RETSEVMO 56CPR RIV 40MG
3.564,61 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: SELPERCATINIB
Data ultimo aggiornamento: 26/03/2026
Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti con: - cancro del polmone non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato RET fusione-positivo non precedentemente trattati con un inibitore di RET - tumori solidi avanzati RET fusione-positivi, quando le opzioni terapeutiche non mirate a RET forniscono un beneficio clinico limitato o sono state esaurite (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) Retsevmo come monoterapia è indicato nel trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con: - cancro della tiroide avanzato RET fusione-positivo che sono refrattari allo iodio radioattivo (se lo iodio radioattivo è appropriato) - cancro midollare della tiroide (medullary thyroid cancer, MTC) avanzato con mutazione di RET
Retsevmo 40 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di selpercatinib. Retsevmo 80 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di selpercatinib. Retsevmo 120 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di selpercatinib. Retsevmo 160 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 160 mg di selpercatinib. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- La terapia con Retsevmo deve essere iniziata e supervisionata da medici esperti nell’uso di terapie anti-tumorali.
Test RET Prima dell’inizio del trattamento con Retsevmo, la presenza di una mutazione (MTC) o di una fusione del gene RET (tutti gli altri tipi di tumore) deve essere confermata da un test validato.
Posologia La dose raccomandata di Retsevmo in base al peso corporeo è: - meno di 50 kg: 120 mg due volte al giorno.
- 50 kg o più: 160 mg due volte al giorno.
Se un paziente vomita o salta una dose, deve essere istruito a prendere la dose successiva all’orario programmato; non deve essere assunta una dose aggiuntiva.
Il trattamento deve essere continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
La dose attuale di selpercatinib deve essere ridotta del 50% se co-somministrata con un forte inibitore del CYP3A.
Se viene sospeso l’inibitore del CYP3A, la dose di selpercatinib deve essere aumentata (dopo 3-5 emivite dell’inibitore) alla dose che era utilizzata prima di iniziare l’inibitore.
Aggiustamenti della dose La gestione di alcune reazioni avverse può richiedere l’interruzione e/o la riduzione della dose.
Le modifiche di dose di Retsevmo sono riassunte nella tabella 1 e nella tabella 2.
Tabella 1 Modifiche della dose raccomandate per Retsevmo sulla base del peso corporeo, in caso di reazioni avverse
Tabella 2 Modifiche della dose raccomandate a causa di reazioni avverseModifiche della dose Adulti e adolescenti ≥ 50 Kg Adulti e adolescenti < 50 Kg Dose iniziale 160 mg due volte al giorno per via orale 120 mg due volte al giorno per via orale Prima riduzione di dose 120 mg due volte al giorno per via orale 80 mg due volte al giorno per via orale Seconda riduzione di dose 80 mg due volte al giorno per via orale 40 mg due volte al giorno per via orale Terza riduzione di dose 40 mg due volte al giorno per via orale Non applicabile
Particolari popolazioni Anziani Non è richiesto nessun aggiustamento di dose sulla base dell’età (vedere paragrafo 5.2).Reazioniavverse al farmaco (ADR) Modifica della dose Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) aumentate Grado 3 o Grado 4 • Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e si ritorna al basale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Riprendere ad una dose ridotta di 2 livelli.• Se dopo almeno 2 settimane di trattamento selpercatinib è tollerato senza recidiva di incremento di ALT o AST, aumentare il dosaggio di 1 livello di dose. • Se selpercatinib è tollerato senza nuovi incrementi per almeno 4 settimane, aumentare la dose sino a quella assunta prima dell’insorgenza dell’aumento di AST o ALT di Grado 3 o 4. • Interrompere definitivamente selpercatinib se l’aumento di ALT o AST di Grado 3 o 4 si ripresenta nonostante la modifica del dosaggio. Ipersensibilità Tutti i Gradi • Sospendere la dose fino a quando la tossicità si risolve e iniziare corticosteroidi alla dose di 1 mg/kg (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Riprendere selpercatinib alla dose di 40 mg due volte al giorno mentre si continua il trattamento con steroidi.
Interrompere selpercatinib in caso di ipersensibilità ricorrente.• Se selpercatinib è tollerato senza ipersensibilità ricorrente dopo almeno 7 giorni, aumentare gradualmente la dose di selpercatinib di 1 livello ogni settimana, fino a che si raggiunge la dose assunta prima della comparsa dell’ipersensibilità.
Ridurre la dose di steroidi dopo che selpercatinib è tollerato per almeno 7 giorni alla dose finale.Prolungamento dell’intervallo QT Grado 3 • Sospendere la dose se l’intervallo QTcF è > 500 ms fino a che QTcF ritorna < 470 ms o al basale (vedere paragrafo 4.4). • Ricominciare il trattamento con selpercatinib alla dose immediatamente più bassa. Grado 4 • Interrompere definitivamente selpercatinib se il prolungamento del QT rimane non controllato dopo due riduzioni di dose o se il paziente ha segni o sintomi di aritmia grave. Ipertensione Grado 3 • È necessario controllare la pressione arteriosa prima di iniziare il trattamento. • Selpercatinib deve essere temporaneamente sospeso per ipertensione clinicamente significativa, finché non ritornerà sotto controllo con terapia antipertensiva.
