ROACTEMRA SC 4SIR 162MG 0,9ML
1.481,61 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: TOCILIZUMAB
Data ultimo aggiornamento: 18/06/2019
Artrite reumatoide (AR) RoActemra in associazione con metotressato (MTX) è indicato per • il trattamento dell’AR grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX. • il trattamento dell’AR attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non abbiano risposto adeguatamente o siano intolleranti a precedente terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) o antagonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF). In questi pazienti RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX. RoActemra ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare, come valutato mediante raggi X, e di migliorare le funzioni fisiche quando somministrato in associazione con metotressato. Artrite idiopatica giovanile sistemica (AIGs) RoActemra è indicato per il trattamento dell’a AIGs attiva in pazienti di età uguale o superiore a 1 anno che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e corticosteroidi sistemici. RoActemra può essere somministrato in monoterapia (in caso di intolleranza a MTX o quando il trattamento con MTX risulti inappropriato) o in combinazione con MTX. Poliartrite idiopatica giovanile (AIGp) RoActemra in combinazione con MTX è indicato per il trattamento della AIGp (fattore reumatoide positivo o negativo e oligoartrite estesa) in pazienti di età uguale o superiore ai 2 anni, che non abbiano risposto adeguatamente a precedente terapia con MTX. RoActemra può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a MTX o quando sia inappropriato continuare un trattamento con MTX. Arterite a cellule giganti (ACG) RoActemra è indicato per il trattamento dell’ACG in pazienti adulti.
Ciascuna siringa preriempita contiene 162 mg di tocilizumab in 0,9 mL. Tocilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, appartenente alla sottoclasse di immunoglobuline G1 (IgG1) Eccipienti con effetto noto Ogni siringa da 162mg/0.9mL continete 0.18 mg (0,2mg/dL) di polisorbato 80. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (elencati al paragrafo 6.1) Infezioni attive, gravi (vedere paragrafo 4.4)
Posologia
- Tocilizumab in formulazione sottocutanea viene somministrato con l’ausilio di una siringa preriempita monouso dotata di dispositivo di sicurezza per l’ago (PFS+NSD).
Il trattamento deve essere iniziato da operatori sanitari esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’AR, dell’AIGs, dell’AIGp e/o dell’ACG.
La prima iniezione deve essere praticata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
Questo medicinale può essere autoiniettato dal paziente o somministrato dal genitore/tutore soltanto qualora il medico lo ritenga opportuno e laddove il paziente o il genitore/tutore acconsenta al followup medico necessario e sia stato istruito sulla corretta tecnica di iniezione.
I pazienti che passano dalla terapia con tocilizumab in formulazione endovenosa alla somministrazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al momento della successiva dose endovenosa programmata, sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
A tutti i pazienti trattati con RoActemra deve essere consegnata la Scheda per il Paziente.
Occorre valutare l’idoneità del paziente o del genitore/tutore all’uso sottocutaneo per il trattamento domiciliare e istruire i pazienti o il genitore/tutore a riferire a un operatore sanitario prima della somministrazione della dose successiva la comparsa di eventuali sintomi indicativi di una reazione allergica.
I pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano sintomi di reazioni allergiche gravi (vedere paragrafo 4.4).
Posologia AR La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana.
Sono disponibili informazioni limitate sul passaggio di un paziente dalla terapia con tocilizumab formulazione endovenosa a tocilizumab formulazione sottocutanea a dose fissa.
Deve essere rispettato l'intervallo di somministrazione di una volta a settimana.
I pazienti che passano dalla formulazione endovenosa alla formulazione sottocutanea devono procedere alla somministrazione della prima dose sottocutanea al posto della successiva dose endovenosa programmata sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato.
ACG La posologia raccomandata è di 162 mg per via sottocutanea una volta alla settimana in associazione a un ciclo di glucocorticoidi con dosaggio a scalare.
Questo medicinale può essere usato da solo dopo l’interruzione della terapia con glucocorticoidi.
Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute (vedere paragrafo 4.4).
In considerazione della natura cronica della ACG, il trattamento oltre le 52 settimane deve essere guidato dall’attività della malattia, dalla discrezione del medico e dall’opinione del paziente.
Pazienti affetti da AR e ACG Correzioni della dose dovute ad anormalità di laboratorio (vedere paragrafo 4.4). • Anormalità degli enzimi epatici
• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC) Nei pazienti non precedentemente trattati con RoActemra, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/L.Valori di laboratorio Azione Da >1 a 3 volte sopra il limite di norma (Upper Limit of Normal, ULN) Modificare la dose di DMARD (AR) o di agenti immunomodulatori (ACG) concomitanti, se appropriato.
Per aumenti persistenti entro questo intervallo, ridurre la frequenza del dosaggio di tocilizumab a un'iniezione ogni due settimane o interrompere il trattamento fino a che l’alaninaaminotransferasi (ALT) o l’aspartatoaminotransferasi (AST) non si siano normalizzate.
Riprendere con un'iniezione settimanale o ogni due settimane, secondo quanto clinicamente appropriato.Da >3 a 5 volte ULN Interrompere la somministrazione del trattamento fino a <3 volte ULN e seguire le raccomandazioni descritte sopra (da >1 a 3 volte ULN).
Per incrementi persistenti >3 volte ULN (confermati da un test ripetuto, vedere paragrafo 4.4), sospendere il trattamento.>5 volte ULN Sospendere il trattamento.
• Bassa conta piastrinicaValori di laboratorio (cellule x 109/L) Azione ANC >1 Mantenere la dose. ANC da 0,5 a 1 Interrompere la somministrazione di tocilizumab.
