RINVOQ 28CPR 45MG RP

ABBVIE Srl

3.762,91 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: UPADACITINIB EMIIDRATO
  • ATC: L04AF03
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 16/07/2023

Artrite reumatoide RINVOQ è indicato nel trattamento dell’artrite reumatoide in fase attiva da moderata a severa nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti ad uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD). RINVOQ può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metotrexato. Artrite psoriasica RINVOQ è indicato nel trattamento dell’artrite psoriasica attiva nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata o che sono intolleranti ad uno o più DMARD. RINVOQ può essere somministrato in monoterapia o in associazione con metotrexato. Spondiloartrite assiale Spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA) RINVOQ è indicato per il trattamento della spondiloartrite assiale non radiografica attiva nei pazienti adulti con segni oggettivi di infiammazione, come indicato dai livelli elevati di proteina C-reattiva (CRP, C-reactive protein) e/o dalla risonanza magnetica per immagini (RMI), che hanno avuto una risposta inadeguata ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Spondilite anchilosante (SA, spondiloartrite assiale radiografica) RINVOQ è indicato nel trattamento della spondilite anchilosante attiva nei pazienti adulti che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia convenzionale. Dermatite atopica RINVOQ è indicato nel trattamento della dermatite atopica da moderata a severa negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni eleggibili alla terapia sistemica. Colite ulcerosa RINVOQ è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da colite ulcerosa attiva da moderata a severa che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico. Malattia di Crohn RINVOQ è indicato nel trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Crohn attiva da moderata a severa che hanno avuto una risposta inadeguata, hanno perso la risposta o sono risultati intolleranti alla terapia convenzionale o a un agente biologico.
RINVOQ 15 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene upadacitinib emiidrato, equivalente a 15 mg di upadacitinib. RINVOQ 30 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene upadacitinib emiidrato, equivalente a 30 mg di upadacitinib. RINVOQ 45 mg compresse a rilascio prolungato Ogni compressa a rilascio prolungato contiene upadacitinib emiidrato, equivalente a 45 mg di upadacitinib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Tubercolosi (TB) attiva o infezioni gravi attive (vedere paragrafo 4.4).
• Compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.2).
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Il trattamento con upadacitinib deve essere iniziato e monitorato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di condizioni per le quali upadacitinib è indicato.
Posologia Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale La dose raccomandata di upadacitinib è di 15 mg una volta al giorno.
È necessario valutare l’eventualità di interrompere il trattamento in pazienti con spondiloartrite assiale che non hanno mostrato alcuna risposta clinica dopo 16 settimane di trattamento.
Alcuni pazienti con iniziale risposta parziale possono successivamente mostrare un miglioramento proseguendo il trattamento oltre le 16 settimane.
Dermatite atopica Adulti La dose raccomandata di upadacitinib è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno in base alle caratteristiche cliniche del singolo paziente.
• Una dose di 15 mg è raccomandata per i pazienti a rischio aumentato di tromboembolismo venoso (TEV), eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e tumore maligno (vedere paragrafo 4.4).
• Una dose di 30 mg una volta al giorno può essere appropriata per i pazienti con un alto carico di malattia che non sono a rischio aumentato di TEV, MACE e tumore maligno (vedere paragrafo 4.4) o per i pazienti con una risposta inadeguata alla dose di 15 mg una volta al giorno.
• Per mantenere la risposta deve essere usata la dose efficace più bassa.
Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Adolescenti (da 12 a 17 anni di età) Per gli adolescenti di peso pari o superiore a 30 kg, la dose raccomandata di upadacitinib è di 15 mg una volta al giorno.
Terapie topiche concomitanti Upadacitinib può essere usato con o senza corticosteroidi topici.
Gli inibitori topici della calcineurina possono essere usati nelle aree sensibili come il viso, il collo e le aree intertriginose e genitali.
È necessario prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con upadacitinib in qualsiasi paziente che non mostri alcuna evidenza di beneficio terapeutico dopo 12 settimane di trattamento.
Colite ulcerosa Induzione La dose di induzione raccomandata di upadacitinib è di 45 mg una volta al giorno per 8 settimane.
Per i pazienti che non raggiungono un beneficio terapeutico adeguato entro la settimana 8, upadacitinib 45 mg una volta al giorno può essere continuato per ulteriori 8 settimane (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Upadacitinib deve essere interrotto in tutti i pazienti che non mostrino alcuna evidenza di beneficio terapeutico entro la settimana 16.
Mantenimento La dose di mantenimento raccomandata di upadacitinib è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno in base alle caratteristiche cliniche del singolo paziente: • Una dose di 15 mg è raccomandata per i pazienti a rischio aumentato di TEV, MACE e tumore maligno (vedere paragrafo 4.4).
• Una dose di 30 mg una volta al giorno può essere appropriata per alcuni pazienti, come quelli con un alto carico di malattia o che richiedono un trattamento di induzione di 16 settimane che non sono a rischio aumentato di TEV, MACE e tumore maligno (vedere paragrafo 4.4) o che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato con la dose di 15 mg una volta al giorno.
• Per mantenere la risposta deve essere usata la dose efficace più bassa.
Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con upadacitinib, i corticosteroidi possono essere ridotti e/o interrotti in base allo standard di cura.
Malattia di Crohn Induzione La dose di induzione raccomandata di upadacitinib è di 45 mg una volta al giorno per 12 settimane.
Per i pazienti che non hanno raggiunto un beneficio terapeutico adeguato dopo l’induzione iniziale di 12 settimane, può essere considerata un’induzione prolungata per ulteriori 12 settimane con una dose di 30 mg una volta al giorno.
Per questi pazienti, upadacitinib deve essere interrotto se non vi è evidenza di beneficio terapeutico dopo 24 settimane di trattamento.
Mantenimento La dose di mantenimento raccomandata di upadacitinib è di 15 mg o 30 mg una volta al giorno in base alle caratteristiche cliniche del singolo paziente: • Una dose di 15 mg è raccomandata per i pazienti a rischio aumentato di TEV, MACE e tumore maligno (vedere paragrafo 4.4).
• Una dose di 30 mg una volta al giorno può essere appropriata per i pazienti con un alto carico di malattia che non sono a rischio aumentato di TEV, MACE e tumore maligno (vedere paragrafo 4.4) o che non mostrano un beneficio terapeutico adeguato con la dose di 15 mg una volta al giorno.
• Per mantenere la risposta deve essere usata la dose efficace più bassa.
Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la dose di mantenimento raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti che hanno risposto al trattamento con upadacitinib, i corticosteroidi possono essere ridotti e/o interrotti in base allo standard di cura.