Se clinicamente indicato, il dosaggio deve essere ripristinato alla dose successiva più bassa (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).Grado 4 • Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata. Eventi emorragici Grado 3 • Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale.
Riprendere con una dose ridotta.• Se gli eventi di Grado 3 si ripresentano dopo la modifica della dose, interrompere definitivamente selpercatinib. Grado 4 • Interrompere definitivamente selpercatinib. Malattia polmonare interstiziale ( Interstitial Lung Disease , ILD)/polmonite Grado 2 • Sospendere selpercatinib fino alla risoluzione. • Riprendere con una dose ridotta. • Interrompere selpercatinib in caso di ILD/polmonite ricorrente Grado 3 o Grado 4 • Interrompere selpercatinib Altre reazioni avverse Grado 3 o Grado 4 • Selpercatinib deve essere sospeso fino al ritorno al basale.
Riprendere con una dose ridotta.• Se gli eventi di Grado 4 si ripresentano dopo la modifica della dose, interrompere definitivamente selpercatinib.
Non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi emersi durante il trattamento o nell’efficacia di selpercatinib tra i pazienti che avevano un’età ≥ 65 anni e nei pazienti più giovani.
Per pazienti ≥ 75 anni sono disponibili dati limitati.
Compromissione renale Non sono necessari aggiustamenti di dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa.
Non ci sono dati per pazienti con nefropatia allo stadio terminale o in pazienti in dialisi (paragrafo 5.2).
Compromissione epatica È importante lo stretto monitoraggio dei pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Non sono richiesti aggiustamenti di dose per pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (Child-Pugh classe A) o moderata (Child-Pugh classe B).
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica severa (Child-Pugh classe C) devono ricevere una dose di selpercatinib di 80 mg due volte al giorno (paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Retsevmo non deve essere usato in bambini di età inferiore ai 12 anni.
Non sono disponibili dati in bambini o adolescenti con tumori RET fusione-positivi eccetto il cancro della tiroide RET fusione-positivo.
Retsevmo si può usare a partire dall’età di 12 anni per il trattamento di pazienti con MTC con mutazione di RET e cancro della tiroide RET fusione-positivo (vedere paragrafo 5.1).
Nel caso di MTC con mutazione di RET e cancro della tiroide RET fusione-positivo, sono disponibili pochissimi dati in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni.
I pazienti devono ricevere la dose a seconda del peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base dei risultati di uno studio preclinico (vedere paragrafo 5.3), nei pazienti adolescenti devono essere monitorate le cartilagini di accrescimento aperte (non saldate).
Deve essere presa in considerazione l’interruzione o la sospensione della dose sulla base della severità di qualsiasi anomalia delle cartilagini di accrescimento e sulla base di una valutazione rischio-beneficio individuale.
Modo di somministrazione Retsevmo è per uso orale.
Le compresse devono essere deglutite intere per garantire prestazioni costanti (i pazienti non devono frantumare, masticare o dividere la compressa prima di deglutire) e possono essere assunte con o senza cibo.
In caso di difficoltà a deglutire le compresse più grandi intere, i pazienti possono prendere in considerazione l'assunzione di più unità delle compresse più piccole per raggiungere la dose richiesta.
I pazienti devono assumere le dosi approssimativamente alla stessa ora ogni giorno.
Retsevmo deve essere accompagnato da un pasto se usato in concomitanza con un inibitore della pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).
Retsevmo deve essere somministrato 2 ore prima o 10 ore dopo l’assunzione di antagonisti del recettore H2 (vedere paragrafo 4.5). Avvertenze e precauzioni
- Efficacia in tutti i tipi di tumore Il beneficio di selpercatinib è stato stabilito in studi a braccio singolo che hanno coinvolto un campione relativamente piccolo di pazienti i cui tumori presentavano fusioni del gene RET.
Gli effetti favorevoli di selpercatinib sono stati dimostrati sulla base del tasso di risposta obiettiva e della durata della risposta in un numero limitato di tipi di tumore.
L'effetto può essere quantitativamente diverso a seconda del tipo di tumore, così come delle alterazioni genomiche concomitanti (vedere paragrafo 5.1).
Per questi motivi, selpercatinib deve essere usato solo se non ci sono opzioni terapeutiche per le quali è stato stabilito un beneficio clinico, o se tali opzioni terapeutiche sono state esaurite (cioè, nessuna opzione terapeutica soddisfacente).
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite Sono stati segnalati casi gravi, pericolosi per la vita o fatali di ILD/polmonite in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite.
Selpercatinib deve essere sospeso e i pazienti devono essere tempestivamente esaminati per ILD se presentano sintomi respiratori acuti o in peggioramento che possono essere indicativi di ILD (ad es.
dispnea, tosse e febbre) e trattati come appropriato dal punto di vista medico.