Quando la ANC aumenta sopra 1 x 109/L riprendere il trattamento alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.ANC <0,5 Sospendere il trattamento.
AR e ACG Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente tocilizumab salta una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere direttamente la dose programmata successiva.Valori di laboratorio (cellule x 10³/mcL) Azione Da 50 a 100 Interrompere la somministrazione di tocilizumaab.
Quando la conta piastrinica è >100 x 10³/mcl riprendere il trattamento alla dose di una volta ogni due settimane e aumentarla a una volta a settimana secondo quanto clinicamente appropriato.<50 Sospendere il trattamento.
Se un paziente che sta assumendo tocilizumab a settimane alterne dimentica una iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quelle successive come programmato.
Popolazioni particolari Anziani Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio in pazienti anziani di età > 65 anni.
Compromissione renale: Non è necessario effettuare alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 5.2).
La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata in questi pazienti.
Compromissione epatica Tocilizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Non si possono quindi fare raccomandazioni sul dosaggio.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia della formulazione sottocutanea di tocilizumab nei bambini con meno di 1 anno di età non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
La modificazione della dose deve avvenire esclusivamente sulla base di una variazione regolare del peso corporeo del paziente valutata nel tempo.
Tocilizumab può essere usato in monoterapia o in combinazione con MTX.
Pazienti affetti da AIGs La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 1 anno è di 162 mg per via sottocutanea una volta a settimana nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
I pazienti devono pesare almeno 10 kg durante il trattamento con tocilizumab.
Pazienti affetti da AIGp: La posologia raccomandata nei pazienti di età superiore a 2 anni è di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 2 settimane nei pazienti di peso uguale o superiore a 30 kg o di 162 mg per via sottocutanea una volta ogni 3 settimane nei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
Pazienti affetti da AIGs e AIGp Aggiustamenti della dose dovuti ad anomalie di laboratorio Se appropriato, è necessario modificare la dose o interrompere la somministrazione della terapia concomitante con MTX e/o con altri medicinali e sospendere il trattamento con tocilizumab finché non sia stata valutata la situazione clinica.
Poiché l’AIGs e l’AIGp si associano a molte comorbilità che possono alterare i valori di laboratorio, la decisione di interrompere il trattamento con tocilizumab per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.
• Anomalie negli enzimi epatici
• Bassa conta assoluta dei neutrofili (ANC)Valore di laboratorio Azione Da > 1 a 3 volte ULN Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
In caso di aumenti persistenti entro questo intervallo, interrompere il trattamento con tocilizumab fino alla normalizzazione dei livelli di ALT/AST.Da > 3 a 5 volte ULN Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
Interrompere la somministrazione di tocilizumab fino a < 3 volte ULN e seguire le raccomandazioni di cui sopra (da >1 a 3 volte ULN).>5 volte ULN Interrompere il trattamento con tocilizumab.
La decisione di interrompere il trattamento con nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.
• Bassa conta piastrinicaValore di laboratorio(cellule x 109/L) Azione ANC > 1 Mantenere la dose. ANC da 0,5 a 1 Sospendere la somministrazione di tocilizumab.
Quando la ANC si innalza a > 1 x 109/L, riprendere il trattamento.ANC < 0,5 Interrompere il trattamento con tocilizumab.
La decisione di interrompere il trattamento nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.
La riduzione della frequenza di somministrazione di tocilizumab per anomalie di laboratorio non è stata studiata nei pazienti affetti da AIGs o AIGp.Valore di laboratorio(cellule x 10³/mcL) Azione Da 50 a 100 Se appropriato, modificare la dose della terapia concomitante con MTX.
Sospendere la somministrazione di tocilizumab.
Quando la conta piastrinica è > 100 x 10³/mcL, riprendere il trattamento.< 50 Interrompere il trattamento con tocilizumab.
La decisione di interrompere il trattamento nell’AIGs o nell’AIGp per un’anomalia di laboratorio deve basarsi sulla valutazione medica del singolo paziente.
La sicurezza e l’efficacia di tocilizumab in formulazione sottocutanea nei bambini affetti da condizioni diverse dall’AIGs o dall’AIGp non sono state stabilite.
I dati disponibili con la formulazione endovenosa suggeriscono che il miglioramento clinico si osserva entro 12 settimane dall'inizio del trattamento con tocilizumab.
Occorre attentamente riconsiderare se continuare la terapia in un paziente che non mostri miglioramenti in questo lasso di tempo.
Dose dimenticata Se un paziente che sta assumendo settimanalmente tocilizumn salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata il giorno programmato successivo.
Se un paziente che sta assumendo tocilizumab a settimane alterne salta un’iniezione sottocutanea entro 7 giorni dalla somministrazione prevista, questi deve essere istruito ad assumere la dose dimenticata immediatamente e quella seguente il giorno programmato successivo.
Se un paziente affetto da AIGp dimentica un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi meno di 7 giorni dalla dose programmata, la dose dimenticata deve essere somministrata non appena il paziente se ne ricorda e quella successiva deve essere iniettata regolarmente nel giorno e all’ora previsti.
Se un paziente ha dimenticato un’iniezione sottocutanea di tocilizumab e sono trascorsi più di 7 giorni dalla dose programmata oppure il paziente non è sicuro di quando iniettare tocilizumab, è necessario rivolgersi al medico o al farmacista.
Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso sottocutaneo.
Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione e se il medico lo ritiene opportuno, i pazienti potranno autoiniettarsi questo medicinale.
L’intero contenuto (0,9 mL) della siringa preriempita deve essere somministrato come iniezione sottocutanea.