Interazioni Per i pazienti con colite ulcerosa e malattia di Crohn in trattamento con potenti inibitori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (ad es.
ketoconazolo, claritromicina), la dose di induzione raccomandata è di 30 mg una volta al giorno e la dose di mantenimento raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Inizio del trattamento Il trattamento non deve essere iniziato nei pazienti con una conta assoluta dei linfociti (ALC, Absolute Lymphocyte Count) < 0,5 x 109 cellule/L, con una conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) < 1 x 109 cellule/L o con livelli di emoglobina (Hb) < 8 g/dL (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Interruzione del trattamento Se un paziente sviluppa un’infezione grave, il trattamento deve essere interrotto fino a quando tale infezione non è risolta.
L’interruzione della somministrazione può essere necessaria per la gestione delle alterazioni degli esami di laboratorio come descritto nella Tabella 1.
Tabella 1 Valori di laboratorio e linee guida di monitoraggio
Valore di laboratorio Azione Linee guida per il monitoraggio
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) Il trattamento deve essere interrotto se la ANC è < 1 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ANC ritorna al di sopra di tale valore Valutare al basale e in seguito non più tardi di 12 settimane dopo l’inizio del trattamento.
Successivamente, valutare in base alla gestione del singolo paziente.
Conta assoluta dei linfociti (ALC) Il trattamento deve essere interrotto se la ALC è < 0,5 x 109 cellule/L e può essere ripreso quando la ALC ritorna al di sopra di tale valore
Emoglobina (Hb) Il trattamento deve essere interrotto se l’Hb è < 8 g/dL e può essere ripreso quando l’Hb ritorna al di sopra di tale valore
Transaminasi epatiche Il trattamento deve essere temporaneamente interrotto se si sospetta un danno epatico indotto dal farmaco Valutare al basale e successivamente in base alla gestione ordinaria del paziente.
Lipidi I pazienti devono essere gestiti secondo le linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia Valutare 12 settimane dopo l’inizio del trattamento e, successivamente, in base alle linee guida cliniche internazionali per la iperlipidemia
Popolazioni speciali Anziani Artrite reumatoide, artrite psoriasica e spondiloartrite assiale I dati relativi ai pazienti di età pari o superiore a 75 anni sono limitati.
Dermatite atopica Per la dermatite atopica, non sono raccomandate dosi superiori a 15 mg una volta al giorno nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.8).
Colite ulcerosa e malattia di Crohn Per la colite ulcerosa e la malattia di Crohn, non sono raccomandate dosi superiori a 15 mg una volta al giorno per la terapia di mantenimento nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.8).
La sicurezza e l’efficacia di upadacitinib nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni non sono state ancora stabilite.
Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
I dati sull’uso di upadacitinib nei soggetti con compromissione renale severa sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Upadacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa, come descritto nella Tabella 2.
L’uso di upadacitinib non è stato studiato in soggetti con malattia renale terminale e pertanto l’utilizzo di upadacitinib non è raccomandato in questi pazienti.
Tabella 2 Dose raccomandata nei pazienti con compromissione renale severaa
Indicazione terapeutica Dose raccomandata una volta al giorno
Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, dermatite atopica 15 mg
Colite ulcerosa, malattia di Crohn Induzione: 30 mg
Mantenimento: 15 mg
avelocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR, estimated glomerular filtration rate) da 15 a <30 mL/min/1,73m²
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o moderata (Child-Pugh B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Upadacitinib non deve essere usato nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.3).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di RINVOQ nei bambini di età inferiore a 12 anni con dermatite atopica non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Non sono disponibili dati sull'esposizione clinica negli adolescenti di peso < 40 kg (vedere paragrafo 5.2).
La sicurezza e l’efficacia di RINVOQ nei bambini e negli adolescenti con artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale, colite ulcerosa e malattia di Crohn di età compresa tra 0 e meno di 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione RINVOQ deve essere assunto per via orale una volta al giorno con o senza cibo e può essere assunto in qualsiasi momento della giornata.
Al fine di garantire che l’intera dose venga assunta in modo corretto, le compresse devono essere deglutite intere e non devono essere divise, frantumate o masticate.

Avvertenze e precauzioni

Upadacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate nei pazienti: - di età pari o superiore a 65 anni; - pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare (come fumatori da molto tempo o coloro che hanno fumato in passato per lungo tempo); - pazienti con fattori di rischio per tumore maligno (ad es.
tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno) Uso in pazienti di età pari o superiore a 65 anni In considerazione dell’aumento del rischio di MACE, tumori maligni, infezioni gravi e mortalità per tutte le cause nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, come osservato in un ampio studio randomizzato su tofacitinib (un altro inibitore delle Janus chinasi (JAK)), upadacitinib deve essere usato in questi pazienti solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, vi è un aumento del rischio di reazioni avverse con upadacitinib 30 mg una volta al giorno.
Di conseguenza, per questa popolazione di pazienti la dose raccomandata per l’uso a lungo termine è di 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Medicinali immunosoppressori L’associazione con altri potenti immunosoppressori come azatioprina, 6-mercaptopurina, ciclosporina, tacrolimus e DMARD biologici o altri inibitori delle JAK non è stata valutata negli studi clinici e non è raccomandata poiché non è possibile escludere un rischio di immunosoppressione aggiuntiva.
Infezioni gravi Sono state riportate infezioni gravi e talvolta fatali nei pazienti in trattamento con upadacitinib.
Le infezioni gravi riportate più frequentemente con upadacitinib includevano polmonite e cellulite (vedere paragrafo 4.8).
Nei pazienti in trattamento con upadacitinib sono stati riportati casi di meningite batterica e di sepsi.
Durante il trattamento con upadacitinib sono state riportate, tra le infezioni opportunistiche, tubercolosi, herpes zoster multidermatomerico, candidiasi orale/esofagea e criptococcosi.
Il trattamento con upadacitinib non deve essere iniziato nei pazienti con un’infezione attiva grave, comprese le infezioni localizzate.
Considerare i rischi e i benefici del trattamento prima di iniziare l’assunzione di upadacitinib nei pazienti: • con infezione cronica o ricorrente; • che sono stati esposti alla tubercolosi; • con una storia di infezione grave o opportunistica; • che hanno risieduto o viaggiato in aree colpite da tubercolosi endemica o micosi endemiche; o • con condizioni concomitanti che possono predisporli all’infezione.
I pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio al fine di individuare l’insorgenza di segni e sintomi di un’infezione durante e dopo il trattamento con upadacitinib.
