OYAVAS INF 1FL 4ML 25MG/ML
383,51 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: BEVACIZUMAB
Data ultimo aggiornamento: 23/10/2021
Oyavas in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon o del retto metastatico. Oyavas in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro della mammella metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2), fare riferimento al paragrafo 5.1. Oyavas in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro della mammella metastatico, per il quale una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. I pazienti che nei 12 mesi precedenti hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxano e antraciclina, devono essere esclusi dal trattamento con Oyavas in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1. Oyavas, in aggiunta alla chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea in pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare. Oyavas, in associazione con erlotinib, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da cancro al polmone non a piccole cellule, non squamoso, avanzato, non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1). Oyavas in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con cancro a cellule renali, avanzato e/o metastatico. Oyavas, in associazione con carboplatino e paclitaxel, è indicato, in pazienti adulte, per il trattamento di prima linea del cancro epiteliale dell’ovaio, del cancro della tuba di Falloppio o del cancro peritoneale primario in stadio avanzato [stadi III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)] (vedere paragrafo 5.1). Oyavas, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in associazione con carboplatino e paclitaxel, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o cancro peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF. Oyavas, in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di cancro epiteliale dell’ovaio, cancro della tuba di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che non abbiano ricevuto più di due precedenti regimi chemioterapici e che non abbiano ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1). Oyavas, in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, con paclitaxel e topotecan, è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino(vedere paragrafo 5.1).
Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab*. Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab. Ogni flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab. Per la diluizione ed altre raccomandazioni sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6. *Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, mediante la tecnica del DNA ricombinante. Eccipiente con effetto noto Ogni flaconcino da 4 mL contiene 1,6 mg di polisorbato 20. Ogni flaconcino da 16 mL contiene 6,4 mg di polisorbato 20. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi umani o umanizzati ricombinanti.
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Non agitare il flaconcino.
Oyavas deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di medicinali antineoplastici.
Posologia Carcinoma del colon o del retto metastatico (mCRC) La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Cancro della mammella metastatico (mBC) La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamoso in associazione con chemioterapia a base di platino Oyavas è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti da Oyavas in monoterapia fino a progressione della malattia.
La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 7,5 mg/kg oppure 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Il beneficio clinico in pazienti con NSCLC è stato dimostrato sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1).
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Trattamento di prima linea dell’NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti dell’EGFR in associazione con erlotinib Il test per la mutazione dell’EGFR deve essere effettuato prima di iniziare il trattamento con l’associazione Oyavas e erlotinib.
È importante che sia scelta una metodologia ben validata e robusta per evitare la determinazione di falsi negativi o falsi positivi.
La dose raccomandata di Oyavas, quando utilizzato in associazione con erlotinib, è di 15 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Si raccomanda di proseguire il trattamento con Oyavas in associazione con erlotinib fino a progressione della malattia.
Per la posologia e la modalità di somministrazione di erlotinib, vedere le informazioni prescrittive integrali di erlotinib.
Cancro a cellule renali avanzato e/o metastatico (mRCC) La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia o finché non compare una inaccettabile tossicità.
Cancro epiteliale dell’ovaio, della tuba di Falloppio e peritoneale primario Trattamento di prima linea Oyavas è somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel per un massimo di 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Oyavas in monoterapia, da proseguire fino a progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare una inaccettabile tossicità, qualunque sia l’evento che si manifesti prima.
La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Trattamento della malattia platino-sensibile recidivante Oyavas è somministrato in associazione con carboplatino e gemcitabina per 6 cicli e fino ad un massimo di 10 cicli oppure in associazione con carboplatino e paclitaxel per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti dalla somministrazione di Oyavas in monoterapia, da proseguire fino a progressione della malattia.
La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Trattamento della malattia platino-resistente recidivanteOyavas è somministrato in associazione con uno dei seguenti agenti: paclitaxel, topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicina liposomiale pegilata.
La dose raccomandata di Oyavas è di 10 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa.
Quando Oyavas è somministrato in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di Oyavas è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.
Si raccomanda di continuare il trattamento fino a progressione della malattia o sviluppo di una inaccettabile tossicità (vedere paragrafo 5.1, studio MO22224).
Carcinoma della cervice Oyavas è somministrato in associazione con uno dei seguenti regimi chemioterapici: paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan.
La dose raccomandata di Oyavas, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane.
Si raccomanda di proseguire il trattamento fino a progressione della malattia sottostante o comparsa di una inaccettabile tossicità (vedere paragrafo 5.1).
Particolari popolazioni di pazienti Anziani Nei pazienti di età ≥ 65 anni non è necessario attuare alcuna correzione della dose.
Compromissione renale Nei pazienti affetti da compromissione renale, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti affetti da compromissione epatica, la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab non sono state stabilite.
I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non è possibile esprimere alcuna raccomandazione in merito alla posologia.
Nella popolazione pediatrica, non vi è alcun uso rilevante di bevacizumab per il trattamento del cancro di colon, retto, mammella, polmone, ovaio, tube di Falloppio, peritoneo, cervice e rene.
Modo di somministrazione Oyavas è per uso endovenoso.
La dose iniziale deve essere somministrata mediante un’infusione endovenosa di 90 minuti.
Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti.
Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.
Non deve essere somministrata mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.
Non sono raccomandate riduzioni della dose a seguito di reazioni avverse.
Se indicato, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come illustrato nel paragrafo 4.4.
Precauzioni da prendere prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Le infusioni di Oyavas non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio.
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.8) Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti.