I siti di iniezione raccomandati (addome, cosce e parte superiore del braccio) devono essere alternati e le iniezioni non devono mai essere somministrate su nei, cicatrici o zone in cui la cute si presenta dolente, livida, arrossata, indurita o non integra.
La siringa preriempita non deve essere agitata.
Le istruzioni complete relative alla somministrazione di RoActemra in siringa preriempita sono fornite nel foglio illustrativo, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- RoActemra in formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa.
RoActemra in formulazione sottocutanea non è indicato per bambini affetti da AIGs di peso inferiore a 10 kg.
Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Tutte le indicazioni Infezioni In pazienti in terapia con agenti immunosoppressori incluso tocilizumab sono state riportate infezioni gravi e a volte fatali (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive (vedere paragrafo 4.3).
La somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano un’infezione severa, fino a quando questa non risulti controllata (vedere paragrafo 4.8).
Gli operatori sanitari devono essere cauti nel considerare l’uso di questo medicinale nei pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche o con patologie preesistenti (quali diverticolite, diabete e patologia polmonare interstiziale) che potrebbero predisporre i pazienti alle infezioni.
Si raccomanda di attuare un monitoraggio per rilevare tempestivamente infezioni gravi nei pazienti in terapia con agenti immunosoppressori come tocilizumab, poiché segni e sintomi di un’infiammazione acuta possono risultare mitigati a causa della soppressione dei reagenti di fase acuta.
Gli effetti di tocilizumab sulla proteina C reattiva (PCR), sui neutrofili e sui segni e sintomi delle infezioni devono essere considerati quando si valuta un paziente per una potenziale infezione.
I pazienti (inclusi bambini più piccoli con AIGs o AIGp che possono essere meno in grado di comunicare i propri sintomi) e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere invitati a contattare immediatamente il medico in presenza di sintomi che indichino un’infezione, in modo da consentire una rapida valutazione e l’istituzione di un trattamento adeguato.
Tubercolosi Come raccomandato per altre terapie biologiche, prima di iniziare la terapia con tocilizumab tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per escludere un’infezione tubercolare (TB) latente.
I pazienti con TB latente devono essere sottoposti a terapia antimicobatterica standard prima di iniziare il trattamento.
Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di risultati falsi negativi dei test cutaneo della tubercolina ed ematico dell’interferone-gamma per l’infezione tubercolare, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
I pazienti e i genitori/tutori di pazienti affetti da AIGs o AIGp devono essere informati di rivolgersi al medico se segni/sintomi (ad esempio, tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbre moderata), indicativi di infezione tubercolare, si verificano durante o dopo la terapia con questo medicinale.
Riattivazione virale Riattivazione virale (ad esempio virus dell’epatite B) è stata riportata durante le terapie con farmaci biologici per il trattamento dell’AR.
Negli studi clinici con tocilizumab, i pazienti risultati positivi allo screening per l’epatite sono stati esclusi.
Complicanze della diverticolite Eventi di perforazione diverticolare come complicanza di una diverticolite sono stati riportati non comunemente in pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di ulcerazione intestinale o diverticolite.
I pazienti che presentino sintomi potenzialmente indicativi di una diverticolite complicata, quali dolore addominale, emorragia e/o alterazione inspiegata degli abituali movimenti intestinali associata a febbre, devono essere valutati tempestivamente per poter identificare precocemente una diverticolite che può essere associata a perforazione gastrointestinale.
Reazioni di ipersensibilità In associazione al trattamento con tocilizumab sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi (vedere paragrafo 4.8).
Queste reazioni possono essere più gravi e potenzialmente fatali in pazienti che hanno avuto reazioni di ipersensibilità durante il precedente trattamento con tocilizumab, sebbene abbiano ricevuto premedicazione con steroidi ed antistaminici.
Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra severa reazione di ipersensibilità, la somministrazione di tocilizumab deve essere interrotta immediatamente, deve essere iniziata una terapia appropriata e il trattamento deve essere interrotto in modo permanente.
Epatopatia attiva e compromissione epatica Il trattamento con tocilizumab, soprattutto se somministrato in concomitanza con MTX, può associarsi a rialzi delle transaminasi epatiche; occorre quindi una certa cautela nel considerare il trattamento di pazienti con epatopatia attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Epatotossicità Durante il trattamento con tocilizumab sono stati osservati comunemente rialzi transitori o intermittenti, di entità da lieve a moderata, delle transaminasi epatiche (vedere paragrafo 4.8).
Un aumento della frequenza di tali aumenti è stato rilevato quando tocilizumab è stato somministrato in associazione con medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX).
Quando clinicamente indicato, devono essere considerate ulteriori analisi della funzione epatica, inclusa la determinazione della bilirubina.
Durante il trattamento con tocilizumab è stato osservato severo danno epatico indotto da farmaco, tra cui insufficienza epatica acuta, epatite e ittero (vedere paragrafo 4.8).
Casi di danno epatico severo si sono verificati tra le 2 settimane e oltre i 5 anni successivi all’inizio del trattamento.
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica che hanno comportato il trapianto di fegato.
I pazienti devono essere istruiti a rivolgersi immediatamente al medico in caso di manifestazione di segni e sintomi di danno epatico.
Occorre cautela nel considerare l’avvio del trattamento in pazienti che presentano livelli elevati di ALT o AST >1,5 volte ULN.
Nei pazienti con ALT o AST al basale >5 volte ULN, il trattamento non è raccomandato.
Nei pazienti affetti da AR, ACG, AIGp e AIGs i valori di ALT/AST devono essere monitorati ogni 48 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e in seguito ogni 12 settimane.
Per le modifiche raccomandate in base ai livelli delle transaminasi, ivi inclusa la sospensione del trattamento con tocilizumab, vedere il paragrafo 4.2.