In base alla gravità dell'ILD/polmonite, la dose di selpercatinib deve essere interrotta, ridotta o definitivamente sospesa (vedere paragrafo 4.2).
Aumenti di alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) Aumenti di ALT di Grado ≥ 3 e aumenti di AST di Grado ≥ 3 sono stati segnalati in pazienti trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).
ALT e AST devono essere monitorate prima di iniziare la terapia con selpercatinib, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, una volta al mese nei successivi 3 mesi di trattamento o come clinicamente indicato.
Sulla base dell’innalzamento dei livelli di ALT e AST, selpercatinib può richiedere modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Ipertensione Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stata segnalata ipertensione (vedere paragrafo 4.8).
La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con selpercatinib, monitorata durante il trattamento con selpercatinib e, se necessario, trattata con la terapia antipertensiva standard.
In base all’aumento dei livelli di pressione arteriosa, selpercatinib può richiedere modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).
Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia antipertensiva.
Prolungamento dell’intervallo QT Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.1).
Selpercatinib deve essere usato con cautela in pazienti con condizioni come la sindrome congenita del QT lungo o sindrome del QT lungo acquisita o altre condizioni cliniche che predispongono ad aritmia.
I pazienti devono avere un intervallo QTcF ≤ 470 ms ed elettroliti sierici entro i limiti di norma prima dell’inizio del trattamento con selpercatinib.
Elettrocardiogramma ed elettroliti sierici devono essere monitorati in tutti i pazienti dopo 1 settimana di trattamento con selpercatinib, almeno una volta al mese per i primi 6 mesi o altrimenti come clinicamente indicato, modificando la frequenza sulla base dei fattori di rischio inclusi diarrea, vomito e/o nausea.
Ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia devono essere corrette prima di iniziare selpercatinib e durante il trattamento.
Monitorare l’intervallo QT tramite ECG, con più frequenza nei pazienti che richiedono trattamento con medicinali concomitanti noti per prolungare l’intervallo QT.
Selpercatinib potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).
Ipotiroidismo Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib è stato segnalato ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.8).
In tutti i pazienti è raccomandata la misurazione al basale, dei parametri di laboratorio della funzionalità tiroidea.
I pazienti con ipotiroidismo preesistente, devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima di iniziare il trattamento con selpercatinib.
Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con selpercatinib.
La funzionalità tiroidea deve essere monitorata periodicamente durante il trattamento con selpercatinib.
I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo la pratica medica standard, tuttavia i pazienti potrebbero avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina (T4) poiché selpercatinib può inibire la conversione della levotiroxina a triiodotironina (T3) e può essere necessaria una supplementazione con liotironina (vedere paragrafo 4.5).
Forti induttori del CYP3A L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di diminuire l’efficacia di selpercatinib (vedere paragrafo 4.5).
Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.
Gli uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib (vedere paragrafo 4.6).
Fertilità Sulla base di evidenze di sicurezza non cliniche, la fertilità maschile e femminile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento.
Ipersensibilità È stata segnalata ipersensibilità in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, e la maggioranza di eventi è stata osservata nei pazienti con NSCLC trattati in precedenza con immunoterapia anti PD1/PD-L1 (vedere paragrafo 4.8).
Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con diminuzione concomitante delle piastrine o aumento delle aminotransferasi.
Sospendere selpercatinib se si manifesta ipersensibilità, e iniziare il trattamento con steroidi.
Sulla base del grado delle reazioni di ipersensibilità, selpercatinib può richiedere modifiche di dose (vedere paragrafo 4.2).
Gli steroidi devono essere continuati fino a che il paziente raggiunge la dose target e poi diminuiti.
Interrompere definitivamente selpercatinib nel caso di ipersensibilità ricorrente.
Emorragie Eventi gravi, inclusa emorragia letale, sono stati segnalati in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).
Interrompere definitivamente selpercatinib nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome da lisi tumorale (Tumour lysis syndrome,TLS) In pazienti trattati con selpercatinib sono stati osservati casi di TLS.
Fattori di rischio per TLS includono elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e urina acida.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati, trattati come clinicamente indicato e dovrebbe essere considerata una profilassi appropriata che includa l’idratazione.
Epifisiolisi della testa del femore nei pazienti pediatrici L'epifisiolisi della testa del femore è stata riportata in pazienti pediatrici (< 18 anni di età) trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati per i sintomi indicativi di epifisiolisi della testa del femore e trattati come appropriato dal punto di vista medico e chirurgico.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di selpercatinib Il metabolismo di selpercatinib avviene attraverso il CYP3A4.
Perciò, i medicinali in grado di influenzare l’attività dell’enzima CYP3A4 possono alterare la farmacocinetica di selpercatinib.
In vitro selpercatinib è un substrato per la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e per la proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Tuttavia questi trasportatori non sembrano limitare l’assorbimento orale di selpercatinib, poiché la sua biodisponibilità è del 73% e la sua esposizione è aumentata in maniera minima dalla co-somministrazione di rifampicina, inibitore della P-gp (incremento di circa il 6,5% e 19% rispettivamente nell’AUC0-24 e Cmax di selpercatinib).