La terapia con upadacitinib deve essere interrotta se il paziente sviluppa un’infezione grave o opportunistica.
Il paziente che sviluppa una nuova infezione durante il trattamento con upadacitinib deve sottoporsi a test diagnostici rapidi, completi ed appropriati ad un paziente immunocompromesso; deve essere iniziata un’adeguata terapia antimicrobica e il paziente deve essere attentamente monitorato.
Qualora il paziente non risponda al trattamento antimicrobico la terapia con upadacitinib deve essere interrotta e può essere ripresa solo dopo che l’infezione è risolta.
È stato osservato un tasso più elevato di infezioni gravi con upadacitinib 30 mg rispetto a upadacitinib 15 mg.
Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni negli anziani e nella popolazione diabetica in generale, si raccomanda cautela nel trattamento degli anziani e dei pazienti diabetici.
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, upadacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate (vedere paragrafo 4.2).
Tubercolosi Prima di iniziare la terapia con upadacitinib i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi (TB).
Upadacitinib non deve essere somministrato in pazienti con TB attiva (vedere paragrafo 4.3).
Nei pazienti con TB latente precedentemente non trattata o in quelli con fattori di rischio per l’infezione da TB, la terapia anti-TB deve essere presa in considerazione prima dell’inizio del trattamento con upadacitinib.
Si raccomanda di consultare un medico con esperienza nel trattamento della TB per decidere se è appropriato iniziare la terapia anti-TB per il paziente.
I pazienti, compresi quelli che sono risultati negativi all’infezione da TB latente prima di iniziare la terapia con upadacitinib, devono essere sottoposti a monitoraggio al fine di rilevare l’insorgenza di segni e sintomi della TB.
Riattivazione virale Negli studi clinici sono stati riportati casi di riattivazione virale, compresi casi di riattivazione del virus dell’herpes (ad esempio, l’herpes zoster) (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio di herpes zoster sembra essere maggiore nei pazienti giapponesi trattati con upadacitinib.
Se un paziente sviluppa l’herpes zoster, deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con upadacitinib fino alla risoluzione dell’episodio.
Lo screening per l’epatite virale e il monitoraggio della riattivazione devono essere eseguiti prima dell’inizio del trattamento e durante la terapia con upadacitinib.
I pazienti positivi agli anticorpi dell’epatite C e all’RNA del virus dell’epatite C sono stati esclusi dagli studi clinici.
I pazienti positivi all’antigene di superficie dell’epatite B o al DNA del virus dell’epatite B sono stati esclusi dagli studi clinici.
Qualora durante il trattamento con upadacitinib venga rilevato il DNA del virus dell’epatite B, deve essere consultato un epatologo.
Vaccinazione Non sono disponibili dati sulla risposta alla vaccinazione con vaccini vivi nei pazienti che assumono upadacitinib.
Non è raccomandato l’uso di vaccini vivi attenuati durante o immediatamente prima della terapia con upadacitinib.
Prima di iniziare il trattamento con upadacitinib, si raccomanda di sottoporre i pazienti a tutte le immunizzazioni, comprese le vaccinazioni profilattiche anti-zoster, in accordo alle attuali linee guida di immunizzazione (vedere paragrafo 5.1 per i dati sull’utilizzo concomitante di upadacitinib con il vaccino herpes zoster adiuvato con glicoproteina E ricombinante e di upadacitinib con il vaccino pneumococcico polisaccaridico coniugato inattivato (13-valente, adsorbito)).
Tumori maligni Sono stati riportati casi di linfoma e altri tumori maligni in pazienti che assumevano inibitori delle JAK, incluso upadacitinib.
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo condotto su tofacitinib (un altro inibitore delle JAK) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un tasso più elevato di tumori maligni, in particolare cancro del polmone, linfoma e cancro della cute non-melanoma (NMSC, Non-Melanoma Skin Cancer), con tofacitinib rispetto agli inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).
È stato osservato un tasso più elevato di tumori maligni con upadacitinib 30 mg rispetto a upadacitinib 15 mg.
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti fumatori da molto tempo o in quelli che hanno fumato in passato per lungo tempo o con altri fattori di rischio per tumore maligno (ad es.
tumore maligno in corso o anamnesi di tumore maligno), upadacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Cancro della cute non-melanoma (NMSC) Sono stati riportati NMSC nei pazienti trattati con upadacitinib (vedere paragrafo 4.8).
È stato osservato un tasso più elevato di NMSC con upadacitinib 30 mg rispetto a upadacitinib 15 mg.
L’esame periodico della cute è raccomandato per tutti i pazienti, in particolare per quelli con fattori di rischio per cancro della cute.
Alterazioni ematologiche Nelle sperimentazioni cliniche sono state riportate una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1 x 109 cellule/L, una conta assoluta dei linfociti (ALC) < 0,5 x 109 cellule/L ed emoglobina < 8 g/dL in ≤1% dei pazienti (vedere paragrafo 4.8).
Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere temporaneamente interrotto nei pazienti con ANC < 1 x 109 cellule/L, ALC < 0,5 x 109 cellule/L o emoglobina < 8g/dL osservate durante la gestione ordinaria del paziente (vedere paragrafo 4.2).
Perforazioni gastrointestinali Eventi di diverticolite e perforazioni gastrointestinali sono stati segnalati negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing (vedere paragrafo 4.8).
Upadacitinib deve essere usato con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di perforazione gastrointestinale (ad es.
pazienti con malattia diverticolare o anamnesi di diverticolite o che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o oppioidi).
I pazienti con malattia di Crohn attiva sono ad aumentato rischio di sviluppare perforazione intestinale.
I pazienti con insorgenza di nuovi segni e sintomi addominali devono essere prontamente valutati per identificare precocemente la diverticolite o la perforazione gastrointestinale.
Eventi avversi cardiovascolari maggiori Negli studi clinici su upadacitinib sono stati osservati eventi di MACE.
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo condotto su tofacitinib (un altro inibitore delle JAK) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un tasso più elevato di MACE, definito come morte per patologie cardiovascolari, infarto miocardico (IM) non letale e ictus non letale, nei pazienti trattati con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.
Pertanto, nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nei pazienti fumatori da molto tempo o in quelli che hanno fumato in passato per lungo tempo e nei pazienti con anamnesi di malattia cardiovascolare aterosclerotica o altri fattori di rischio cardiovascolare, upadacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Lipidi Il trattamento con upadacitinib è stato associato ad aumento dose-dipendente dei parametri lipidici, inclusi colesterolo totale, colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità (HDL) (vedere paragrafo 4.8).