Per incrementi di ALT o AST >3-5 volte ULN il trattamento deve essere interrotto.
Anormalità ematologiche In seguito al trattamento con tocilizumab 8 mg/kg associato a MTX, si sono verificate riduzioni della conta di neutrofili e piastrine (vedere paragrafo 4.8).
Ci può essere un rischio maggiore di neutropenia nei pazienti precedentemente trattati con un antagonista del TNF.
Nei pazienti non precedentemente trattati con tocilizumab, non è raccomandato l’inizio del trattamento se il paziente presenta una ANC inferiore a 2 x 109/L.
Occorre cautela nel considerare di iniziare il trattamento in pazienti che presentano una bassa conta piastrinica (cioè conta piastrinica <100 x 10³/mcL).
Nei pazienti che sviluppano una ANC <0,5 x 109/L o una conta piastrinica <50 x 10³/mcL, il proseguimento del trattamento non è raccomandato.
Una neutropenia severa può essere associata ad un aumento del rischio di infezioni gravi, sebbene ad oggi non vi sia stata una chiara associazione tra la riduzione dei livelli dei neutrofili e l’insorgenza di infezioni gravi negli studi clinici con tocilizumab.
Nei pazienti affetti da AR e ACG i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati 4-8 settimane dopo l’inizio della terapia e successivamente secondo gli standard di pratica clinica.
Per le modifiche del dosaggio raccomandate in base alla ANC e alla conta piastrinica, vedere il paragrafo 4.2.
Nei pazienti affetti da AIGs e AIGp i livelli di neutrofili e piastrine devono essere monitorati al momento della seconda somministrazione e successivamente secondo i principi della buona pratica clinica (vedere paragrafo 4.2).
Parametri lipidici Sono stati osservati rialzi nei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi nei pazienti trattati con tocilizumab (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti non c’è stato un incremento dell’indice aterogenico, e l’incremento del colesterolo totale ha risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
In tutti i pazienti i parametri lipidici devono essere valutati a 4-8 settimane dall’inizio della terapia.
Per il trattamento dell’iperlipidemia, i pazienti devono essere trattati in accordo alle linee guida cliniche locali.
Disordini neurologici I medici devono prestare attenzione alla presenza di sintomi che potenzialmente indichino l’insorgenza di disturbi da demielinizzazione centrale.
Non è al momento nota la potenzialità di demielinizzazione centrale associata a tocilizumab.
Neoplasie Nei pazienti affetti da AR il rischio di neoplasie è aumentato.
I medicinali immunomodulatori possono aumentare il rischio di neoplasie.
I dati clinici disponibili sono insufficienti per valutare la potenziale incidenza di neoplasie successivamente all’esposizione a tocilizumab.
Sono in corso valutazioni sulla sicurezza a lungo termine Vaccinazioni Vaccini vivi e vivi attenuati non devono essere somministrati in concomitanza con questo medicinale poiché non è stata stabilita la sicurezza clinica.
In uno studio randomizzato in aperto, i pazienti adulti con artrite reumatoide trattati con tocilizumab e MTX sono stati in grado di produrre una risposta efficace sia al vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente che al vaccino tossoide del tetano, paragonabile alla risposta osservata nei pazienti trattati con solo MTX.
In tutti i pazienti, e in particolare in quelli pediatrici o anziani, prima di iniziare la terapia si raccomanda di attuare il programma di vaccinazioni previsto dalle linee guida in vigore sulle vaccinazioni.
L’intervallo tra la somministrazione di vaccini vivi e l’inizio della terapia deve essere conforme alle linee guida in vigore sulle vaccinazioni in merito agli agenti immunosoppressori.
Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR presentano un rischio aumentato di disordini cardiovascolari e nel loro trattamento standard deve rientrare la gestione dei fattori di rischio (quali ipertensione, iperlipidemia).
Associazione con antagonisti del TNF Non c’è esperienza sull’uso di tocilizumab unitamente agli antagonisti del TNF o ad altri trattamenti biologici per i pazienti affetti da AR.
L’uso di questo medicinale non è raccomandato in associazione ad altri agenti biologici.
Polisorbato Questo medicinale contiene 0.18 mg di polisorbato 80 in ogni siringa da 162 mg/0.9ml equivalenti a 0.2 mg/mL.
I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
Si deve tener conto dei pazienti con allergie note.
ACG Tocilizumab in monoterapia non deve essere utilizzato per il trattamento di recidive acute, in quanto l’efficacia in questo contesto non è stata stabilita.
I glucocorticoidi devono essere somministrati in base al giudizio medico e alle linee guida per la pratica clinica.
AIGs La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una patologia severa potenzialmente letale che può svilupparsi nei pazienti affetti da AIGs.
Nell’ambito delle sperimentazioni cliniche, tocilizumab non è stato studiato nei pazienti durante episodi di MAS attiva. Interazioni
- Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
La somministrazione concomitante di una singola dose di 10 mg/kg di tocilizumab con 10-25 mg di MTX una volta a settimana non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a MTX.
Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto di MTX, FANS o corticosteroidi sulla clearance di tocilizumab in pazienti affetti da AR.
Nei pazienti affetti da ACG la dose cumulativa di corticosteroidi non ha fatto osservare alcun effetto sull’esposizione a tocilizumab.
L’espressione degli enzimi epatici CYP450 è soppressa dalle citochine, come la IL-6, che stimolano l’infiammazione cronica.
Pertanto, l’espressione di CYP450 può essere invertita quando si introduce una potente terapia di inibizione citochinica, come tocilizumab.