In pazienti con carcinoma del colon o del retto metastatico, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto è opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti.
Una precedente radioterapia è un fattore di rischio di perforazione gastrointestinale in pazienti trattate con bevacizumab per il carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico e tutte le pazienti con perforazioni GI erano state precedentemente sottoposte ad irradiazione.
Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.
Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240 Le pazienti trattate con bevacizumab per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico, sono a maggior rischio di sviluppare fistole tra la vagina e qualsiasi sezione del tratto gastrointestinale (fistole vagino-gastrointestinali).
Una precedente radioterapia è uno dei maggiori fattori di rischio di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali e tutte le pazienti con fistole vagino-gastrointestinali erano state precedentemente sottoposte ad irradiazione.
La recidiva di cancro nelle zone precedentemente irradiate è un importante fattore di rischio addizionale di sviluppo di fistole vagino-gastrointestinali.
Fistole non GI (vedere paragrafo 4.8) Durante il trattamento con bevacizumab i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole.
Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheo-esofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri della terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI- CTCAE v.3)], la terapia con Oyavas deve essere interrotta definitivamente.
In pazienti con altre fistole, sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di bevacizumab.Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale, deve essere considerata la sospensione di Oyavas.
Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8) Bevacizumab può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione.
Nel processo di cicatrizzazione, sono state segnalate gravi complicanze, incluse complicanze anastomotiche, con esito fatale.
La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica.
Nei pazienti che durante il trattamento sperimentano complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice.
La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.
In pazienti trattati con bevacizumab sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali.
Questa condizione è in genere secondaria a complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole.
Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Oyavas deve essere interrotto, ed è necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata.
Ipertensione (vedere paragrafo 4.8) Nei pazienti trattati con bevacizumab è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione.
I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dosedipendente.
Prima di iniziare il trattamento con Oyavas, è necessario che la preesistente ipertensione sia adeguatamente controllata.
Non esistono dati sull’effetto di bevacizumab nei pazienti che presentano un’ipertensione non controllata al momento di iniziare la terapia.
Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna.
Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito.
Nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino, l’uso di diuretici per il trattamento dell’ipertensione non è consigliato.
Nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva, Oyavas deve essere interrotto in modo definitivo Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8) Sono stati segnalati rari casi di pazienti trattati con bevacizumab che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la PRES, una rara patologia neurologica che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: crisi epilettiche, cefalea, stato mentale alterato, disturbo visivo o cecità corticale, associati o meno a ipertensione.
La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami per immagini del cervello, preferibilmente imaging a risonanza magnetica (RMI).
Nei pazienti che sviluppano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Oyavas.
In pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES, la sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab non è nota.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.8) I pazienti con una storia di ipertensione, se trattati con bevacizumab, possono presentare un rischio maggiore di sviluppare proteinuria.
Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi (secondo i criteri NCI-CTCAE v.3) può essere correlata alla dose.
Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive.
Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in una percentuale fino all’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab.
Nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica (NCICTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo.Tromboembolismo arterioso (vedere paragrafo 4.8) Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti alla sola chemioterapia.
Pazienti trattati con bevacizumab più chemioterapia, con una storia di tromboembolismo arterioso, diabete o con età superiore a 65 anni, durante la terapia, presentano un rischio maggiore di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose.
È opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti con Oyavas.
Nei pazienti che manifestano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia deve essere definitivamente interrotta.
Tromboembolismo venoso (vedere paragrafo 4.8) I pazienti in trattamento con bevacizumab possono essere a rischio di presentare reazioni tromboemboliche venose, inclusa l’embolia polmonare.
Le pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e cisplatino per carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico, possono essere esposte a maggior rischio di eventi tromboembolici venosi.
Nei pazienti con reazioni tromboemboliche rischiose per la vita (Grado 4), inclusa l’embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3), il trattamento con Oyavas deve essere interrotto.
I pazienti con reazioni tromboemboliche di Grado ≤ 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo (NCI-CTCAE v.3).
Emorragia I pazienti trattati con bevacizumab presentano un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore.
Nei pazienti che nel corso della terapia con bevacizumab manifestano un’emorragia di Grado 3 o 4 (NCI-CTCAE v.3), la terapia con Oyavas deve essere definitivamente interrotta (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con metastasi a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC), non pretrattate, sulla base degli esami radiologici o dei segni e sintomi, sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici con bevacizumab.
Di conseguenza, in tali pazienti, negli studi clinici randomizzati, il rischio di emorragie a livello del SNC non è stato valutato prospetticamente (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e, in caso di emorragia intracranica, il trattamento con Oyavas deve essere interrotto.
Non esistono dati sul profilo di sicurezza di bevacizumab in pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o in pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per il trattamento della tromboembolia prima dell’inizio della terapia con bevacizumab, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.
Prima di iniziare la terapia in questi pazienti è quindi necessario osservare una certa cautela.
Comunque, i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia non sembra abbiano un rischio maggiore di emorragia di Grado 3 o superiore, se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e bevacizumab (NCI-CTCAE v.3).
Emorragia del polmone/emottisi Pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule, trattati con bevacizumab, possono essere a rischio di emorragia del polmone/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale.
Pazienti con emorragia del polmone/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Oyavas.Aneurismi e dissezioni di arteria In pazienti con o senza ipertensione, l’uso di inibitori della via del VEGF può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni di arterie.
In pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o anamnesi di aneurisma, prima di iniziare con Oyavas, questo rischio deve essere attentamente considerato.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8) Negli studi clinici sono state segnalate reazioni coerenti con una diagnosi di ICC.
