto comune Creatinina ematica aumentata (57,1%) Creatinina ematica aumentata (43,8%), ritenzione urinaria (21,9%) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Affaticamento (42,9%), dolore (57,1%), piressia (57,1%) Affaticamento (43,8%), dolore (46,9%), piressia (56,3%), edema (18,8%)
² Dati basati su 76 pazienti pediatrici valutabili in termini di sicurezza, inclusi 13 pazienti adolescenti, dal 02 agosto 2022 data cut-off Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi cognitivi Negli studi clinici sono stati riferiti diversi sintomi cognitivi (paragrafo 4.4), tra cui eventi segnalati come disturbi cognitivi (6,3%), stato confusionale (7,3%), alterazione dell’attenzione (3,8%), compromissione della memoria (4,2%), amnesia (2,8%), alterazioni dello stato mentale (1,2%), allucinazioni (1,0%), delirio (0,8%), allucinazioni visive (0,4%) e disturbi mentali (0,2%).
Nel 4,4% dei pazienti sono stati segnalati disturbi cognitivi di grado 3.
Nei pazienti adulti che presentavano malattia del sistema nervoso centrale (SNC) al basale è stata registrata una frequenza più elevata di queste reazioni avverse (29,7%) rispetto a quelli senza malattia del SNC (23,1%).
Il tempo mediano all’insorgenza dei disturbi cognitivi è stato 0,92 mesi.
Fratture Nel 9,0% (65/722) dei pazienti adulti e nel 25,0% (19/76) dei pazienti pediatrici si sono riscontrate fratture.
In generale, la valutazione del coinvolgimento neoplastico della sede della frattura non era completa; tuttavia, in alcuni pazienti adulti sono state segnalate anomalie radiologiche potenzialmente indicative di interessamento tumorale.
Le fratture osservate nei pazienti adulti e pediatrici interessavano soprattutto l’anca o altre fratture degli arti inferiori (per es.
femore o diafisi della tibia) e alcune fratture si sono verificate nel contesto di una caduta o di altri traumi.
Il tempo mediano alla frattura negli adulti è stato 8,1 mesi (range: 0,26-45,34 mesi).
Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 26,2% degli adulti che hanno manifestato fratture.
Diciassette pazienti adulti hanno interrotto il trattamento con Rozlytrek e nessuno ha interrotto il trattamento a causa di fratture In totale, sono state segnalate 47 eventi di fratture in 19 pazienti pediatrici.
Il tempo mediano alla frattura nei pazienti pediatrici è stato 4,3 mesi (range: 2,0-28,65 mesi).
Il trattamento con Rozlytrek è stato sospeso nel 15,8% (3/19) dei pazienti pediatrici che hanno manifestato fratture.
Nove delle fratture erano di Grado 2 ed otto delle fratture erano di Grado 3.
Sei delle fratture di grado 3 erano gravi.
Non sono stati segnalati casi di coinvolgimento neoplastico nella sede della frattura.
Atassia Nel 15,7% dei pazienti è stata segnalata atassia (tra cui eventi di atassia, disturbo dell’equilibrio e disturbi dell’andatura).
Il tempo mediano all’insorgenza dell’atassia è stato 0,4 mesi (range: 0,0328,19 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,7 mesi (range: 0,03-11,99 mesi).
L’atassia si è risolta nella maggior parte (67,1%) dei pazienti.
Le reazioni avverse correlate all’atassia sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti anziani (23,8%) rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni (12,8%).
Sincope Nel 4,6% dei pazienti è stata segnalata sincope.
In alcuni pazienti è stata riferita sincope con concomitante ipotensione, disidratazione o prolungamento dell’intervallo QTc, mentre in altri pazienti non sono state segnalate altre condizioni correlate concomitanti.
Prolungamento dell’intervallo QTc Dei 504 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 17 (4,0%) pazienti con almeno una valutazione ECG post-basale hanno manifestato un prolungamento dell’intervallo QTcF di > 60 ms dopo l’inizio della terapia con entrectinib e 12 (2,8%) pazienti hanno presentato un intervallo QTcF di ≥ 500 ms (paragrafo 4.4).