Gli studi condotti in vitro con epatociti umani in coltura hanno dimostrato che IL-6 causa una riduzione dell’espressione degli enzimi CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Tocilizumab normalizza l’espressione di questi enzimi.
In uno studio in pazienti con AR, i livelli di simvastatina (CYP3A4) si sono ridotti del 57% una settimana dopo la somministrazione di una dose singola di tocilizumab, a livelli simili, o lievemente superiori, a quelli osservati nei volontari sani.
Quando si inizia o si interrompe la terapia con tocilizumab, i pazienti in trattamento con medicinali il cui dosaggio deve essere aggiustato su base individuale e che sono metabolizzati mediante CYP450 3A4, 1A2 o 2C9 (quali metilprednisolone, desametasone, (con la possibilità della sindrome da sospensione del glucocorticoide orale), atorvastatina, bloccanti dei canali del calcio, teofillina, warfarin, fenprocumone, fenitoina, ciclosporina o benzodiazepine) devono essere monitorati, poiché può essere necessario un incremento della dose per mantenere l’effetto terapeutico.
In considerazione della sua lunga emivita (t1/2) di eliminazione, l’effetto di tocilizumab sull’attività dell’enzima CYP450 può persistere per diverse settimane dopo l’interruzione della terapia. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza deriva dai 4510 pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici; la maggior parte di questi pazienti ha preso parte a studi sulla AR dell’adulto (n = 4009), mentre i restanti dati derivano da studi sulla ACG (n = 149), sull’AIGp (n = 240) e sull’AIGs (n = 112).
Il profilo di sicurezza di tocilizumab in queste due indicazioni si conferma simile e indifferenziato.
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state infezioni alle vie aeree superiori, nasofaringite, cefalea, ipertensione e aumenti dell’ALT.
Le più gravi reazioni avverse sono state infezioni gravi, complicanze della diverticolite e reazioni di ipersensibilità.
Elenco in forma tabellare delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate con RoActemra nelle sperimentazioni cliniche e/o nell’esperienza postmarketing basate su segnalazioni spontanee, casi in letteratura e casi tratti da programmi di studi non interventistici sono elencate nella Tabella 1 e presentate in base alla classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA.
La categoria di frequenza corrispondente di ogni ADR si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) o molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1.
Sintesi delle reazioni avverse verificatesi nei pazienti trattati con tocilizumab
*Include aumenti raccolti nelle analisi di laboratorio abituali (vedere testo riportato sotto) 1 Vedere paragrafo 4.3 ² Vedere paragrafo 4.4 ³ Questa reazione avversa è stata identificata attraverso la sorveglianza post-marketing ma non è stata osservata negli studi clinici controllati.SOC MedDRA Categorie di frequenze con termini preferiti Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie aeree superiori Cellulite, polmonite, herpes simplex orale, herpes zoster Diverticolite Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia, neutropenia ipofibrinogenemia Disturbi del sistema immunitario Anafilassi (fatale)1, 2, 3 Patologie endocrine Ipotiroidismo Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipercolesterolemia * Ipertrigliceridemia Patologie del sistema nervoso Cefalea, capogiro Patologie dell’occhio Congiuntivite Patologie vascolari Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse, dispnea Patologie gastrointestinali Dolore addominale, ulcerazione della bocca, gastrite Stomatite, ulcera gastrica Patologie epatobiliari Danno epatico da farmaci, epatite, ittero insufficienza epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea, prurito, orticaria Sindrome di StevensJohnson³ Patologie renali e urinarie Litiasi renale Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Reazione in sede di iniezione Edema periferico, reazioni di ipersensibilità Esami diagnostici Transaminasi epatiche aumentate, peso aumentato, bilirubina totale aumentata*
La categoria di frequenza è stata stimata come limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% calcolato sulla base del numero totale di pazienti esposti a tocilizumab negli studi clinici.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso sottocutaneo) Pazienti aaffetti da AR La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea nel trattamento dell’AR comprende uno studio in doppio cieco, controllato e multicentrico, denominato SC-I.
SC-I è stato uno studio di non inferiorità che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di 162 mg somministrati ogni settimana rispetto a 8 mg/kg somministrato per via endovenosa in 1262 pazienti affetti da AR.
A tutti i pazienti sono stati somministrati DMARD non biologici come terapia di fondo.
La sicurezza e l’immunogenicità osservate con tocilizumab somministrato per via sottocutanea erano in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab in formulazione endovenosa e non sono state osservate nuove o inattese reazioni avverse al farmaco (vedere Tabella 1).
Nei bracci s.c.
è stata riscontrata una frequenza maggiore di reazioni correlate al sito di iniezione rispetto alle iniezioni sottocutanee di placebo nei bracci e.v.
Reazioni correlate al sito di iniezione Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, la frequenza delle reazioni correlate al sito di iniezione è risultata pari al 10,1% (64/631) e al 2,4% (15/631) rispettivamente per le iniezioni settimanali di tocilizumab in formulazione sottocutanea e di placebo in formulazione sottocutanea (gruppo e.v.).
Tali reazioni (comprendenti eritema, prurito, dolore ed ematoma) sono state di gravità da lieve a moderata.
Per la maggior parte si sono risolte senza ricorrere ad alcun trattamento e per nessuna di queste si è resa necessaria l’interruzione della terapia.
Immunogenicità Nello studio SC-I, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 625 pazienti trattati con tocilizumab 162 mg ogni settimana al fine di rilevare anticorpi anti-tocilizumab.
Dei cinque pazienti (0,8%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-tocilizumab, tutti hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab.
Un paziente è risultato positivo al test per l’isotipo IgE (0,2%).