I sintomi riscontrati variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o l’ospedalizzazione.
Si deve usare cautela quando si trattano con Oyavas pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come una preesistente malattia coronarica o una ICC.
La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un cancro della mammella metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC Nei pazienti dello studio AVF3694g, che hanno ricevuto un trattamento con antracicline e che non avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di ICC di qualunque grado nel gruppo trattato con bevacizumab + antracicline, rispetto al trattamento con sole antracicline.
Nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia, è stata talvolta più frequente l’insorgenza di ICC di Grado 3 o superiore, rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia.
Tale osservazione è in linea con i risultati osservati in pazienti di altri studi condotti sul cancro della mammella metastatico che non avevano ricevuto un trattamento concomitante con antracicline (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).
Neutropenia e infezioni (vedere paragrafo 4.8) In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici in combinazione con bevacizumab,, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o non associata a neutropenia grave (incluse alcuni casi ad esito fatale), rispetto alla sola chemioterapia.
Questo si è osservato soprattutto in associazione con terapie a base di platino o taxano nel trattamento dell’NSCLC, dell’mBC e in combinazione con paclitaxel e topotecan nel cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico.
Reazioni da ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni a infusione (vedere paragrafo 4.8) I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni a infusione/da ipersensibilità (incluso shock anafilattico).
È raccomandata una stretta osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab, come previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato.
Nel caso si manifestasse una reazione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere somministrata una terapia medica appropriata.
Una premedicazione sistematica non è giustificata.
Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) (vedere paragrafo 4.8) In pazienti oncologici trattati con bevacizumab sono stati segnalati casi di ONM, la maggior parte dei quali aveva ricevuto precedentemente o contemporaneamente una terapia endovenosa con bifosfonati, per i quali l’ONM è un rischio noto.
Si deve usare cautela quando si somministrano Oyavas e bifosfonati per via endovenosa in maniera simultanea o sequenziale.
Anche le procedure odontoiatriche invasive sono state identificate come un fattore di rischio.
Prima del trattamento con Oyavas devono essere considerati il ricorso a una valutazione odontoiatrica e un’appropriata prevenzione odontoiatrica.
Se possibile, nei pazienti che hanno ricevuto precedentemente o che sono in trattamento con bifosfonati per via endovenosa, le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate.
Uso intravitreale Oyavas non è formulato per l’uso intravitreale.
Patologie dell’occhio In pazienti oncologici, in seguito all’uso intravitreale non approvato di bevacizumab, costituito da flaconcini approvati per la somministrazione endovenosa, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari sia individuali che in gruppi di pazienti.
Queste reazioni includono endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come endoftalmite sterile, uveite, vitreite, distacco retinico, lacerazione epiteliale del pigmento retinico, pressione intraoculare aumentata, emorragia intraoculare come emorragia intravitreale o emorragia retinica ed emorragia della congiuntiva.
Alcune di queste reazioni hanno portato a perdita della vista di vario grado, inclusa cecità permanente.
Effetti sistemici a seguito dell’uso intravitreale A seguito di terapia intravitreale anti-VEGF è stata dimostrata una riduzione della concentrazione di VEGF circolante.
A seguito di iniezione intravitreale di inibitori di VEGF, sono state segnalate reazioni avverse sistemiche, quali emorragie non oculari e reazioni tromboemboliche arteriose.
Insufficienza ovarica/fertilità Bevacizumab può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafi 4.6 e 4.8).
Pertanto, prima di iniziare un trattamento con bevacizumab, devono essere discusse con le pazienti in età fertile strategie terapeutiche per preservarne la fertilità.
Eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 1,6 mg di polisorbato 20 per ogni flaconcino da 100 mg/4 mL e 6,4 mg per ogni flaconcino da 400 mg/16 mL equivalente a 0,4 mg/mL.
I polisorbati possono provocare reazioni allergiche. Interazioni
- Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab Sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche di popolazione non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di bevacizumab.
In pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia, non sono state rilevate differenze statisticamente significative né differenze clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab, rispetto a pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione ad interferone alfa-2a, erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).
Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino (in base a quanto stabilito mediante misurazione del platino libero e totale) e cisplatino, somministrati in concomitanza.
Non è possibile trarre conclusioni sull’effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.
Associazione di bevacizumab e sunitinib malato In due studi clinici sul carcinoma a cellule renali metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA).
La MAHA è una patologia emolitica che si può presentare con frammentazione eritrocitaria, anemia e trombocitopenia.
Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici.
Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensione, Proteinuria e PRES al paragrafo 4.4).
Associazione con terapie a base di platino o taxano (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) Nel trattamento dell’NSCLC e dell’mBC, soprattutto in pazienti trattati con terapie a base di platino o taxano, si sono osservate percentuali maggiori di neutropenia grave, neutropenia febbrile o infezione associata o no a neutropenia grave (inclusi alcuni casi ad esito fatale).
Radioterapia La sicurezza e l’efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e bevacizumab, non sono state stabilite.
Anticorpi monoclonali anti-EGFR in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab Non sono stati effettuati studi di interazione.
Anticorpi monoclonali anti-EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab.
In pazienti con mCRC, i risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO2 suggeriscono che l’uso degli anticorpi monoclonali anti-EGFR, rispettivamente, panitumumab e cetuximab, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicità maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza globale di bevacizumab si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 5.700 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con bevacizumab in associazione con chemioterapia.
Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti: • perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4), • emorragia, inclusa emorragia del polmone/emottisi, che è più comune nei pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4), • tromboembolismo arterioso (vedere paragrafo 4.4).
Negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con bevacizumab, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza sono state ipertensione, stanchezza o astenia, diarrea e dolore addominale.
L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’insorgenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con bevacizumab è verosimilmente dose-dipendente.
Elenco delle reazioni avverse sotto forma di tabella Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, le tabelle 1 e 2 elencano le reazioni avverse associate all’uso di bevacizumab in combinazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple.
La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse classificate sulla base della frequenza la cui relazione causale con bevacizumab è stata determinata sulla base di: • incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l’NCI- CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE), • studi di sicurezza successivi all’immissione in commercio, • segnalazione spontanea, • studi epidemiologici/non interventistici o osservazionali, • o mediante una valutazione dei singoli casi.
La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse gravi.
Le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi.
Le reazioni avverse, successive all’immissione in commercio, sono incluse sia nella tabella 1 che nella tabella 2, se applicabile.
Informazioni dettagliate su tali reazioni successive all’immissione in commercio, sono riportate nella tabella 3.Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria di frequenza delle tabelle sottostanti sulla base dell’incidenza più elevata osservata in qualsiasi indicazione.Entro ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Alcune delle reazioni avverse sono reazioni comunemente osservate con la chemioterapia; tuttavia bevacizumab, quando associato ad agenti chemioterapici, può esacerbare tali reazioni.
Esempi includono la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare con doxorubicina liposomiale pegilata o con capecitabina, la neuropatia sensitiva periferica con paclitaxel o oxaliplatino, patologia delle unghie o alopecia con paclitaxel, e paronichia con erlotinib.
Tabella 1.
Reazioni avverse classificate sulla base della frequenza
Quando negli studi clinici gli eventi sono stati osservati come reazioni avverse al farmaco, sia di qualsiasi grado che di grado 3-5, è stata segnalata la più alta frequenza osservata nei pazienti.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Sepsi, ascessob,d, cellulite, infezione, infezione delle vie urinarie Fascite necrotizzantea Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile, leucopenia, neutropeniab, trombocitopenia Anemia, linfocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, reazioni a infusionea,b,d Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia, ipomagnesiemia, iponatremia Disidratazione Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva perifericab, disartria, cefalea, disgeusia Accidente cerebrovascolare, sincope, sonnolenza Sindrome da encefalopati a posteriore reversibilea, b,d Encefalopati a ipertensivaa Patologie dell’occhio Patologia dell’occhio, lacrimazione aumentata Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziab,d, tachicardia sopraventricolare Patologie vascolari Ipertensioneb,d, tromboembolismo (venoso)b,d Tromboembolismo (arterioso)b,d, emorragiab,d, trombosi venosa profonda Microangiopatia trombotica del renea,b, microangiopatia glomerulare occlusiva ialinaa, aneurismi e dissezioni di arteria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, rinite, epistassi, tosse Emorragia del polmone/ emottisib,d, embolia polmonare, ipossia, disfoniaa Ipertensione polmonarea, perforazione del setto nasalea Patologie gastrointestinali Emorragia rettale, stomatite, costipazione, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale Perforazione gastrointestinaleb, d perforazione intestinale, ileo, struzione intestinale, fistole rettovaginalid,e, disturbo gastrointestinale, proctalgia Ulcera gastrointestinalea Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti a,b Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle feriteb,d, dermatite esfoliativa, cute secca, alterazione del colore della pelle Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia, mialgia Fistolab,d debolezza muscolare, dolore dorsale Osteonecrosi della mandibola/mascellaa, b, osteonecrosi non mandibolarea,f Patologie renali e urinarie Proteinuriab,d Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Insufficienza ovaricab,c,d Dolore pelvico Patologie congenite, familiari e genetiche Anomalie fetalia,b Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, stanchezza, piressia, dolore, infiammazione della mucosa Letargia Esami diagnostici Peso diminuito
I dati non sono aggiustati sulla base della diversa durata del trattamento.
aPer ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate nella fase successiva all’immissione in commercio”.
bI termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es., le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).
cSulla base di un sottostudio condotto su 295 pazienti dello studio NSABP C-08.
dPer ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi”.
eLe fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.
fOsservato solo nella popolazione pediatrica.
Tabella 2.
Reazioni avverse gravi classificate in base alla frequenza
La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse gravi.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota Infezioni ed infestazioni Sepsi, cellulite, ascessoa,b, infezione, infezione delle vie urinarie Fascite necrotizzantec Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia febbrile, leucopenia, neutropeniaa, trombocitopenia Anemia, linfocitopenia Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, reazioni a infusionea,b,c Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione, iponatremia Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensitiva perifericaa Accidente cerebrovascolare, sincope, sonnolenza, cefalea Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile a,b,c, encefalopatia ipertensivac Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziaa,b, tachicardia sopraventricolare Patologie vascolari Ipertensionea,b, Tromboembolismo arteriosoa,b, emorragiaa,b, tromboembolismo (venoso)a,b, trombosi venosa profonda Microangiopatia trombotica del reneb,c, microangiopatia glomerulare occlusiva ialinac, aneurismi e dissezioni di arteria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Emorragia del polmone/ emottisia,b, embolia polmonare, epistassi, dispnea, ipossia Ipertensione polmonarec, perforazione del setto nasalec Patologie gastrointestinali Diarrea, nausea, vomito, dolore addominale Perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistole retto-vaginalic,d, disturbo gastrointestinale, stomatite, proctalgia Perforazione gastrointestinalea,b, ulcera gastrointestinalec, emorragia rettale Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti b,c Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle ferite,a,b, sindrome da eritrodisestesia palmoplantare Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Fistolaa,b, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, dolore dorsale Osteonecrosi della mandibola/mascellab,c Patologie renali e urinarie Proteinuriaa,b Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Dolore pelvico Insufficienza ovaricaa,b Patologie congenite, familiari e genetiche Anomalie fetalia,c Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia, stanchezza Dolore, letargia, infiammazione della mucosa
Negli studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE, le reazioni gravi sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o gravi.