Agenti che possono aumentare la concentrazione plasmatica di selpercatinib La co-somministrazione di una dose singola di 160 mg di selpercatinib con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato la Cmax e AUC di selpercatinib rispettivamente del 30% e 130%, rispetto a selpercatinib somministrato da solo.
Se devono essere co-somministrati forti inibitori del CYP3A e/o P-gp, inclusi a titolo esemplificativo, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, saquinavir, telitromicina, posaconazolo e nefazodone, la dose di selpercatinib deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2).
Agenti che possono diminuire la concentrazione plasmatica di selpercatinib La co-somministrazione di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4 ha portato ad una diminuzione di circa l’87% ed il 70% rispettivamente dell’AUC e Cmax di selpercatinib, rispetto a selpercatinib somministrato da solo.
Di conseguenza, l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4, inclusi a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina ed Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), deve essere evitato.
Effetti di selpercatinib sulla farmacocinetica di altri medicinali (aumenti nella concentrazione plasmatica) Substrati sensibili del CYP2C8 Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di repaglinide (un substrato del CYP2C8) rispettivamente di circa il 91% e il 188%.
Perciò, la co-somministrazione con substrati sensibili del CYP2C8 (per es.
odiaquina, cerivastatina, enzalutamide, paclitaxel, repaglinide, torasemide, sorafenib, rosiglitazone, buprenorfina, selexipag, dasabuvir e montelukast) deve essere evitata.
Substrati sensibili del CYP3A4 Selpercatinib ha aumentato la Cmax e AUC di midazolam (un substrato CYP3A4) rispettivamente di circa il 39% e 54%.
Perciò, l’uso concomitante di substrati sensibili al CYP3A4 (per es.
alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastina, lomitapide, lovastatina, midazolam, naloxegol, nisolpidina, saquinavir, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafil) deve essere evitato.
Co-somministrazione di medicinali che agiscono sul pH gastrico Selpercatinib ha una solubilità pH-dipendente, con una ridotta solubilità a valori di pH più alti.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di selpercatinib quando co-somministrato con dosi giornaliere multiple di ranitidina (antagonista del recettore H2) assunte 2 ore dopo la dose di selpercatinib.
Co-somministrazione con inibitori di pompa protonica La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo (un inibitore della pompa protonica) ha diminuito l’AUC0-INF e la Cmax di selpercatinib, quando selpercatinib è stato somministrato a digiuno.
La co-somministrazione con dosi giornaliere multiple di omeprazolo non ha cambiato in maniera significativa l’AUC0-INF e Cmax di selpercatinib, quando Retsevmo è stato somministrato insieme al cibo.
Co-somministrazione con medicinali che sono substrati di trasportatori Selpercatinib inibisce la proteina renale di estrusione multifarmaco e di tossine 1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1).
In vivo, può avvenire l’interazione di selpercatinib con substrati clinicamente rilevanti di MATE1, come la creatinina (vedere paragrafo 5.2).
Selpercatinib è un inibitore in vitro della P-gp e BCRP.
In vivo, selpercatinib ha aumentato la Cmax e l’AUC di dabigatran, un substrato della P-gp, rispettivamente del 43% e 38%.
Pertanto, bisogna prestare attenzione quando si assume un substrato sensibile della P-gp (per es.
fexofenadina, dabigatran etexilato, colchicina, saxagliptin) e in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto (per es.
digossina) (vedere paragrafo 5.2).
Medicinali che possono essere meno efficaci quando somministrati con selpercatinib Selpercatinib potrebbe inibire la D2 deiodinasi e quindi diminuire la conversione di levotiroxina (T4) a triiodotironina (T3).
I pazienti potrebbero quindi avere una risposta insufficiente alla sostituzione con levotiroxina e potrebbe essere necessaria un’integrazione con liotironina (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Viene riassunta la frequenza integrata di reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate nei pazienti trattati con selpercatinib da uno studio di fase 1/2 in aperto, multicentrico, con aumento della dose (LIBRETTO-001) e da due studi comparativi di fase 3 randomizzati multicentrici in aperto (LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531).
Le ADR gravi più comuni (≥ 1,0%) sono infezione polmonare (5,3%), emorragia (2,4%), dolore addominale (2,1%), sodio ematico diminuito (2,0%), diarrea (1,5%), ipersensibilità (1,4%), vomito (1,3%), creatinina ematica aumentata (1,3%), piressia (1,3%), infezioni del tratto urinario (1,3%), ALT aumentata (1,0%), AST aumentata (1,0%).
Retsevmo è stato interrotto definitivamente a causa di eventi avversi emersi durante il trattamento nell’8,8% dei pazienti, indipendentemente dall’attribuzione.
Le ADR più comuni che hanno portato all’interruzione definitiva del trattamento (3 o più pazienti) sono state ALT aumentata (0,7%), stanchezza (0,5%), AST aumentata (0,4%), bilirubina ematica aumentata (0,3%), infezione polmonare (0,3%), trombocitopenia (0,3%), emorragia (0,3%) e ipersensibilità (0,3%).