Nello studio SC-II, durante la fase controllata di 6 mesi, sono stati complessivamente analizzati 434 pazienti trattati con tocilizumab 162 mg a settimane alterne al fine di rilevare anticorpi antitocilizumab.
Dei sette pazienti (1,6%) che hanno presentato positività agli anticorpi anti-tocilizumab, sei (1,4%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab.
Quattro pazienti sono risultati positivi al test per l’isotipo IgE (0,9%).
Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 2,9% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.
Non è emersa una chiara associazione tra le riduzioni della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L e la comparsa di infezioni gravi.
Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, in nessuno dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale si è verificata una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL. Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, è stato registrato un aumento di ALT e AST ≥ 3 volte ULN rispettivamente nel 6,5% e nell’1,4% dei pazienti in trattamento con la dose sottocutanea settimanale.
Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico SC-I controllato di 6 mesi su tocilizumab, il 19% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 9% in trattamento con la dose sottocutanea settimanale che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL).
Pazienti affetti da AIGs Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato valutato in 51 pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) affetti da AIGs.
In generale, i tipi di reazioni avverse al farmaco registrate nei pazienti affetti da AIGs sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti affetti da AR (vedere paragrafo “Effetti indesiderati” di cui sopra).
Infezioni Il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGs trattati con tocilizumab per via endovenosa.
Reazioni correlate al sito di iniezione (ISR) Nello studio sulla formulazione sottocutanea (WA28118), complessivamente il 41,2% (21/51) dei pazienti affetti da AIGs ha manifestato ISR a tocilizumab per via sottocutanea.
Le ISR più comuni sono state eritema, prurito, dolore e gonfiore in corrispondenza del sito di iniezione.
La maggior parte delle ISR segnalate era rappresentata da eventi di grado 1.
Tutte le ISR riferite sono state non gravi e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.
Immunogenicità Nello studio sulla formulazione sottocutanea (WA28118), 46 dei 51 (90,2%) pazienti testati per gli anticorpi anti-tocilizumab al basale presentavano almeno un risultato analitico di screening postbasale.
Nessun paziente ha sviluppato positività agli anticorpi anti-tocilizumab post-basale.
Anomalie di laboratorio Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,5% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea ha evidenziato una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L.
Nel 2% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea è stata registrata una riduzione delle conte piastriniche al di sotto di 100 x 10³/mcL.
Il 9,8% e il 4,0% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.
Parametri lipidici Nello studio in aperto della durata di 52 settimane sulla formulazione sottocutanea (WA28118), il 23,4% e il 35,4% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento nel corso del trattamento in studio.
Pazienti affetti da AIGp Il profilo di sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stato anche valutato in 52 pazienti pediatrici affetti da AIGp.
L’esposizione totale dei pazienti a tocilizumab in tutta la popolazione esposta affetta da AIGp si è attestata a 184,4 anni-paziente con tocilizumab endovena e a 50,4 annipaziente con tocilizumab sottocute.
In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da AIGp è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab, fatta eccezione per le ISR (vedere Tabella 1).
I pazienti affetti da AIGp hanno manifestato ISR dopo le iniezioni sottocutanea con maggiore frequenza rispetto ai pazienti affetti da AR dell’adulto.
Infezioni Nello studio su tocilizumab sottocute, il tasso di infezioni nei pazienti affetti da AIGp trattati con tocilizumab per via sottocutanea è risultato sovrapponibile a quello dei pazienti affetti da AIGp trattati con terapia endovenosa.
Reazioni correlate al sito di iniezione Nel complesso, il 28,8% (15/52) dei pazienti affetti da AIGp ha manifestato ISR alla somministrazione sottocutanea di tocilizumab.
Queste ISR si sono verificate nel 44% dei pazienti di peso ≥ 30 kg, contro il 14,8% dei pazienti di peso inferiore a 30 kg.
Le ISR più comuni sono state eritema in corrispondenza del sito di iniezione, gonfiore, ematoma, dolore e prurito.
Tutte le ISR segnalate erano eventi non gravi di grado 1 e nessuna di esse ha richiesto che il paziente interrompesse il trattamento o sospendesse la somministrazione.
Immunogenicità Nello studio sulla formulazione sottocutanea, il 5,8% [3/52] dei pazienti ha sviluppato positività agli anticorpi neutralizzanti anti-tocilizumab senza manifestare una reazione di ipersensibilità severa o clinicamente significativa.
Di questi 3 pazienti, 1 si è successivamente ritirato dallo studio.
Non è stata osservata alcuna correlazione tra la produzione di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.
Anomalie di laboratorio Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito in tutta la popolazione esposta a tocilizumab è stata registrata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 15,4% dei pazienti trattati con tocilizumab per via sottocutanea.
Il 9,6% e il 3,8% dei pazienti trattati con tocilizumab sottocute.
hanno manifestato un aumento rispettivamente di ALT o AST ≥ 3 volte ULN.
Nessun paziente trattato con tocilizumab sottocute ha evidenziato una riduzione della conta piastrinica ≤ 50 x 10³/mcL.
Parametri lipidici Nello studio sulla formulazione sottocutanea, il 14,3% e il 12,8% dei pazienti hanno manifestato un aumento post-basale del valore rispettivamente di colesterolo LDL ≥ 130 mg/dL e di colesterolo totale ≥ 200 mg/dL in qualsiasi momento durante il trattamento in studio.
Pazienti affetti da ACG La sicurezza di tocilizumab in formulazione sottocutanea è stata valutata in uno studio di fase III (WA28119) condotto su 251 pazienti affetti da ACG.
La durata totale in anni-paziente nell’intera popolazione esposta a tocilizumab è stata di 138,5 anni-paziente durante la fase dello studio controllata con placebo e in doppio cieco della durata di 12 mesi.