Tali reazioni avverse clinicamente significative sono state segnalate in studi clinici, ma le reazioni di Grado 3-5 non hanno raggiunto la soglia di una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo.
La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nella fase successiva all’immissione in commercio, quindi la frequenza e il grado secondo l’NCI-CTCAE non sono noti.
Perciò tali reazioni clinicamente significative sono state inserite nella tabella 2 all’interno della colonna che riporta il titolo “Frequenza non nota”.
aI termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities).
Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es., le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).
bPer ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi”.
cPer ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate nella fase post-marketing”.
dLe fistole retto-vaginali sono le fistole più comuni tra le fistole vagino-GI.
Descrizione di specifiche reazioni avverse gravi Perforazioni e fistole gastrointestinali (GI) (vedere paragrafo 4.4) La terapia con bevacizumab è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.
Negli studi clinici, le perforazioni gastrointestinali sono state segnalate con un’incidenza inferiore all’1% nei pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule non-squamoso, fino al 1,3% nei pazienti con cancro della mammella metastatico, fino al 2,0% nei pazienti con cancro del rene metastatico o nelle pazienti con cancro dell’ovaio e fino al 2,7% (compresi fistola gastrointestinale e ascesso) nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate perforazioni GI (di ogni grado) nel 3,2% delle pazienti, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica.
La tipologia e la severità con cui si sono manifestati questi eventi sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale.
In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi di tumore, diverticolite o colite associata a chemioterapia.
Circa un terzo dei casi gravi di perforazione gastrointestinale ha avuto esito fatale.
Tale dato rappresenta lo 0,2%-1% di tutti i pazienti trattati con bevacizumab.
Negli studi clinici condotti con bevacizumab sono state segnalate fistole gastrointestinali (di ogni grado) con un’incidenza massima del 2% nei pazienti affetti da cancro del colon-retto metastatico e cancro dell’ovaio.
Tuttavia, tali fistole sono state segnalate, meno comunemente, anche in pazienti affetti da altre forme di cancro.
Fistole vagino-gastrointestinali nello studio GOG-0240 In uno studio condotto su pazienti con cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico, l’incidenza di fistole vagino-gastrointestinali è risultata pari all’8,3% nelle pazienti trattate con bevacizumab e allo 0,9% nelle pazienti del braccio di controllo, tutte precedentemente sottoposte a irradiazione pelvica.
La frequenza di fistole vagino-gastrointestinali nel gruppo trattato con bevacizumab + chemioterapia è stata più alta nelle pazienti con recidiva in zone precedentemente sottoposte ad irradiazione (16,7%), rispetto alle pazienti non precedentemente irradiate e/o senza recidiva nelle zone sottoposte a precedente irradiazione (3,6%).
Le corrispondenti frequenze nel gruppo di controllo trattato solo con chemioterapia sono state rispettivamente di 1,1% vs.
0,8%.
Le pazienti che sviluppano fistole vagino-gastrointestinali possono inoltre manifestare occlusione intestinale e necessitare di intervento chirurgico e stomie di diversione.
Fistole non gastrointestinali (vedere paragrafo 4.4) La terapia con bevacizumab è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (GOG-240), sono state segnalate fistole non gastrointestinali a carico di vagina, vescica o del tratto genitale femminile nell’1,8% delle pazienti trattate con bevacizumab e nell’1,4% delle pazienti del braccio di controllo.
Manifestazioni non comuni (≥ 0,1% - < 1%) di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio, fistole broncopleuriche e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni.
Sono state segnalate fistole anche nell’esperienza successiva all’immissione in commercio.Le reazioni sono state segnalate in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con bevacizumab, con la maggior parte delle reazioni che si sono manifestate nei primi 6 mesi di terapia.
Guarigione delle ferite (vedere paragrafo 4.4) Poiché la terapia con bevacizumab può influire negativamente sul processo di guarigione delle ferite, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti sono stati esclusi dagli studi di fase III.
Negli studi clinici sul carcinoma del colon o del retto metastatico, in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28-60 giorni prima dell’inizio della terapia con bevacizumab, non si è evidenziato un rischio maggiore di sanguinamento post-operatorio o di complicanze nel processo di guarigione delle ferite.
Se il paziente, al momento dell’intervento chirurgico, era in trattamento con bevacizumab, è stata osservata un’aumentata incidenza di sanguinamento post-operatorio o di complicanze nel processo di guarigione delle ferite, verificatesi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore.
L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).
Sono state segnalate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, incluse le complicanze anastomotiche, alcune delle quali hanno avuto esito fatale.
Negli studi sul cancro della mammella metastatico e localmente ricorrente, sono state osservate complicazioni del processo di guarigione delle ferite di Grado 3-5, in una percentuale fino all’1,1% delle pazienti trattate con bevacizumab rispetto a una percentuale fino allo 0,9% delle pazienti dei bracci di controllo (NCI- CTCAE v.3).
