NOXAFIL OS SOSP 105ML 40MG/ML
968,17 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: POSACONAZOLO
Data ultimo aggiornamento: 01/12/2014
Noxafil sospensione orale è indicato per l’uso nel trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti (vedere paragrafo 5.1): - Aspergillosi invasiva nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o ad itraconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali; - Fusariosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B o nei pazienti intolleranti ad amfotericina B; - Cromoblastomicosi e micetoma nei pazienti con malattia refrattaria a itraconazolo o nei pazienti intolleranti ad itraconazolo;- Coccidioidomicosi nei pazienti con malattia refrattaria ad amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo o nei pazienti intolleranti a questi medicinali; - Candidiasi orofaringea: come terapia di prima linea nei pazienti con malattia severa o immunocompromessi, in cui ci si aspetta scarsa risposta ad una terapia topica. La refrattarietà è definita come progressione dell’infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con precedenti dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace. Noxafil sospensione orale è indicato anche nella profilassi delle infezioni fungine invasive nei seguenti pazienti: - Pazienti in chemioterapia per induzione della remissione di leucemia mieloblastica acuta (AML) o sindromi mielodisplastiche (MDS) per le quali si prevede una neutropenia prolungata e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive; - Soggetti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in terapia immunosoppressiva ad alto dosaggio per malattia del trapianto contro l’ospite e che sono ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine invasive. Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Noxafil concentrato per soluzione per infusione e compresse gastroresistenti per l’uso nel trattamento primario dell’aspergillosi invasiva.
Ogni mL di sospensione orale contiene 40 mg di posaconazolo. Eccipiente(i) con effetti noti Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio per 5 mL di sospensione. Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato (E211) per 5 mL di sospensione. Questo medicinale contiene fino a 1,25 mg di alcol benzilico per 5 mL di sospensione. Questo medicinale contiene fino a 24,75 mg di propilene glicole (E1520) per 5 mL di sospensione. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Somministrazione in associazione con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione in associazione con substrati di CYP3A4 quali terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina poiché può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e a rari casi di torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Somministrazione in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante durante l’inizio e la fase di titolazione della dose di venetoclax in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto di pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.
Non intercambiabilità tra Noxafil sospensione orale e Noxafil compresse o Noxafil polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale Noxafil sospensione orale non deve essere usato in modo intercambiabile né con Noxafil compresse gastroresistenti né con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale a causa delle differenze nella frequenza della somministrazione, nella somministrazione con il cibo e nella concentrazione di farmaco nel plasma che viene raggiunta.
Pertanto, si devono seguire le raccomandazioni specifiche sulla dose per ogni formulazione.
Generalmente, Noxafil compresse fornisce esposizioni plasmatiche al farmaco più elevate rispetto a Noxafil sospensione orale, sia a stomaco pieno che a digiuno.
Noxafil compresse è preferibile rispetto alla sospensione orale per ottimizzare le concentrazioni plasmatiche.
Posologia Noxafil sospensione orale è indicato solo per i pazienti adulti.
Le raccomandazioni sul dosaggio sono indicate nella Tabella 1.
Tabella 1.
Dose raccomandata negli adulti
Dose dimenticata Se un paziente dimentica una dose, deve essere istruito ad assumerla il prima possibile, a meno che non sia quasi l’ora di assumere la dose successiva.Indicazione Dose e durata della terapia Infezioni fungine invasive refrattarie (IFI)/pazienti con IFI intolleranti al trattamento di 1a linea 200 mg (5 mL) quattro volte al giorno.
In alternativa, i pazienti che riescono a tollerare il cibo o un integratore alimentare possono assumere 400 mg (10 mL) due volte al giorno durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare.
La durata della terapia deve essere basata sulla severità della malattia di base, sulla guarigione dalla immunosoppressione e sulla risposta clinica.Candidiasi orofaringea La dose di carico è di 200 mg (5 mL) una volta al giorno il primo giorno, seguita da 100 mg (2,5 mL) una volta al giorno per 13 giorni.