Il profilo di sicurezza complessivo osservato nei gruppi trattati è risultato in linea con il profilo di sicurezza noto di tocilizumab (vedere Tabella 1).
Infezioni La frequenza di eventi di infezione/infezione severa è risultata ben bilanciata tra il gruppo tocilizumab settimanale (200,2/9,7 eventi ogni 100 anni-paziente) vs.
gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare (156,0/4,2 eventi ogni 100 anni-paziente) e il gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare (210,2/12,5 eventi ogni 100 anni paziente).
Reazioni correlate al sito di iniezione Nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale, complessivamente il 6% (6/100) dei pazienti ha segnalato una reazione avversa in corrispondenza del sito dell’iniezione sottocutanea.
Nessuna reazione correlata al sito di iniezione è stata riferita come evento avverso severo o ha imposto l’interruzione del trattamento.
Immunogenicità Nel gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale, un paziente (1,1%, 1/95) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti anti- tocilizumab, sebbene non dell’isotipo IgE.
Questo paziente non ha manifestato una reazione di ipersensibilità né una reazione correlata al sito di iniezione.
Neutrofili Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, è stata rilevata una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 4% dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale.
Questo dato non è stato osservato in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Piastrine Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, un paziente (1%, 1/100) del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha fatto rilevare un singolo evento transitorio di riduzione della conta piastrinica < 100 x 10³/mcL che non si è associato a eventi emorragici.
La riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL non è stata osservata in nessuno dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Aumenti delle transaminasi epatiche Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 3% dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di ALT ≥ 3 volte ULN, contro il 2% dei pazienti del gruppo placebo più 52 settimane di prednisone a scalare e nessun paziente del gruppo placebo più 26 settimane di prednisone a scalare.
L’1% dei pazienti del gruppo tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale ha evidenziato un aumento di AST > 3 volte ULN, contro nessun paziente dei gruppi placebo più prednisone a scalare.
Parametri lipidici Durante il monitoraggio di routine degli esami di laboratorio eseguito nello studio clinico controllato di 12 mesi su tocilizumab, il 34% dei pazienti ha presentato aumenti sostenuti del colesterolo totale > 6,2 mmol/L (240 mg/dL), con un 15% che ha manifestato un incremento sostenuto dell’LDL ≥ 4,1 mmol/L (160 mg/dL) nel braccio tocilizumab in formulazione sottocutanea settimanale.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (uso endovenoso) Pazienti affetti da AR La sicurezza di tocilizumab è stata studiata in 5 studi clinici di Fase III, controllati in doppio cieco e relativi periodi di estensione.
La popolazione all control comprende tutti i pazienti dalle fasi in doppio cieco di ciascuno studio principale dalla randomizzazione fino al raggiungimento del primo cambiamento nel regime di trattamento o ai 2 anni.
Il periodo di controllo in 4 degli studi era di 6 mesi e in 1 studio era di 2 anni.
Negli studi controllati in doppio cieco 774 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 4 mg/kg in associazione con MTX, 1870 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in associazione con MTX/altri DMARD e 288 pazienti hanno ricevuto tocilizumab 8 mg/kg in monoterapia.
La popolazione con esposizione totale comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di tocilizumab nel periodo di controllo in doppio cieco o in fase di estensione in aperto degli studi.
Dei 4009 pazienti in questa popolazione, 3577 hanno ricevuto un trattamento per almeno 6 mesi, 3296 per almeno un anno; 2806 hanno ricevuto un trattamento per almeno 2 anni e 1222 per 3 anni Infezioni Negli studi controllati a 6 mesi, la frequenza di infezioni di tutti i tipi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con un DMARD è stata di 127 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 112 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD.
Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di infezioni associate all’utilizzo di tocilizumab è stata di 108 eventi ogni 100 anni-paziente.
Negli studi clinici controllati a sei mesi, la frequenza di infezioni gravi riferite con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg associato al trattamento con DMARD è stata di 5,3 eventi ogni 100 anni-paziente rispetto a 3,9 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo più DMARD.
Nello studio sulla monoterapia, la frequenza di infezioni gravi è stata di 3,6 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con tocilizumab e di 1,5 eventi ogni 100 anni-paziente nel gruppo trattato con MTX.
Nella popolazione con esposizione totale, la frequenza complessiva di infezioni gravi è stata di 4,7 eventi per 100 anni-paziente.
Tra le infezioni gravi riferite, alcune con esito fatale, vi sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, gastroenterite, diverticolite, sepsi, artrite batterica.
Sono stati segnalati anche casi di infezioni opportunistiche.
Patologia polmonare interstiziale La funzionalità polmonare compromessa può aumentare il rischio di sviluppare infezioni.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di patologie polmonari interstiziali (incluse polmonite e fibrosi polmonare), alcune delle quali con esito fatale.
Perforazione gastrointestinale Durante gli studi clinici controllati a 6 mesi, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,26 eventi per 100 anni-paziente in corso di terapia con tocilizumab.
Nella popolazione esposta a lungo termine, la frequenza complessiva di perforazione gastrointestinale è stata di 0,28 eventi per 100 anni-paziente.
I casi di perforazione gastrointestinale con tocilizumab sono stati principalmente riportati come complicanze della diverticolite, tra cui peritonite purulenta generalizzata, perforazione del tratto gastrointestinale inferiore, fistole e ascessi.
Reazioni correlate all’infusione Negli studi clinici controllati a sei mesi, eventi avversi associati all'infusione (eventi selezionati verificatisi durante l’infusione o entro 24 ore dall’infusione) sono stati riferiti dal 6,9% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD e dal 5,1% dei pazienti del gruppo trattato con placebo più DMARD.