Neuropatia sensoriale periferica Nel 15,7% dei pazienti è stata segnalata neuropatia sensoriale periferica.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato 0,49 mesi (range: 0,03-20,93 mesi), mentre la durata mediana è stata di 0,8 mesi (range: 0,07-6,01 mesi).
La neuropatia periferica si è risolta nella maggior parte (55,7%) dei pazienti.
Patologie dell’occhio Le patologie dell’occhio segnalate negli studi clinici includevano visione offuscata (8,5%), diplopia (2,6%) e compromissione della vista (1,6%).
Il tempo mediano all’insorgenza delle patologie dell’occhio è stato 1,9 mesi (range: 0,03-21,59 mesi).
La durata mediana delle patologie dell’occhio è stata di 1 mese (range: 0,03-14,49 mesi).
Le reazioni avverse legate a patologie dell’occhio si sono risolte nella maggior parte (61,7%) dei pazienti.
Popolazione pediatrica Il profilo globale di sicurezza di Rozlytrek nella popolazione pediatrica è simile a quello osservato negli adulti.
La sicurezza di Rozlytrek nei pazienti pediatrici è stata stabilita in base all’estrapolazione dei dati di tre studi clinici in aperto, a braccio singolo, condotti su pazienti adulti affetti da tumori solidi con fusione genica NTRK (ALKA, STARTRK-1 e STARTRK-2) e dei dati di 32 pazienti pediatrici (30 arruolati nello studio STARTRK-NG e 2 arruolati nello studio STARTRK-2).
Di questi, 2 pazienti avevano un’età inferiore a 2 anni, 23 avevano un’età compresa tra 2 e 11 anni e 7 avevano un’età compresa tra 12 e 17 anni.
Le reazioni avverse e le anomalie di laboratorio di severità di Grado 3 o 4 che si sono manifestate con maggiore frequenza (con un’incidenza maggiore di almeno il 5%) nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti sono state neutropenia (28,1% versus 3,4%), peso aumentato (21,9% versus 6,9%), cefalea (6,3% versus 0,6%) e fratture ossee (10,5% versus 1,9%).
I dati di sicurezza di Rozlytrek negli adolescenti sono limitati, tuttavia il profilo di sicurezza negli adolescenti è simile a quello osservato complessivamente per Rozlytrek.
Le reazioni avverse di Grado ≥3 che si sono manifestate negli adolescenti sono state neutropenia e cefalea.
Anziani Dei 504 pazienti trattati con entrectinib negli studi clinici, 130 (25,8%) pazienti avevano un’età pari o superiore a 65 anni e 34 (6,7%) pari o superiore a 75 anni.
Il profilo globale di sicurezza di entrectinib nei pazienti anziani è simile a quello osservato nei pazienti di età inferiore a 65 anni.
Le reazioni avverse che si sono manifestate con maggiore frequenza negli anziani rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni sono state capogiri (48,5% versus 36,6%), creatinina ematica aumentata (31,5% versus 23,3%), ipotensione (21,5% versus 14,7%) e atassia (23,8% versus 12,8%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne Prima di iniziare la terapia con Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza sotto supervisione medica.
Durante il trattamento e per almeno 5 settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di Rozlytrek, le pazienti in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci.
Attualmente non è noto se entrectinib possa ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali ad azione sistemica (vedere paragrafo 4.5).
Si consiglia pertanto alle donne che usano contraccettivi ormonali ad azione sistemica di aggiungere un metodo di barriera.
Durante il trattamento con Rozlytrek e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell’ultima dose, gli uomini in trattamento con Rozlytrek che hanno un partner di sesso femminile in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 5.3).
Gravidanza Non ci sono dati disponibili relativi all’uso di entrectinib nelle donne in gravidanza.
In base agli studi sugli animali e al meccanismo d’azione, entrectinib può causare danno al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Rozlytrek non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Le pazienti trattate con Rozlytrek devono essere informate del potenziale danno al feto.
Alle pazienti occorre indicare di rivolgersi al medico in caso di gravidanza.
Allattamento Non è noto se entrectinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Rozlytrek.
Fertilità Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare l’effetto di entrectinib (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare nella confezione originale e tenere il flacone saldamente chiuso per proteggerlo dall’umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.