Negli studi clinici sul cancro dell’ovaio, complicazioni del processo di guarigione delle ferite di Grado 3-5, sono state osservate in una percentuale fino all’1,8% delle pazienti del braccio trattato con bevacizumab vs.
lo 0,1% del braccio di controllo (NCI-CTCAE v.3).
Ipertensione (vedere paragrafo 4.4) Negli studi clinici, con l’eccezione dello studio JO25567, l’incidenza complessiva dell’ipertensione (di ogni grado) è stata al massimo del 42,1% nei bracci trattati con bevacizumab rispetto a un massimo del 14% nei bracci di controllo.
Nei pazienti trattati con bevacizumab, l’incidenza complessiva dell’ipertensione di Grado 3 e 4 secondo i criteri NCI-CTC è stata dello 0,4%-17,9%.
L’ipertensione di Grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata in una percentuale fino all’1,0% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia rispetto a un massimo di 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola.
Nello studio JO25567 è stata osservata ipertensione di ogni grado nel 77,3% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con erlotinib come trattamento di prima linea per l’NSCLC non squamoso con mutazioni attivanti dell’EGFR, contro il 14,3% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia.
Nel 60% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con erlotinib, è stata osservata ipertensione di Grado 3, rispetto all’11,7% dei soggetti a cui è stato somministrato erlotinib in monoterapia.
Non sono stati osservati eventi ipertensivi di Grado 4 o 5.
Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti.
Tale evento ha determinato, in rari casi, l’interruzione del trattamento con bevacizumab o l’ospedalizzazione.
Sono stati segnalati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.
Il rischio di ipertensione associata alla terapia con bevacizumab non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.4) In rari casi, durante il trattamento di pazienti con bevacizumab, sono stati segnalati segni e sintomi correlati con PRES, una rara malattia neurologica.
Le manifestazioni possono includere crisi epilettiche, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo visivo o cecità corticale, con o senza ipertensione associata.
La manifestazione clinica di PRES è spesso aspecifica, quindi la diagnosi di PRES richiede conferma mediante immagini del cervello, preferibilmente acquisiste con risonanza magnetica (RM) del cervello.
Nei pazienti che sviluppano PRES, è raccomandato il riconoscimento precoce dei sintomi specifici ed il loro pronto trattamento incluso il controllo dell’ipertensione (se associata a grave ipertensione non controllata), oltre all’interruzione della terapia con bevacizumab.
I sintomi di solito si risolvono o migliorano entro qualche giorno dall’interruzione del trattamento, anche se alcuni pazienti hanno sperimentato qualche sequela neurologica.
In pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES, la sicurezza associata alla ripresa della terapia con bevacizumab non è nota.
In tutti gli studi clinici sono stati segnalati 8 casi di PRES.
Due degli otto casi non hanno avuto conferma radiologica tramite RM.
Proteinuria (vedere paragrafo 4.4) Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 54,7% dei pazienti trattati con bevacizumab.
La proteinuria si è manifestata con una gravità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di Grado 1 (NCI-CTCAE v.3).
La proteinuria di Grado 3 è stata segnalata in una percentuale fino al 10,9% dei pazienti trattati.
Proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata in una percentuale fino all’1,4% dei pazienti trattati.
Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Oyavas.
Nella maggior parte degli studi clinici, livelli di proteinuria ≥ 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di bevacizumab fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4) Negli studi clinici per tutte le indicazioni, nei pazienti trattati con bevacizumab, l’incidenza globale delle reazioni di sanguinamento di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE v.3 era compresa fra lo 0,4% e il 6,9%, rispetto a un massimo del 4,5% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate reazioni di sanguinamento di grado 3-5 nell’8,3% massimo delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e topotecan, contro il 4,6% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.
Negli studi clinici, le reazioni emorragiche osservate sono state prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio, epistassi).
Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4) In studi su pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC), è stata osservata principalmente emorragia del polmone/emottisi, massiva o importante,.
I possibili fattori di rischio comprendono: istologia delle cellule squamose, trattamento con sostanze antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con bevacizumab, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione dei tumori prima o durante la terapia.
Le uniche variabili che hanno mostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con bevacizumab e l’istologia delle cellule squamose.
I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose, sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.
Nei pazienti con NSCLC, con l’esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono state osservate reazioni di ogni grado, con una frequenza fino al 9,3%, quando trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto a un massimo del 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia.
Reazioni di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia (NCI-CTCAE v.3).
L’emorragia/emottisi del polmone, importante o massiva, può manifestarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie del polmone gravi hanno avuto esito fatale.
In pazienti con carcinoma colorettale, sono state segnalate emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento del retto e melena, e sono state valutate come emorragie associate al tumore.
In pazienti con metastasi a livello del SNC, è stata raramente segnalata emorragia associata al tumore, anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, inclusi casi di sanguinamento del sistema nervoso centrale (SNC) (vedere paragrafo 4.4).In pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che ricevono bevacizumab, l’incidenza di sanguinamento del SNC non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati.
In un’analisi retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di Grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto a 1 caso (di Grado 5) su 96 pazienti (1%) che non erano stati esposti a bevacizumab.
In due studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate (che hanno coinvolto circa 800 pazienti), un caso di emorragia a livello del SNC di Grado 2 si è verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’analisi di sicurezza ad interim (NCI-CTCAE v.3).
In tutti gli studi clinici è stata osservata un’emorragia mucocutanea in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con bevacizumab.
Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di Grado 1 secondo l’NCI-CTCAE v.3, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di bevacizumab.