I valori aumentati di colesterolo LDL sono diminuiti ai livelli precedenti al trattamento con upadacitinib in risposta alla terapia con statine, sebbene le prove siano limitate.
Non è stato determinato l’effetto di questo aumento dei parametri lipidici sulla morbidità e sulla mortalità cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per le linee guida sul monitoraggio).
Aumento delle transaminasi epatiche Il trattamento con upadacitinib è stato associato ad un’aumentata incidenza di incremento degli enzimi epatici rispetto al placebo.
Valutare al basale e successivamente in base alla gestione ordinaria del paziente.
Si raccomandano rapidi esami diagnostici sulla causa dell’incremento degli enzimi epatici per identificare potenziali casi di danno epatico da farmaco.
Se si osservano aumenti dell’ALT o dell’AST durante la gestione ordinaria del paziente e si sospetta un danno epatico da farmaco, la terapia con upadacitinib deve essere interrotta fino a quando tale diagnosi non viene esclusa.
Tromboembolismo venoso Negli studi clinici su upadacitinib sono stati osservati eventi di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP).
In un ampio studio randomizzato con controllo attivo condotto su tofacitinib (un altro inibitore delle JAK) in pazienti con artrite reumatoide di età pari o superiore a 50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato osservato un tasso più elevato dose-dipendente di TEV, incluse TVP ed EP, con tofacitinib rispetto agli inibitori del TNF.
Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare o per tumore maligno (vedere anche paragrafo 4.4 “Eventi avversi cardiovascolari maggiori” e “Tumori maligni”), upadacitinib deve essere usato solo nel caso in cui non siano disponibili alternative terapeutiche adeguate.
Nei pazienti con fattori di rischio di TEV noti, diversi dai fattori di rischio cardiovascolare o per tumore maligno, upadacitinib deve essere usato con cautela.
I fattori di rischio di TEV diversi dai fattori di rischio cardiovascolare o per tumore maligno includono TEV precedente, pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia maggiore, immobilizzazione, uso di contraccettivi ormonali combinati o terapia ormonale sostitutiva, e disturbo ereditario della coagulazione.
I pazienti devono essere rivalutati periodicamente durante il trattamento con upadacitinib per determinare le variazioni del rischio di TEV.
Valutare tempestivamente i pazienti con segni e sintomi di TEV e interrompere upadacitinib nei pazienti con sospetta TEV, indipendentemente dalla dose.
Reazioni di ipersensibilità Nei pazienti trattati con upadacitinib sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità come anafilassi e angioedema.
Se si verifica una reazione di ipersensibilità clinicamente significativa, interrompere upadacitinib e avviare una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.3 e 4.8).

Interazioni

Potenziale influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica di upadacitinib Upadacitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.
Pertanto, l’esposizione plasmatica di upadacitinib può essere influenzata da medicinali che inibiscono o inducono fortemente il CYP3A4.
Somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4 L’esposizione di upadacitinib aumenta quando upadacitinib è co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina e pompelmo).
In uno studio clinico la co-somministrazione di upadacitinib e ketoconazolo ha comportato aumenti del 70% e del 75% rispettivamente della Cmax e dell’AUC di upadacitinib.
Upadacitinib 15 mg una volta al giorno deve essere usato con cautela nei pazienti sottoposti a un trattamento cronico con potenti inibitori del CYP3A4.
Upadacitinib 30 mg una volta al giorno non è raccomandato nei pazienti affetti da dermatite atopica sottoposti a un trattamento cronico con potenti inibitori del CYP3A4.
Per i pazienti affetti da colite ulcerosa o malattia di Crohn in trattamento con potenti inibitori del CYP3A4, la dose di induzione raccomandata è di 30 mg una volta al giorno e la dose di mantenimento raccomandata è di 15 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Devono essere considerate alternative ai medicinali che risultano essere potenti inibitori del CYP3A4 se usati a lungo termine.
Durante il trattamento con upadacitinib devono essere evitati cibi o bevande contenenti pompelmo.
Somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 L’esposizione di upadacitinib si riduce quando upadacitinib è co-somministrato con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina e fenitoina).
Ciò potrebbe portare a una riduzione dell’effetto terapeutico di upadacitinib.
In uno studio clinico la co-somministrazione di upadacitinib dopo molteplici dosi di rifampicina (potente induttore del CYP3A) ha comportato diminuzioni del 50% e del 60% circa rispettivamente della Cmax e dell’AUC di upadacitinib.
I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio al fine di rilevare cambiamenti nell’attività della malattia se upadacitinib è somministrato in concomitanza con potenti induttori del CYP3A4.
Metotrexato e i medicinali che modificano il pH (ad es.
antiacidi o inibitori di pompa protonica) non hanno alcun effetto sulle esposizioni plasmatiche di upadacitinib.
Potenziale influenza di upadacitinib sulla farmacocinetica di altri medicinali La somministrazione di dosi multiple di 30 mg o 45 mg di upadacitinib una volta al giorno in soggetti sani ha avuto un effetto limitato sulle esposizioni plasmatiche di midazolam (substrato sensibile per il CYP3A) (riduzione del 24-26% dell’AUC e della Cmax di midazolam), indicando che 30 mg o 45 mg di upadacitinib una volta al giorno potrebbero avere un debole effetto di induzione sul CYP3A.
In uno studio clinico l’AUC di rosuvastatina e di atorvastatina è stata ridotta rispettivamente del 33% e del 23% e la Cmax di rosuvastatina è stata ridotta del 23% in seguito alla somministrazione di dosi multiple di 30 mg di upadacitinib una volta al giorno in soggetti sani.
Upadacitinib non ha avuto effetti rilevanti sulla Cmax di atorvastatina o sulle esposizioni plasmatiche di orto-idrossi atorvastatina (principale metabolita attivo dell’atorvastatina).
La somministrazione di dosi multiple di 45 mg di upadacitinib una volta al giorno in soggetti sani ha determinato un aumento limitato dell’AUC e della Cmax di destrometorfano (substrato sensibile del CYP2D6) rispettivamente del 30% e del 35%, indicando che upadacitinib 45 mg una volta al giorno ha un debole effetto inibitorio sul CYP2D6.
Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i substrati del CYP3A, i substrati del CYP2D6, rosuvastatina o atorvastatina quando somministrati in concomitanza con upadacitinib.