Ciascuna dose deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare nei pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale.Profilassi delle infezioni fungine invasive 200 mg (5 mL) tre volte al giorno.
Ciascuna dose deve essere somministrata durante o immediatamente dopo l’assunzione di cibo o di un integratore alimentare, nei pazienti che non possono tollerare il cibo, per aumentare l’assorbimento orale ed assicurare una adeguata esposizione al medicinale.
La durata della terapia deve essere basata sulla guarigione dalla neutropenia o dalla immunosoppressione.
Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi deve iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza di neutropenia e proseguire per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sia salita sopra le 500 cellule per mm³.
Non si deve assumere una dose doppia di posaconazolo per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è atteso un effetto della compromissione renale sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica I dati limitati sull’effetto della compromissione epatica (compresa la classificazione Child-Pugh C della malattia epatica cronica) sulla farmacocinetica di posaconazolo, mostrano un aumento dell’esposizione plasmatica rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, ma non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Si raccomanda di prestare cautela a causa del potenziale aumento dell’esposizione plasmatica.
Popolazione pediatrica Noxafil sospensione orale è indicato solo per la popolazione adulta (di età ≥ 18 anni).
La sicurezza e l’efficacia di posaconazolo sospensione orale non sono state stabilite nella popolazione pediatrica.
I dati attualmente disponibili sono descritti al paragrafo 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Per la popolazione pediatrica sono disponibili altre due formulazioni orali, la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale e le compresse.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Quando possibile, la sospensione orale di posaconazolo deve essere assunta durante o immediatamente dopo un pasto o un integratore alimentare per migliorarne l’assorbimento (vedere paragrafo 5.2).
La sospensione orale deve essere agitata bene prima dell’uso. Avvertenze e precauzioni
- Ipersensibilità Non sono disponibili informazioni riguardo la sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici.
Deve essere usata cautela quando posaconazolo viene prescritto a pazienti con ipersensibilità ad altri azolici.
Disturbi epatobiliari Reazioni epatiche (ad esempio da lieve a moderato innalzamento di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica) sono state riportate durante il trattamento con posaconazolo.
L’aumento dei parametri di funzionalità epatica è generalmente reversibile dopo interruzione della terapia e in qualche caso questi parametri si sono normalizzati senza interrompere la terapia.
Reazioni epatiche più severe con esito fatale sono state riportate raramente (vedere paragrafo 4.8).
Monitoraggio della funzionalità epatica I test della funzionalità epatica devono essere valutati prima dell’inizio e durante il corso della terapia con posaconazolo.
I pazienti che sviluppano parametri di funzionalità epatica anomali durante la terapia con posaconazolo, devono essere monitorati di routine per lo sviluppo di un danno epatico più severo.
Deve essere presa in considerazione l’interruzione di posaconazolo se i segni e sintomi clinici sono corrispondenti allo sviluppo di malattia epatica.
Posaconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica, a causa della possibilità di un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafo 5.2) Prolungamento dell’intervallo QTc Alcuni azolici sono stati associati ad un prolungamento dell’intervallo QTc.
Posaconazolo non deve essere somministrato con medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che sono noti per il loro effetto di prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Posaconazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che presentano condizioni potenzialmente favorenti una aritmia quali: • Prolungamento congenito o acquisito dell’intervallo QTc • Cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca • Bradicardia sinusale • Aritmie sintomatiche preesistenti • Uso concomitante di medicinali che notoriamente prolungano l’intervallo QTc (oltre quelli citati nel paragrafo 4.3).
I disordini degli elettroliti, in particolare quelli che coinvolgono i livelli di potassio, magnesio o calcio, devono essere monitorati e se necessario corretti prima e durante la terapia con posaconazolo.