I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l’incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es., epistassi) possa essere dose-dipendente.
Sono inoltre state segnalate, meno frequentemente, reazioni di emorragia mucocutanea minore in altri siti; ad esempio, sanguinamento gengivale o vaginale.
Tromboembolismo (vedere paragrafo 4.4) Tromboembolismo arterioso In pazienti trattati con bevacizumab per tutte le indicazioni, è stata osservata un’aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori e altre reazioni tromboemboliche arteriose.
Negli studi clinici, l’incidenza complessiva delle reazioni tromboemboliche arteriose arrivava fino al 3,8% nei bracci in cui veniva utilizzato bevacizumab, rispetto ad un massimo del 2,1% nei bracci di controllo con chemioterapia.
Eventi ad esito fatale sono stati segnalati nello 0,8% dei pazienti trattati con bevacizumab in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati segnalati in un massimo del 2,7% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto a un massimo dello 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
L’infarto miocardico è stato segnalato in un massimo dell’1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a un massimo dello 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.
In uno studio clinico che ha valutato bevacizumab in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con cancro di colon e retto metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan.
In questo studio le reazioni tromboemboliche arteriose sono state osservate nell’11% (11/100) dei pazienti, rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.
Tromboembolismo venoso Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni tromboemboliche venose è stata simile nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola.
Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.
Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza complessiva delle reazioni tromboemboliche venose era compresa fra il 2,8% e il 17,3% dei pazienti trattati con bevacizumab, rispetto al 3,2%15,6% dei bracci di controllo.
Reazioni tromboemboliche venose di Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) sono state segnalate fino ad un massimo del 7,8% dei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab, rispetto a un massimo del 4,9% dei pazienti trattati solo con chemioterapia (nelle diverse indicazioni, ad esclusione del cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico).
In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 in una percentuale fino al 15,6% delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e cisplatino contro il 7,0% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e cisplatino.
I pazienti che hanno manifestato una reazione tromboembolica venosa possono essere a più alto rischio di recidiva se ricevono bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto alla chemioterapia da sola.
Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) Negli studi clinici su bevacizumab, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è manifestata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con cancro della mammella metastatico.
Nei quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g), in pazienti con cancro della mammella metastatico è stata segnalata ICC di Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superiore con un’incidenza fino al 3,5% delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione a chemioterapia, rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo.
Per i pazienti inclusi nello studio AVF3694g trattati con antracicline in concomitanza a bevacizumab, l’incidenza di ICC di Grado 3 o superiore per i rispettivi bracci con bevacizumab e di controllo è risultata simile a quella osservata in altri studi condotti sul cancro della mammella metastatico: 2,9% nel braccio trattato con antracicline + bevacizumab e 0% nel braccio trattato con antracicline + placebo.
Inoltre, nello studio AVF3694g l’incidenza osservata di ICC di qualunque grado è stata simile per il braccio trattato con antracicline + bevacizumab (6,2%) e per il braccio trattato con antracicline + placebo (6,0%).
La maggior parte delle pazienti che ha sviluppato ICC durante gli studi clinici nel mBC ha mostrato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.
Nella maggioranza degli studi clinici con bevacizumab, pazienti con ICC preesistente di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.
La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.
Si è osservato un aumento dell’incidenza di ICC in uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B quando trattati con bevacizumab in associazione a una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m².
Tale studio di fase III aveva l’obiettivo di confrontare rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) in associazione con bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab.
Mentre l’incidenza di ICC è stata, in entrambi i bracci di studio, superiore a quella precedentemente osservata per la doxorubina, la percentuale è stata superiore nel braccio trattato con R-CHOP e bevacizumab.
Questi risultati suggeriscono che, nei pazienti esposti a dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m², quando sono in associazione a bevacizumab, si deve considerare una stretta osservazione clinica con appropriata valutazione cardiologica.
Reazioni da ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni a infusione (vedere paragrafo 4.4 e Esperienza successiva all’immissione in commercio sotto) In alcuni studi clinici, in pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione con chemioterapia, sono state segnalate reazioni anafilattiche o di tipo anafilattoide più frequenti, rispetto a quelli con sola chemioterapia.
In alcuni studi clinici con bevacizumab, l’incidenza di queste reazioni è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).
Infezioni In uno studio clinico condotto su pazienti affette da cancro della cervice persistente, ricorrente o metastatico (studio GOG-0240), sono state segnalate infezioni di grado 3-5 nel 24% massimo delle pazienti trattate con bevacizumab in associazione con paclitaxel e topotecan contro il 13% massimo delle pazienti trattate con paclitaxel e topotecan.
Insufficienza ovarica/fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.6) Nello studio di fase III NSABP C-08 su bevacizumab nel trattamento adiuvante, condotto in pazienti affette da cancro del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea della durata di 3 mesi o maggiore, con livelli ematici di FSH ≥30 mUI/ml e negatività per il test di gravidanza su β-HCG sieriche, è stata analizzata su 295 donne in premenopausa.
Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati segnalati nel 2,6% delle pazienti trattate con mFOLFOX-6, rispetto al 39% del gruppo di pazienti trattate con mFOLFOX-6 + bevacizumab.
L’86,2% di queste pazienti valutabili ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab.
Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.
Esami di laboratorio anormali Al trattamento con bevacizumab possono associarsi una conta dei neutrofili e dei leucociti diminuita, e presenza di proteine nelle urine.