Upadacitinib non ha effetti rilevanti sulle esposizioni plasmatiche di etinilestradiolo, levonorgestrel, metotrexato o di medicinali che sono substrati per il metabolismo da parte di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, o CYP2C19.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici controllati con placebo sull’artrite reumatoide, sull’artrite psoriasica e sulla spondiloartrite assiale, le reazioni avverse più comunemente riportate (≥2% dei pazienti in almeno una delle indicazioni con il tasso più elevato tra le indicazioni presentate) con upadacitinib 15 mg sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (19,5%), innalzamento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue (8,6%), innalzamento dei livelli di alanina transaminasi (4,3%), bronchite (3,9%), nausea (3,5%), neutropenia (2,8%), tosse (2,2%), innalzamento dei livelli di aspartato transaminasi (2,2%) e ipercolesterolemia (2,2%).
Negli studi clinici controllati con placebo sulla dermatite atopica, le reazioni avverse più comunemente riportate (≥2% dei pazienti) con upadacitinib 15 mg o 30 mg sono state infezione delle vie respiratorie superiori (25,4%), acne (15,1%), herpes simplex (8,4%), cefalea (6,3%), innalzamento dei livelli di CPK ematica (5,5%), tosse (3,2%), follicolite (3,2%), dolore addominale (2,9%), nausea (2,7%), neutropenia (2,3%), piressia (2,1%) e influenza (2,1%).
Negli studi clinici di induzione e di mantenimento controllati con placebo sulla colite ulcerosa e sulla malattia di Crohn, le reazioni avverse più comunemente riportate (≥ 3% dei pazienti) con upadacitinib 45 mg, 30 mg o 15 mg sono state infezioni delle vie respiratorie superiori (19,9%), piressia (8,7%), innalzamento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) nel sangue (7,6%), anemia (7,4%), cefalea (6,6%), acne (6,3%), herpes zoster (6,1%), neutropenia (6,0%), eruzione cutanea (5,2%), infezione polmonare (4,1%), ipercolesterolemia (4,0%), bronchite (3,9%), aumento della transaminasi aspartato (3,9%), stanchezza (3,9%), follicolite (3,6%), aumento della transaminasi alanina (3,5%), herpes simplex (3,2%) e influenza (3,2%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono state le infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4).
Il profilo di sicurezza di upadacitinib nel trattamento a lungo termine è risultato generalmente simile al profilo di sicurezza osservato durante il periodo controllato con placebo per tutte le indicazioni.
Tabella delle reazioni avverse Il seguente elenco di reazioni avverse è basato sull’esperienza degli studi clinici.
La frequenza delle reazioni avverse elencate di seguito è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100).
Le frequenze riportate nella Tabella 3 si basano sulle incidenze più elevate di reazioni avverse riportate con RINVOQ negli studi clinici sulla patologia reumatologica (15 mg), sulla dermatite atopica (15 mg e 30 mg), sulla colite ulcerosa (15 mg, 30 mg e 45 mg) o sulla malattia di Crohn (15 mg, 30 mg e 45 mg).
Qualora siano state osservate differenze notevoli nella frequenza tra le varie indicazioni, tali differenze sono indicate nelle note sotto la tabella.
Tabella 3 Reazioni Sistem
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune
Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superiori (URTI)a Bronchitea,b Herpes zostera Herpes simplexa Follicolite Influenza Infezione delle vie urinarie Infezione polmonarea,h Candidiasi orale Diverticolite Sepsi
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)  Cancro della cute non-melanomaf 
Patologie del Sistema emolinfopoietico  Anemiaa Neutropeniaa Linfopenia 
Disturbi del Sistema immunitario  Orticariac,g Reazioni gravi di ipersensibilitàa,e
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  Ipercolesterolemiaa,b Iperlipidemiaa,b Ipertrigliceridemia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche  Tosse 
Patologie gastrointestinali  Dolore addominalea,d Nausea Perforazione gastrointestinalei
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acnea,c,d,g Eruzione cutaneaa 
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione  Stanchezza Piressia 
Esami diagnostici  CPK ematica aumentata ALT aumentatab AST aumentatab Peso aumentatog 
Patologie del Sistema nervoso  Cefaleaa 
a Presentato come termine raggruppato b Negli studi clinici sulla dermatite atopica, la frequenza di bronchite, ipercolesterolemia, iperlipidemia, aumento delle ALT e aumento delle AST è risultata non comune.
c Negli studi clinici sulla patologia reumatologica, la frequenza è risultata comune per l'acne e non comune per l'orticaria.
d Negli studi clinici sulla colite ulcerosa, la frequenza è risultata comune per l’acne; il dolore addominale è stato meno frequente con upadacitinib rispetto al placebo.
e Reazioni gravi di ipersensibilità incluse reazione anafilattica e angioedema.
f La maggior parte degli eventi è riportata come carcinoma a cellule basali e carcinoma a cellule squamose della cute.
g Nella malattia di Crohn, la frequenza è risultata comune per l’acne e non comune per l’orticaria e l’aumento di peso.
h L’infezione polmonare è risultata comune nella malattia di Crohn e non comune nelle altre indicazioni.iLa frequenza è basata su studi clinici sulla malattia di Crohn.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Artrite reumatoide Infezioni Negli studi clinici controllati con placebo con terapia di fondo a base di DMARD, la frequenza delle infezioni nell’arco di 12/14 settimane nel gruppo che aveva assunto 15 mg di upadacitinib è stata del 27,4% rispetto al 20,9% del gruppo placebo.
Negli studi controllati con metotrexato (MTX) la frequenza delle infezioni nell’arco di 12/14 settimane nel gruppo sottoposto a monoterapia con 15 mg di upadacitinib è stata del 19,5% rispetto al 24,0% del gruppo che aveva assunto MTX.
Nel lungo termine, la percentuale complessiva di infezioni per il gruppo che aveva assunto 15 mg di upadacitinib in tutti e cinque gli studi clinici di fase 3 (2 630 pazienti) è stato di 93,7 eventi per 100 pazienti-anno.
Negli studi clinici controllati con placebo con terapia di fondo a base di DMARD, la frequenza delle infezioni gravi nell’arco di 12/14 settimane nel gruppo che aveva assunto 15 mg di upadacitinib è stata del 1,2% rispetto allo 0,6% del gruppo placebo.
Negli studi controllati con MTX la frequenza delle infezioni gravi nell’arco di 12/14 settimane nel gruppo sottoposto a monoterapia con 15 mg di upadacitinib è stata dello 0,6% rispetto allo 0,4% del gruppo che aveva assunto MTX.
Nel lungo termine, la percentuale complessiva di infezioni gravi per il gruppo che aveva assunto 15 mg di upadacitinib in tutti e cinque gli studi clinici di fase 3 è stata di 3,8 eventi per 100 pazienti-anno.
L’infezione grave più comune è stata la polmonite.