Tabella delle reazioni avverse La frequenza integrata e la gravità delle ADR segnalate nei pazienti trattati con selpercatinib negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 sono elencate nella tabella 3.
Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza secondo MedDRA.
Per la classificazione della frequenza è stata usata la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Il tempo mediano di trattamento con selpercatinib è stato di 30,09 mesi (studio LIBRETTO-001), 16,7 mesi (studio LIBRETTO-431) e 14,9 mesi (studio LIBRETTO-531).
Tabella 3 Reazioni averse al farmaco in pazienti che hanno ricevuto selpercatinib (N = 1188)
a Le infezioni delle vie urinarie comprendono infezione delle vie urinarie, cistite, urosepsi, infezione delle vie urinarie da Escherichia, pielonefrite da Escherichia, infezione renale, nitriti urinari presenti, pielonefrite, uretrite, infezione batterica delle vie urinarie e infezione urogenitale fungina.Classificazione per sistemi e organi MedDRA Termini MedDRA preferiti Frequenza di tutti i gradi Frequenza di grado ≥ 3 Infezioni ed infestazioni Infezioni delle vie urinariea Molto comune Comune Infezione polmonareb Molto comune Comune Disturbi del sistema immunitarioc Ipersensibilitàd Comune Comune Patologie endocrine Ipotiroidismo Molto comune - Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Molto comune Non comune Patologie del sistema nervoso Cefaleae Molto comune Comune Capogirof Molto comune Non comune Patologie cardiache QT dell’elettrocardiogramma prolungatog Molto comune Comune Patologie vascolari Ipertensioneh Molto comune Molto comune Emorragiai Molto comune Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Malattia polmonare interstiziale/polmonitej Comune Non comune Chilotorace Comune Non comune Patologie gastrointestinali Diarreak Molto comune Comune Bocca seccal Molto comune Non Comune Dolore addominalem Molto comune Comune Stipsi Molto comune Non comune Nausea Molto comune Comune Vomiton Molto comune Comune Stomatite° Molto comune Non comune Ascite chilosap Comune Non comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutaneaq Molto comune Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Epifisiolisi della testa del femorer Comune Comune Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Disfunzione erettiles Molto comune Non comune Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Edemat Molto comune Comune Stanchezzau Molto comune Comune Piressia Molto comune Non comune Esami diagnosticiv AST aumentata Molto comune Molto comune ALT aumentata Molto comune Molto comune Calcio diminuito Molto comune Comune Conta linfocitaria diminuita Molto comune Molto comune Conta dei leucociti diminuita Molto comune Comune Albumina diminuita Molto commune Comune Creatinina aumentata Molto comune Comune Sodio diminuito Molto comune Molto comune Fosfatasi alcalina aumentata Molto commune Comune Piastrine diminuite Molto comune Comune Bilirubina totale aumentata Molto comune Comune Conta dei neutrofili diminuita Molto comune Comune Emoglobina diminuita Molto comune Comune Magnesio diminuito Molto comune Comune Potassio diminuito Molto comune Comune
b L’infezione polmonare comprende polmonite, infezione polmonare, infezione polmonare da aspirazione, empiema, consolidamento polmonare, infezione pleurica, polmonite batterica, polmonite da stafilococco, polmonite atipica, ascesso polmonare, polmonite da pneumocystis jirovecii, polmonite pneumococcica e polmonite respiratoria sinciziale virale, versamento pleurico infettivo e polmonite virale.
c Reazioni di ipersensibilità sono state caratterizzate da eruzione maculo-papulare, spesso preceduta da febbre associata a artralgia/mialgia durante il primo ciclo di trattamento del paziente (tipicamente tra i giorni 7-21).
d Ipersensibilità include ipersensibilità al farmaco e ipersensibilità.
e Cefalea include cefalea, cefalea sinusale e cefalea tensiva.
f Capogiri include capogiri, vertigine, presincope e capogiri posturali.
g QT prolungato all’elettrocardiogramma include QT prolungato all’elettrocardiogramma e intervallo QT anormale all’elettrocardiogramma.
h Ipertensione include ipertensione e pressione arteriosa aumentata.
i Emorragia include epistassi, emottisi, contusione, ematuria, emorragia rettale, emorragia vaginale, emorragia cerebrale, ematoma traumatico, sangue presente nell’urina, emorragia della congiuntiva, ecchimosi, sanguinamento gengivale, ematochezia, petecchie, vescicola ematica, ematoma spontaneo, ematoma della parete addominale, emorragia anale, angina bollosa emorragica, coaugulazione intravascolare disseminata, emorragia dell’occhio, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia sottocutanea, emorragia emorroidale, ematoma epatico, emorragia intra-addominale, emorragia della bocca, emorragia esofagea, ematoma pelvico, ematoma periorbitale, emorragia periorbitale, emorragia faringea, contusione polmonare, porpora, ematoma retroperitoneale, emorragia della pelle, emorragia subaracnoidea, diverticolo intestinale emorragico, ematoma dell’occhio, ematemesi, emorragia, ictus emorragico, emorragia epatica, emorragia laringea, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, melena, menorragia, sangue occulto positivo, emorragia post procedurale, emorragia post menopausale, emorragia della retina, emorragia della sclera, emorragia subdurale, emotorace traumatico, emorragia tumorale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore, emorragia uterina, ematoma al sito di iniezione del vaso, emartrosi ed ematoma.