In tutti gli studi clinici, si sono manifestate nei pazienti trattati con bevacizumab le seguenti alterazioni di Grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nei parametri di laboratorio, con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, emoglobina ridotta, ipokaliemia, iponatremia, conta dei leucociti ridotta, rapporto internazionale normalizzato aumentato(INR).
Studi clinici hanno mostrato che aumenti transitori della creatinina sierica (compresi tra 1,5 e 1,9 volte rispetto al livello basale), con e senza proteinuria, sono associati all’uso di bevacizumab.
Nei pazienti trattati con bevacizumab, l’ aumento di creatinina sierica osservato non è stato associato ad una maggiore incidenza di manifestazioni cliniche di compromissione renale.
Altre popolazioni speciali Pazienti anziani In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM).
Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e stanchezza di ogni grado, rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolia).
In uno studio clinico, l’incidenza di ipertensione di grado ≥ 3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età > 65 anni rispetto al gruppo di età più giovane (< 65 anni).
In uno studio su pazienti con recidiva di cancro dell’ovaio platino-resistente, sono stati segnalati alopecia, infiammazione della mucosa, neuropatia sensitiva periferica, proteinuria e ipertensione che si sono manifestate nel braccio CT + BV con un tasso superiore di almeno il 5% nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con bevacizumab, rispetto ai pazienti di età < 65 anni trattati con bevacizumab.
Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con bevacizumab, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altre reazioni, incluse perforazione gastrointestinale, complicanze nella guarigione delle ferite, ICC ed emorragia, rispetto ai pazienti di età ≤ 65 anni trattati con bevacizumab.
Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore a 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab non sono state stabilite.
Nello studio BO25041 condotto con bevacizumab in aggiunta a radioterapia (RT) post-operatoria associata a temozolomide concomitante e adiuvante, nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado di nuova diagnosi sovratentoriale, infratentoriale, cerebellare o peduncolare, il profilo di sicurezza è risultato paragonabile a quello osservato in altre forme tumorali in adulti trattati con bevacizumab.
Nello studio BO20924 condotto con bevacizumab in associazione all’attuale terapia standard nel rabdomiosarcoma e nel sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma, nei bambini trattati il profilo di sicurezza di bevacizumab è risultato sovrapponibile a quello osservato negli adulti a cui è stato somministrato il medesimo medicinale.
L’uso di Oyavas non è autorizzato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Nei reports pubblicati in letteratura, in pazienti di età inferiore ai 18 anni trattati con bevacizumab sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare.
Esperienza successiva all’immissione in commercio Tabella 3.
Reazioni avverse segnalate nella fase successiva all’immissione in commercio
* Se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici.Classificazione per sistemi e organi (SOC) Reazioni (frequenza*) Infezioni ed infestazioni Fascite necrotizzante, di solito determinata da complicazioni nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole (raro) (vedere anche paragrafo 4.4). Disturbi del sistema immunitario Reazioni da ipersensibilità e reazioni a infusione (comune); con le seguenti possibili manifestazioni concomitanti: dispnea/ respirazione difficoltosa, vampate/rossore/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, desaturazione di l’ossigeno, dolore toracico, rigidità e nausea/vomito (vedere anche paragrafo 4.4 e Reazioni da ipersensibilità (incluso shock anafilattico)/reazioni a infusione sopra).
Shock anafilattico (rara) (vedere anche paragrafo 4.4).Patologie del sistema nervoso Encefalopatia ipertensiva (molto raro) (vedere anche paragrafo 4.4 e Ipertensione al paragrafo 4.8) Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (raro) (vedere anche paragrafo 4.4). Patologie vascolari Microangiopatia trombotica renale con o senza uso concomitante di sunitinib, e microangiopatia glomerulare occlusiva ialina che può manifestarsi clinicamente come proteinuria (non nota).
Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 e Proteinuria al paragrafo 4.8.Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Perforazione del setto nasale (non nota) Ipertensione polmonare (non nota) Disfonia (comune) Patologie gastrointestinali Ulcera gastrointestinale (non nota) Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti (non nota) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo In pazienti trattati con bevacizumab sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM), la maggior parte dei quali si sono manifestati in pazienti con fattori di rischio noti per l’osteonecrosi, in particolare esposizione a somministrazione endovenosa di bifosfonati e/o anamnesi di patologie odontoiatriche che richiedono il ricorso a procedure odontoiatriche invasive (vedere anche paragrafo 4.4). In pazienti pediatrici trattati con bevacizumab sono stati osservati casi di osteonecrosi non mandibolare (vedere paragrafo 4.8 Popolazione pediatrica). Patologie congenite, familiari e genetiche Sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.6).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento.
Gravidanza Non vi sono dati di studi clinici sull’uso di bevacizumab in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3).
È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che bevacizumab inibisca l’angiogenesi fetale e quindi, se somministrato durante la gravidanza, si ritiene possa causare gravi anomalie congenite.
Dopo l’immissione in commercio, sono stati osservati casi di anomalie fetali in donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con noti chemioterapici embriotossici (vedere paragrafo 4.8).
Oyavas è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento Non è noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno.
Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), durante la terapia, le donne devono interrompere l’allattamento con latte materno ed evitare di allattare con latte materno per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di bevacizumab.
Fertilità Negli animali, studi di tossicità a dose ripetuta hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un effetto avverso sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).
In uno studio di fase III sul trattamento adiuvante condotto in pazienti con carcinoma del colon, un’analisi parallela nelle pazienti in premenopausa ha evidenziato, nel gruppo trattato con bevacizumab, un’incidenza più elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica, rispetto al gruppo di controllo.
La maggior parte delle pazienti ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab.
Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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