La percentuale di infezioni gravi è rimasta stabile con l’esposizione a lungo termine.Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi) Negli studi clinici controllati con placebo con terapia di fondo a base di DMARD, la frequenza delle infezioni opportunistiche nell’arco di 12/14 settimane nel gruppo che aveva assunto 15 mg di upadacitinib è stata dello 0,5% rispetto allo 0,3% del gruppo placebo.
Negli studi controllati con MTX non ci sono stati casi di infezioni opportunistiche nell’arco di 12/14 settimane nel gruppo sottoposto a monoterapia con 15 mg di upadacitinib mentre nel gruppo che aveva assunto MTX si è registrata una frequenza dello 0,2%.
La percentuale complessiva di infezioni opportunistiche a lungo termine per il gruppo che aveva assunto 15 mg di upadacitinib in tutti e cinque gli studi clinici di fase 3 è stata di 0,6 eventi per 100 pazienti-anno.
Il tasso a lungo termine di herpes zoster per il gruppo trattato con 15 mg di upadacitinib in tutti e cinque gli studi clinici di fase 3 è stato di 3,7 eventi per 100 pazienti-anno.
La maggior parte degli eventi di herpes zoster ha riguardato un singolo dermatoma ed era non grave.
Aumenti delle transaminasi epatiche Negli studi controllati con placebo con terapia di fondo a base di DMARD della durata massima di 12/14 settimane sono stati osservati aumenti dell’alanina transaminasi (ALT) e dell’aspartato transaminasi (AST) ≥ 3 volte il limite superiore della norma (ULN) in almeno una misurazione nel 2,1% e 1,5% dei pazienti trattati con 15 mg di upadacitinib rispetto all’1,5% e allo 0,7% rispettivamente dei pazienti trattati con placebo.
La maggior parte dei casi di aumento delle transaminasi epatiche è risultata asintomatica e transitoria.
Negli studi controllati con MTX con una durata massima di 12/14 settimane sono stati osservati aumenti dell’ALT e dell’AST ≥ 3 volte l’ULN in almeno una misurazione nello 0,8% e 0,4% dei pazienti trattati con 15 mg di upadacitinib rispetto all’1,9% e allo 0,9% rispettivamente dei pazienti trattati con MTX.
Il modello e l’incidenza dell’incremento dell’ALT/AST sono rimasti stabili nel tempo anche negli studi di estensione a lungo termine.
Aumento dei lipidi Il trattamento con 15 mg di upadacitinib è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici inclusi colesterolo totale, trigliceridi, colesterolo LDL e colesterolo HDL.
Non vi è stato alcun cambiamento nel rapporto LDL/HDL.
Gli incrementi sono stati osservati a 2-4 settimane di trattamento e sono rimasti stabili durante un trattamento più a lungo termine.
Tra i pazienti degli studi controllati con valori al basale inferiori ai limiti specificati, sono state osservate le seguenti frequenze relative ai pazienti che hanno riportato valori superiori ai limiti specificati in almeno un’occasione nel corso di 12/14 settimane (compresi i pazienti che avevano un valore elevato isolato): • Colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/L (200 mg/dL): 62% vs 31% rispettivamente nel gruppo che assumeva 15 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo • Colesterolo LDL ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dL): 42% vs 19% rispettivamente nel gruppo che assumeva 15 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo • Colesterolo HDL ≥ 1,03 mmol/L (40 mg/dL): 89% vs 61% rispettivamente nel gruppo che assumeva 15 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo • Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/L (200 mg/dL): 25% vs 15% rispettivamente nel gruppo che assumeva 15 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo Creatinfosfochinasi Negli studi controllati con placebo con terapia di fondo a base di DMARD della durata massima di 12/14 settimane sono stati osservati aumenti dei valori della CPK.
Nell’arco di 12/14 settimane sono stati riportati incrementi della CPK > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) nell’1,0% e nello 0,3% dei pazienti rispettivamente nel gruppo che assumeva 15 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo.
La maggior parte degli incrementi > 5 volte l’ULN sono stati transitori e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
I valori medi della CPK sono aumentati entro le 4 settimane con un aumento medio di 60 U/L a 12 settimane e poi sono rimasti stabili ad un valore aumentato, anche con una terapia prolungata.
Neutropenia Negli studi controllati verso placebo con terapia di fondo a base di DMARD della durata massima di 12/14 settimane, la riduzione della conta dei neutrofili al di sotto di1 x 109 cellule/L in almeno una misurazione si è verificata nell’1,1% e < 0,1% dei pazienti rispettivamente nel gruppo che assumeva 15 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo.
Negli studi clinici il trattamento è stato interrotto in risposta a un’ANC < 1 x 109 cellule/L (vedere paragrafo 4.2).
La conta media dei neutrofili è diminuita nel corso delle 4-8 settimane.
Le diminuzioni della conta dei neutrofili nel tempo sono rimaste stabili a un valore inferiore rispetto al basale, anche con una terapia estesa.
Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite psoriasica attiva trattati con 15 mg di upadacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con artrite reumatoide.
Nei pazienti trattati con upadacitinib in associazione alla terapia con MTX è stato osservato un tasso più elevato di infezioni gravi (rispettivamente 2,6 eventi per 100 pazienti-anno e 1,3 eventi per 100 pazienti-anno) e aumento delle transaminasi epatiche (aumento di Grado 3 delle ALT e tassi più alti rispettivamente di 1,4% e 0,4%) rispetto ai pazienti trattati con la monoterapia.
Spondiloartrite assiale Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da spondiloartrite assiale attiva trattati con 15 mg di upadacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza.
Dermatite atopica Infezioni Nel periodo controllato con placebo degli studi clinici, la frequenza delle infezioni nell'arco di 16 settimane nei gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stata rispettivamente del 39% e del 43% rispetto al 30% nel gruppo placebo.
Il tasso di infezioni a lungo termine per i gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stato rispettivamente di 98,5 e 109,6 eventi per 100 pazienti-anno.
Negli studi clinici controllati con placebo, la frequenza delle infezioni gravi nell'arco di 16 settimane nei gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stata rispettivamente dello 0,8% e dello 0,4% rispetto allo 0,6% del gruppo placebo.
Il tasso di infezioni gravi a lungo termine per i gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stato rispettivamente di 2,3 e 2,8 eventi per 100 pazienti-anno.
Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi) Nel periodo controllato con placebo degli studi clinici, tutte le infezioni opportunistiche riportate (escluse la TB e l'herpes zoster) erano eczema herpeticum.
La frequenza dell'eczema herpeticum nell'arco di 16 settimane nei gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stata rispettivamente dello 0,7% e dello 0,8% rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo.