j Malattia polmonare interstiziale/polmonite include malattia polmonare interstiziale, polmonite, polmonite da radiazione, malattia polmonare restrittiva, sindrome da distress respiratorio acuto, alveolite, bronchiolite, istiocitosi a cellule di Langerhans, lesione polmonare da radiazione, malattia cistica polmonare, infiltrazione polmonare e opacità polmonare.
k Diarrea include diarrea, incontinenza anale, urgenza di defecazione, movimenti intestinali frequenti e ipermotilità gastrointestinale.
l Bocca secca include bocca secca e secchezza delle mucose.
m Dolore addominale include dolore addominale, dolore addominale superiore, fastidio addominale, dolore addominale inferiore e dolore gastrointestinale.
n Vomito include vomito, conati di vomito e rigurgito.
° Stomatite include stomatite, ulcerazione della bocca, infiammazione della mucosa ed eruzione vescicolare della mucosa orale.
p Ascite chilosa include ascite chilosa e ascite chilosa (MedDRA LLTs).
q Eruzione cutanea include eruzione cutanea, eruzione maculo-papulare, dermatite, esfoliazione cutanea, eruzione maculare, eruzione eritomatosa, orticaria, dermatite allergica, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea papulare, eruzione morbilliforme, eruzione pruriginosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione a farfalla, eruzione follicolare, eruzione cutanea generalizzata, esantema pustoloso e reazione cutanea.
r L'epifisiolisi della testa del femore è stata comunemente osservata (6,4%) in pazienti pediatrici (<18 anni di età) trattati con selpercatinib (n = 47).
s La disfunzione erettile è stata osservata molto comunemente (12,4%) in pazienti di sesso maschile trattati con selpercatinib negli studi clinici (n = 986).
t Edema include edema periferico, edema facciale, edema periorbitale, gonfiore del viso, edema localizzato, gonfiore periferico, edema generalizzato, edema delle palpebre, gonfiore oculare, linfoedema, edema genitale, edema scrotale, angioedema, edema oculare, edema, edema dello scroto, edema cutaneo, gonfiore, edema orbitale, edema del testicolo e tumefazione vulvovaginale, tumefazione orbitale, edema del pene, gonfiore periorbitale e tumefazione della palpebra.
u Stanchezza include stanchezza, astenia e malessere.v Sulla base delle valutazioni di laboratorio.
La percentuale è calcolata in base al numero di pazienti con valutazione basale e almeno una valutazione post basale come denominatore.
Descrizione di reazioni averse selezionate in pazienti trattati con selpercatinib Innalzamento delle aminotransferasi (AST / ALT aumentate) Sulla base della valutazione di laboratorio, sono stati segnalati innalzamenti di ALT e AST rispettivamente nel 59,4% e 61% dei pazienti.
Innalzamenti di grado 3 o 4 di ALT o AST sono stati segnalati rispettivamente nel 14,1% e 9,5% dei pazienti.
Il tempo mediano alla prima insorgenza è stato di 4,7 settimane per l’aumento di AST (intervallo: 0,7; 227,9) e di 4,4 settimane per l’aumento di ALT (intervallo: 0,9; 186,1) nello studio LIBRETTO-001; 5,1 settimane (intervallo: 0,7; 88,1) per l’aumento di AST e 5,1 settimane (intervallo: 0,7; 110,9) per l’aumento di ALT nello studio LIBRETTO-431; 6,1 settimane (intervallo: 0,1, 85,1) per l’aumento di AST e di 6,1 settimane (intervallo 0,1; 85,1) per l’aumento di ALT nello studio LIBRETTO-531.
Si raccomanda la modifica della dose per pazienti che sviluppano aumento delle ALT o AST di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.2).
Prolungamento dell’intervallo QT Nei 837 pazienti che hanno effettuato l’ECG nello studio LIBRETTO-001, la revisione dei dati dell’ECG ha mostrato che l’8,1% dei pazienti aveva registrato un valore massimo post-basale di QTcF > 500 ms e il 21,6% dei pazienti un incremento massimo dal basale nell’intervallo QTcF > 60 ms.
Nei 156 pazienti dello studio LIBRETTO-431 ai quali è stato effettuato l’ECG, il 5,1% dei pazienti aveva un valore massimo di QTcF post-basale > 500 msec e il 16,7% dei pazienti aveva un aumento massimo > 60 msec rispetto al basale negli intervalli QTcF.
Nei 191 pazienti dello studio LIBRETTO-531 ai quali è stato effettuato l’ECG, il 3,7% dei pazienti aveva un valore massimo di QTcF post-basale > 500 msec e il 17,8% dei pazienti aveva un innalzamento massimo di QTcF > 60 msec rispetto al basale.
Negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 non sono stati segnalati casi di torsioni di punta, eventi di grado ≥ 3 o aritmie clinicamente significative emergenti dal trattamento, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o flutter ventricolare.
Eventi fatali di morte improvvisa e arresto cardiaco sono stati riportati in pazienti con anamnesi cardiaca significativa.
Considerando tutti gli studi, due pazienti (0,2%) hanno interrotto il trattamento con selpercatinib a causa del prolungamento dell'intervallo QT.
Retsevmo può richiedere interruzione o modifica della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ipertensione Negli 837 pazienti nei quali è stata misurata la pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-001, l’aumento mediano massimo della pressione sistolica dal basale era di 32 mmHg (intervallo: -15, +100).
I risultati sulla pressione diastolica erano simili ma gli incrementi sono stati di minore entità.
Nello studio LIBRETTO-001, solo il 10,3% dei pazienti ha mantenuto il livello basale durante il trattamento; il 40,7% ha avuto un incremento di 1 grado, il 38,5% di 2 gradi e il 9,8% di 3 gradi.
Un evento avverso di ipertensione emergente dal trattamento è stato segnalato nel 44,8% dei pazienti con storia di ipertensione (28,2% di grado 3, 4) e nel 41,7% dei pazienti senza storia di ipertensione (14,1% di grado 3, 4).
Nei 154 pazienti trattati con selpercatinib che hanno avuto misurazioni della pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-431, il 23,4% dei pazienti trattati con selpercatinib ha mantenuto il grado basale durante il trattamento, il 49,4% ha avuto un incremento di 1 grado, il 22,7% ha avuto un incremento di 2 gradi e il 3,3% ha avuto un incremento di 3 gradi.
Nei 192 pazienti trattati con selpercatinib che hanno avuto misurazioni della pressione arteriosa nello studio LIBRETTO-531, il 20,8% dei pazienti trattati con selpercatinib ha mantenuto il grado basale durante il trattamento, il 43,8% ha avuto un incremento di 1 grado, il 27,6% ha avuto un incremento di 2 gradi e il 6,8% ha avuto un incremento di 3 gradi.
Complessivamente, un totale pari al 19,8% dei pazienti nello studio LIBRETTO-001, 20,3% dei pazienti nello studio LIBRETTO-431 e 19,2% di pazienti nello studio LIBRETTO-531 ha manifestato ipertensione di grado 3 emergente dal trattamento (definita come una pressione sistolica massima superiore a 160 mmHg).
Ipertensione di grado 4 emergente dal trattamento è stata riportata nello 0,1% dei pazienti nello studio LIBRETTO-001 e nessuna è stata riportata negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531.
Due pazienti (0,2%) hanno interrotto permanentemente il trattamento a causa dell’ipertensione nello studio LIBRETTO-001 e nessun paziente negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531.
È raccomandata la modifica della dose in pazienti che sviluppano ipertensione (vedere paragrafo 4.2).
Selpercatinib deve essere interrotto in maniera definitiva se l’ipertensione clinicamente significativa non può essere controllata con terapia anti-ipertensiva (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità Segni e sintomi di ipersensibilità hanno incluso febbre, eruzione cutanea e artralgia o mialgia con concomitante diminuzione delle piastrine o incremento dell’aminotransferasi.
Nello studio LIBRETTO-001, il 24,0% (201/837) dei pazienti trattati con selpercatinib aveva ricevuto precedentemente immunoterapia con anti PD-1/PD-L1.
L’ipersensibilità si è verificata in un totale del 5,7% (48/837) dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib, inclusa l’ipersensibilità di grado 3 nell’1,9% (16/837) dei pazienti.
Dei 48 pazienti con ipersensibilità nello studio LIBRETTO-001, il 54,2% (26/48) era affetto da NSCLC e aveva ricevuto precedente immunoterapia con antiPD-1/PD-L1.
Nello studio LIBRETTO-001, ipersensibilità di grado 3 si è manifestata nel 3,5% (7/201) dei pazienti precedentemente trattati con immunoterapia con anti-PD-1/PD-L1.
Nello studio LIBRETTO-001 il tempo mediano per l’insorgenza era di 1,9 settimane (intervallo tra 0,7 settimane e 203,9 settimane): 1,7 settimane nei pazienti con precedente immunoterapia antiPD/PD-L1 e 4,4 settimane nei pazienti che erano naïve all’immunoterapia anti-PD-1/PD-L1.
Lo studio LIBRETTO-431 ha arruolato pazienti con NSCLC avanzato o metastatico.
L'ipersensibilità si è verificata in un totale dell’1,9% (3/158) dei pazienti trattati con selpercatinib, inclusa ipersensibilità di grado 3 nello 0,6% (1/158) dei pazienti.
In un'analisi integrata dei pazienti con NSCLC che hanno ricevuto selpercatinib e che erano stati precedentemente trattati con terapia antiPD-1/PD-L1 sulla base degli studi LIBRETTO-001 e LIBRETTO-431 (N = 205), l'ipersensibilità si è verificata nel 16,6% dei pazienti, inclusa l'ipersensibilità ≥ Grado 3 nel 5,9% dei pazienti.