Gli eventi rilevati durante l’infusione sono stati principalmente episodi di ipertensione; gli eventi rilevati entro 24 ore dalla fine dell’infusione sono stati cefalea e reazioni cutanee (rash, orticaria).
Tali eventi non hanno determinato limitazioni al trattamento.
La frequenza di reazioni anafilattiche (verificatesi in un totale di 6 pazienti su 3778, 0,2%) è risultata di diverse volte maggiore con la dose di 4 mg/kg rispetto alla dose di 8 mg/kg.
Reazioni di ipersensibilità clinicamente significative associate a tocilizumab e che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono state riferite in un totale di 13 su 3778 pazienti (0,3%) trattati con tocilizumab nel corso degli studi clinici controllati e in aperto.
Tali reazioni sono state osservate generalmente dalla seconda alla quinta infusione di RoActemra (vedere paragrafo 4.4).
Dopo la registrazione del prodotto è stato riportato un caso di anafilassi fatale durante il trattamento con tocilizumab per via endovenosa(vedere paragrafo 4.4).
Immunogenicità Un totale di 2.876 pazienti sono stati analizzati per rilevare anticorpi anti- tocilizumab negli studi clinici controllati a sei mesi.
Dei 46 pazienti (1,6%) che hanno sviluppato anticorpi anti- tocilizumab, 6 hanno avuto una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa che in 5 casi ha portato alla sospensione definitiva del trattamento.
Trenta pazienti (1,1%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti.
Neutrofili Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L si è verificata nel 3,4% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <0,1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD.
Nella metà circa dei pazienti nei quali si è riscontrata una ANC <1 x 109/L tale rilevazione è avvenuta nell’arco di 8 settimane dall’inizio della terapia.
Riduzioni al di sotto di 0,5 x 109/L sono state riportate nello 0,3% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD.
Sono state riportate infezioni associate a neutropenia.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta dei neutrofili sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Piastrine Negli studi controllati a sei mesi, una riduzione della conta piastrinica al di sotto di 100 x 10³/mcL si è verificata nell’1,7% dei pazienti del gruppo trattato con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg più DMARD rispetto a <1% dei pazienti trattati con placebo più DMARD.
Tali riduzioni si sono manifestate senza correlazione con eventi emorragici.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza della riduzione della conta delle piastrine sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Nella fase successiva alla commercializzazione sono emerse segnalazioni molto rare di pancitopenia.
Aumenti delle transaminasi epatiche Negli studi controllati a sei mesi, aumenti transitori di ALT/AST >3 volte ULN sono stati osservati nel 2,1% dei pazienti trattati con tocilizumab alla dose di 8 mg/kg rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con MTX e nel 6,5% dei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab più DMARD rispetto all’1,5% dei pazienti trattati con l’associazione placebo più DMARD.
L’aggiunta di medicinali potenzialmente epatotossici (ad esempio MTX) a tocilizumab in monoterapia ha determinato una maggiore frequenza di tali aumenti.
Aumenti di ALT/AST >5 volte ULN sono stati osservati nello 0,7% dei pazienti trattati con tocilizumab in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con tocilizumab più DMARD, la maggior parte dei quali ha dovuto sospendere definitivamente il trattamento con tocilizumab.
Durante il periodo di doppio cieco controllato, l'incidenza di bilirubina indiretta più alta rispetto al limite superiore del valore normale, rilevata come parametro di laboratorio abituale, è del 6,2% nei pazienti trattati con 8 mg/kg di tocilizumab + DMARD.
Un totale di 5,8% dei pazienti ha sperimentato un aumento della bilirubina indiretta da >1 a 2 x ULN e lo 0,4% ha avuto un rialzo di >2 x ULN.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli aumenti delle ALT/AST sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Parametri lipidici Negli studi clinici controllati a sei mesi, sono stati riportati comunemente incrementi dei parametri lipidici quali colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e/o colesterolo HDL.
Mediante analisi di laboratorio abituali, è stato osservato che approssimativamente il 24% dei pazienti che hanno ricevuto tocilizumab negli studi clinici hanno sperimentato incrementi sostenuti nel colesterolo totale ≥6,2 mmol/L, con un 15% che ha sperimentato incrementi sostenuti dell’LDL fino a ≥4,1 mmol/L.
Gli incrementi dei parametri lipidici hanno risposto al trattamento con agenti ipolipemizzanti.
Durante il periodo di doppio cieco controllato e nella fase di esposizione a lungo termine, il grado e l’incidenza degli incrementi dei parametri lipidici sono rimasti invariati rispetto a quanto è stato osservato negli studi controllati a sei mesi.
Reazioni cutanee Nell’utilizzo post-marketing sono state riportate segnalazioni rare di Sindrome di Stevens-Johnson.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tocilizumab in donne in gravidanza.
Uno studio condotto su animali ha evidenziato un rischio aumentato di aborto spontaneo/morte embrio-fetale a dosi elevate (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
RoActemra non deve essere usato in gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento Non è noto se tocilizumab sia escreto nel latte materno.
L’escrezione di tocilizumab nel latte non è stata studiata negli animali.
La decisione di interrompere l’allattamento al seno o di interrompere/astenersi dala terapia con RoActemra deve essere presa tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la donna.
Fertilità I dati non-clinici disponibili non indicano un effetto sulla fertilità del trattamento con tocilizumab. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Una volta tolta dal frigorifero, la siringa preriempita può essere conservata per un massimo di 2 settimane a temperatura pari o inferiore a 30°C.
Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggerle dalla luce e dall’umidità.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.