Il tasso di eczema herpeticum a lungo termine per i gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stato rispettivamente di 1,6 e 1,8 eventi per 100 pazienti-anno.
È stato riportato un caso di candidiasi esofagea con upadacitinib 30 mg.
Il tasso di herpes zoster a lungo termine per i gruppi trattati con 15 mg e 30 mg di upadacitinib è stato rispettivamente di 3,5 e 5,2 eventi per 100 pazienti-anno.
La maggior parte degli eventi di herpes zoster ha riguardato un singolo dermatoma ed erano non gravi.
Anomalie di laboratorio Le variazioni dose-dipendenti dell'aumento delle ALT e/o delle AST (≥ 3 x ULN), dei parametri lipidici, dei valori di CPK (> 5 x ULN) e della neutropenia (ANC < 1 x 109 cellule/L) associate al trattamento con upadacitinib sono state simili a quelle osservate negli studi clinici sulla patologia reumatologica.
Negli studi sulla dermatite atopica sono stati osservati piccoli aumenti del colesterolo LDL dopo la settimana 16.
Colite ulcerosa Il profilo complessivo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da colite ulcerosa è risultato generalmente coerente con quello osservato nei pazienti affetti da artrite reumatoide.
Con un periodo di trattamento di induzione di 16 settimane è stato osservato un tasso più elevato di herpes zoster rispetto a un periodo di trattamento di induzione di 8 settimane.
Infezioni Negli studi di induzione controllati con placebo, la frequenza di infezione nell’arco di 8 settimane nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg rispetto al gruppo placebo è stata rispettivamente del 20,7% e del 17,5%.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo, la frequenza di infezione nell’arco di 52 settimane nei gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 38,4% e del 40,6%, rispetto al 37,6% nel gruppo placebo.
Il tasso di infezioni a lungo termine con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stato rispettivamente di 73,8 e 82,6 eventi per 100 pazienti-anno.
Negli studi di induzione controllati con placebo, la frequenza di infezione grave nell’arco di 8 settimane sia nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg sia nel gruppo placebo è stata dell’1,3%.
Non sono state osservate ulteriori infezioni gravi nell’arco di 8 settimane di trattamento prolungato con upadacitinib 45 mg.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo, la frequenza di infezione grave nell’arco di 52 settimane nei gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 3,2% e del 2,4%, rispetto al 3,3% nel gruppo placebo.
Il tasso di infezioni gravi a lungo termine nei gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stato rispettivamente di 4,1 e 3,9 eventi per 100 pazienti-anno.
L’infezione grave riportata più frequentemente nelle fasi di induzione e di mantenimento è stata la polmonite da COVID-19.
Infezioni opportunistiche (esclusa la tubercolosi) Negli studi di induzione controllati con placebo nell’arco di 8 settimane, la frequenza di infezione opportunistica (escluse tubercolosi e herpes zoster) è stata dello 0,4% nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg e dello 0,3% nel gruppo placebo.
Non sono state osservate ulteriori infezioni opportunistiche (escluse tubercolosi e herpes zoster) nell’arco di 8 settimane di trattamento prolungato con upadacitinib 45 mg.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo nell’arco di 52 settimane, la frequenza di infezione opportunistica (escluse tubercolosi e herpes zoster) nei gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente dello 0,8% e dello 0,4%, rispetto allo 0,8% nel gruppo placebo.
Il tasso di infezioni opportunistiche (escluse tubercolosi e herpes zoster) a lungo termine per i gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stato rispettivamente di 0,6 e 0,3 eventi per 100 pazienti-anno.
Negli studi di induzione controllati con placebo nell’arco di 8 settimane, la frequenza di herpes zoster nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg è stata dello 0,6% e dello 0% nel gruppo placebo.
La frequenza di herpes zoster è stata del 3,9% nell’arco di 16 settimane di trattamento con upadacitinib 45 mg.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo nell’arco di 52 settimane, la frequenza di herpes zoster nei gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 4,4% e del 4,0%, rispetto allo 0% nel gruppo placebo.
Il tasso di herpes zoster a lungo termine per i gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stato rispettivamente di 5,7 e 6,3 eventi per 100 pazienti-anno.
Anomalie di laboratorio Negli studi clinici di induzione e di mantenimento, le alterazioni di laboratorio di ALT aumentata e/o AST aumentata (≥ 3 x ULN), valori di CPK (> 5 x ULN) e neutropenia (ANC < 1 x 109 cellule/L) associate al trattamento con upadacitinib sono state generalmente simili a quelle osservate negli studi clinici sulla patologia reumatologica e sulla dermatite atopica.
Per questi parametri di laboratorio sono state osservate variazioni dose-dipendenti associate al trattamento con upadacitinib 15 mg e 30 mg.
Negli studi di induzione controllati con placebo fino a un massimo di 8 settimane, si sono verificate diminuzioni della conta dei linfociti al di sotto di 0,5 x 109 cellule/L in almeno una misurazione, rispettivamente nel 2,0% e nello 0,8% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg e nel gruppo placebo.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo fino a un massimo di 52 settimane, si sono verificate diminuzioni della conta dei linfociti al di sotto di 0,5 x 109 cellule/L in almeno una misurazione, rispettivamente nell’1,6%, nello 0,8% e nello 0,8% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 15 mg, nel gruppo trattato con upadacitinib 30 mg e nel gruppo placebo.
Negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta a un’ALC < 0,5 x 109 cellule/L (vedere paragrafo 4.2).
Durante il trattamento con upadacitinib nel corso del tempo non sono state osservate variazioni medie rilevanti nelle conte dei linfociti.
Sono stati osservati aumenti dei parametri lipidici a 8 settimane di trattamento con upadacitinib 45 mg e sono rimasti generalmente stabili con il trattamento a più lungo termine con upadacitinib 15 mg e 30 mg.
Tra i pazienti degli studi di induzione controllati con placebo con valori al basale inferiori ai limiti specificati, sono state osservate le seguenti frequenze relative ai pazienti che hanno riportato valori superiori ai limiti specificati in almeno un’occasione nel corso di 8 settimane (compresi i pazienti che avevano un valore elevato isolato): • Colesterolo totale ≥ 5,17 mmol/L (200 mg/dL): 49% vs 11% rispettivamente nel gruppo che assumeva 45 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo • Colesterolo LDL ≥ 3,36 mmol/L (130 mg/dL): 27% vs 9% rispettivamente nel gruppo che assumeva 45 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo • Colesterolo HDL ≥ 1,03 mmol/L (40 mg/dL): 79% vs 36% rispettivamente nel gruppo che assumeva 45 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo • Trigliceridi ≥ 2,26 mmol/L (200 mg/dL): 6% vs 4% rispettivamente nel gruppo che assumeva 45 mg di upadacitinib e nel gruppo placebo Malattia di Crohn Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da malattia di Crohn trattati con upadacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto per upadacitinib.