Lo studio LIBRETTO-531 ha arruolato pazienti con MTC avanzato o metastatico.
L'ipersensibilità si è verificata in 1 paziente (0,5% [1/193]) in trattamento con selpercatinib.
Questo paziente ha manifestato ipersensibilità di grado 3.
Retsevmo potrebbe richiedere interruzione o modifiche della dose (vedere paragrafo 4.2).
Emorragie Eventi emorragici di Grado ≥ 3 si sono verificati nel 2,5% dei pazienti trattati con selpercatinib negli studi LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531.
Lo studio LIBRETTO-001 includeva 4 pazienti (0,5%) con eventi emorragici fatali, due casi di emorragia cerebrale e un caso ciascuno di emorragia dal sito di tracheostomia e di emottisi.
Negli studi LIBRETTO-431 e LIBRETTO-531 non sono stati riportati eventi emorragici fatali nei pazienti trattati con selpercatinib.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 34,1 settimane (intervallo: tra 0,1 e 234,6 settimane) nello studio LIBRETTO001, 16,8 settimane (intervallo tra 1,1 e 94,1 settimane) nello studio LIBRETTO-431 e 10,7 settimane (intervallo tra 1,0 e 124,1 settimane) nello studio LIBRETTO-531.
Selpercatinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con emorragia potenzialmente letale o ricorrente severa (vedere paragrafo 4.2).
Informazioni aggiuntive su popolazioni particolari Pazienti pediatrici Nello studio LIBRETTO-001 vi erano 3 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 15-17 anni) con MTC con mutazione RET.
Nello studio LIBRETTO-121 vi erano 8 pazienti di età < 18 anni (intervallo: 12-17 anni) con cancro della tiroide RET fusione positivo.
Nello studio LIBRETTO-531 c’era 1 paziente di 12 anni di età con MTC con mutazione RET.
Casi di epifisiolisi della testa del femore sono stati riportati in pazienti < 18 anni di età trattati con selpercatinib (vedere paragrafo 4.4).
Non sono stati identificati altri risultati sulla sicurezza in ragazzi di età inferiore a 18 anni.
Anziani Nei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib nello studio LIBRETTO-001, il 24,7% era di età compresa tra 65 e 74 anni, 8,6% era di età compresa tra 75 e 84 anni e l’1,0% di età ≥ 85 anni.
Nello studio LIBRETTO-431, il 26,6% dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni, il 9,5% aveva un'età compresa tra 75 e 84 anni e l'1,3% aveva un'età ≥ 85 anni.
Nello studio LIBRETTO-531, il 20,2% dei pazienti che hanno ricevuto selpercatinib aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni, il 5,2% aveva un’età compresa tra 75 e 84 anni e nessuno aveva ≥85 anni.
La frequenza degli eventi avversi gravi è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (58,0%), 75-84 anni (62,5%) e ≥ 85 anni (100,0%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (46,7%) nello studio LIBRETTO-001 e nello studio LIBRETTO-431, ≥65-74 anni (38,1%), 75-84 anni (46,7%), ≥85 anni (50,0%), rispetto a quelli di età < 65 anni (31,3%).
Nello studio LIBRETTO-531 la frequenza degli eventi avversi gravi è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni (50%) rispetto ai pazienti di età <65 anni (20.8%) e di età compresa tra 6574 anni (17.9%).
Nello studio LIBRETTO-001 la frequenza degli eventi avversi (EA) che hanno portato all’interruzione di selpercatinib è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (10,1%), 75-84 anni (19,4%) e ≥ 85 anni (37,5%) rispetto ai pazienti di età < 65 anni (7,6%).
Nello studio LIBRETTO431, la frequenza di eventi avversi che hanno portato all'interruzione del trattamento con selpercatinib è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 65 e 74 anni (14,3%), 75-84 anni (20,0%) rispetto ai pazienti <65 anni (7,1%) di età.
Nessun paziente di età ≥ 85 anni ha interrotto il trattamento con selpercatinib a causa di eventi avversi.
Nello studio LIBRETTO-531, la frequenza degli eventi avversi che hanno portato all'interruzione di selpercatinib è stata più alta nei pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni (10%) e ≥65-74 anni (7,7%) rispetto ai pazienti di <65 anni (3,5%).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne e negli uomini Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l'ultima dose di selpercatinib.
Gli uomini con compagne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di selpercatinib.
Gravidanza I dati relativi all’uso di selpercatinib in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Retsevmo non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio sul feto.
Allattamento Non è noto se selpercatinib sia escreto nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso.
L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con Retsevmo e per almeno una settimana dopo l'ultima dose.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di selpercatinib sulla fertilità negli esseri umani.
Sulla base di studi sugli animali la fertilità femminile e maschile potrebbe essere compromessa dal trattamento con Retsevmo (vedere paragrafo 5.3).
Uomini e donne devono chiedere consiglio sulle modalità per preservare la fertilità prima del trattamento. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.