Infezioni gravi Negli studi di induzione controllati con placebo, la frequenza di infezione grave nell’arco di 12 settimane nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg e nel gruppo placebo è stata rispettivamente dell’1,9% e dell’1,7%.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo, la frequenza di infezione grave nell’arco di 52 settimane nei gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg è stata rispettivamente del 3,2% e del 5,7%, rispetto al 4,5% nel gruppo placebo.
Il tasso di infezioni gravi a lungo termine per i gruppi trattati con upadacitinib 15 mg e 30 mg nei pazienti che hanno risposto a upadacitinib 45 mg come trattamento di induzione è stato rispettivamente di 5,1 e 7,3 eventi per 100 pazienti-anno.
Le infezioni gravi riportate più frequentemente negli studi di induzione e di mantenimento sono state le infezioni gastrointestinali.Perforazioni Gastrointestinali Durante il periodo controllato con placebo negli studi clinici di induzione di fase 3, la perforazione gastrointestinale è stata riportata in 1 paziente (0,1%) trattato con upadacitinib 45 mg e in nessun paziente che ha ricevuto placebo per 12 settimane.
In tutti i pazienti trattati con upadacitinib 45 mg (n=938) durante gli studi di induzione, la perforazione gastrointestinale è stata riportata in 4 pazienti (0,4%).
Nel periodo a lungo termine controllato con placebo, la perforazione gastrointestinale è stata riportata in 1 paziente trattato con placebo (0,7 per 100 pazienti-anno), 1 paziente trattato con upadacitinib 15 mg (0,4 per 100 pazienti-anno) e 1 paziente trattato con upadacitinib 30 mg (0,4 per 100 pazienti-anno).
In tutti i pazienti che hanno ricevuto il trattamento di salvataggio con upadacitinib 30 mg (n=336), la perforazione gastrointestinale è stata riportata in 3 pazienti (0,8 per 100 pazienti-anno) nel trattamento a lungo termine.
Anomalie di laboratorio Negli studi clinici di induzione e di mantenimento, le alterazioni di laboratorio di ALT aumentata e/o AST aumentata (≥ 3 x ULN), valori di CPK (> 5 x ULN), neutropenia (ANC < 1 x 109 cellule/L) e parametri lipidici associati al trattamento con upadacitinib sono state generalmente simili a quelle osservate negli studi clinici sulla patologia reumatologica, sulla dermatite atopica e sulla colite ulcerosa.
Per questi parametri di laboratorio sono state osservate variazioni dose-dipendenti associate al trattamento con upadacitinib 15 mg e 30 mg.
Negli studi di induzione controllati con placebo fino a un massimo di 12 settimane, si sono verificate diminuzioni delle conte dei linfociti al di sotto di 0,5 x 109 cellule/L in almeno una misurazione, rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg e nel 2,0% dei pazienti nel gruppo placebo.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo fino a un massimo di 52 settimane, si sono verificate diminuzioni delle conte dei linfociti al di sotto di 0,5 x 109 cellule/L in almeno una misurazione, rispettivamente nel 4,6% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 15 mg, nel 5,2% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 30 mg e nell’1,8% dei pazienti nel gruppo placebo.
Negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta a un’ALC < 0,5 x 109 cellule/L (vedere paragrafo 4.2).
Durante il trattamento con upadacitinib nel corso del tempo non sono state osservate variazioni medie rilevanti nelle conte dei linfociti.
Negli studi di induzione controllati con placebo fino a un massimo di 12 settimane, si sono verificate diminuzioni della concentrazione di emoglobina al di sotto di 8 g/dL in almeno una misurazione, rispettivamente nel 2,7% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 45 mg e nell’1,4% dei pazienti nel gruppo placebo.
Nello studio di mantenimento controllato con placebo fino a un massimo di 52 settimane, si sono verificate diminuzioni della concentrazione di emoglobina al di sotto di 8 g/dL in almeno una misurazione, rispettivamente nell’1,4% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 15 mg, nel 4,4% dei pazienti nel gruppo trattato con upadacitinib 30 mg e nel 2,8% dei pazienti nel gruppo placebo.
Negli studi clinici, il trattamento è stato interrotto in risposta a un’Hb < 8 g/dL (vedere paragrafo 4.2).
Durante il trattamento con upadacitinib nel corso del tempo non sono state osservate variazioni medie rilevanti nella concentrazione di emoglobina.
Anziani Esistono dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni affetti da dermatite atopica, nei quali complessivamente è stato osservato un tasso più elevato di reazioni avverse con la dose di 30 mg di upadacitinib rispetto alla dose di 15 mg.
Esistono dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni affetti da colite ulcerosa e malattia di Crohn, nei quali complessivamente è stato osservato un tasso più elevato di reazioni avverse con la dose di 30 mg di upadacitinib rispetto alla dose di 15 mg nel trattamento di mantenimento (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Negli studi di fase 3 è stato trattato un totale di 343 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni affetti da dermatite atopica, di cui 167 sono stati esposti alla dose di 15 mg.
Il profilo di sicurezza di upadacitinib 15 mg negli adolescenti è stato simile a quello rilevato negli adulti.
La sicurezza e l’efficacia della dose di 30 mg negli adolescenti sono ancora in fase di studio.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nelle 4 settimane successive all’ultima dose di upadacitinib.
I pazienti pediatrici di sesso femminile e/o i loro genitori/caregiver devono essere informati sulla necessità di contattare il medico curante qualora la paziente manifesti il menarca durante il trattamento con upadacitinib.
Gravidanza I dati relativi all’uso di upadacitinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Upadacitinib è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli con effetti sulle ossa dei feti di ratto e sul cuore dei feti di coniglio quando questi sono stati esposti a upadacitinib nell’utero.
Upadacitinib è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Se una paziente rimane incinta durante l’assunzione di upadacitinib, i genitori del nascituro devono essere informati del potenziale rischio per il feto.
Allattamento Non è noto se upadacitinib/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di upadacitinib nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.Upadacitinib non deve essere usato durante l’allattamento.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con upadacitinib tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità L’effetto di upadacitinib sulla fertilità umana non è stato valutato.
Gli studi sugli animali non indicano effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare nel blister o nel flacone originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.

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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.