Interazioni farmacologiche Posaconazolo è un inibitore di CYP3A4 e deve essere usato solo in particolari situazioni durante il trattamento con altri medicinali che vengono metabolizzati da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Midazolam e altre benzodiazepine A causa del rischio di una sedazione prolungata e di una possibile depressione respiratoria, la somministrazione concomitante di posaconazolo con qualsiasi altra benzodiazepina metabolizzata attraverso CYP3A4 (ad es.
midazolam, triazolam, alprazolam) deve essere presa in considerazione solo se chiaramente necessaria.
Va valutata l’opportunità di un aggiustamento della dose di benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità della vincristina La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a neurotossicità e altre gravi reazioni avverse, incluse crisi convulsive, neuropatia periferica, sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico e ileo paralitico.
Destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini (vedere paragrafo 4.5).
Tossicità di venetoclax La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A, incluso posaconazolo, con il substrato del CYP3A4 venetoclax, può aumentare le tossicità di venetoclax, compreso il rischio di sindrome da lisi tumorale (tumour lysis syndrome, TLS) e neutropenia (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Per una guida dettagliata, fare riferimento al RCP di venetoclax.
Antibatterici a base di rifamicina (rifampicina, rifabutina), flucloxacillina, alcuni anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidone), efavirenz e cimetidina Le concentrazioni di posaconazolo possono essere significativamente ridotte in associazione; per questo motivo, l’uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.5).
Disfunzione gastrointestinale Sono disponibili dati limitati di farmacocinetica nei pazienti con disfunzione gastrointestinale severa (quali diarrea severa).
I pazienti con diarrea severa o vomito devono essere attentamente monitorati per le infezioni fungine intercorrenti.
Reazione di fotosensibilità Posaconazolo può causare un aumento del rischio di reazione di fotosensibilità.
I pazienti devono essere informati di evitare l’esposizione al sole durante il trattamento senza una protezione adeguata come abbigliamento protettivo e crema solare con un alto fattore di protezione solare (sun protection factor, SPF).
Eccipienti con effetti noti Glucosio Questo medicinale contiene approssimativamente 1,75 g di glucosio per 5 mL di sospensione.
I pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
L’uso di questo medicinale può essere dannoso per i denti.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Sodio benzoato Questo medicinale contiene 10 mg di sodio benzoato (E211) per 5 mL di sospensione.
Alcol benzilico Questo medicinale contiene fino a 1,25 mg di alcol benzilico per 5 mL di sospensione.
Alcol benzilico può causare reazioni anafilattoidi.
Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).
Propilene glicole Questo medicinale contiene fino a 24,75 mg di propilene glicole (E1520) per 5 mL di sospensione. Interazioni
- Effetti di altri medicinali su posaconazolo Posaconazolo viene metabolizzato tramite la glucuronidazione dell’UDP (enzimi di fase 2) ed è un substrato per l’efflusso della p-glicoproteina (P-gp) in vitro.
Per questo motivo, inibitori (ad esempio, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina, ecc.) o induttori (ad esempio, rifampicina, rifabutina, alcuni anticonvulsivanti, ecc.) di questi processi di clearance possono aumentare o diminuire, rispettivamente, le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Flucloxacillina Flucloxacillina (un induttore del CYP450) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
L’uso concomitante di posaconazolo e flucloxacillina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere paragrafo 4.4).
Rifabutina Rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (massima concentrazione plasmatica) e l’AUC (area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo) di posaconazolo al 57% e 51%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina e analoghi induttori (ad esempio, rifampicina) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Vedere anche i paragrafi successivi per quanto riguarda gli effetti di posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina.
Efavirenz Efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 45% e del 50%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Fosamprenavir L’associazione di fosamprenavir con posaconazolo può portare ad una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo.
Se è richiesta una co-somministrazione, è raccomandato uno stretto monitoraggio per le infezioni fungine intercorrenti.
La somministrazione di una dose ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno il 1° giorno, 200 mg due volte al giorno il 2° giorno, poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) del 21% e del 23%, rispettivamente.
Non è noto l’effetto di posaconazolo sui livelli di fosamprenavir quando fosamprenavir è somministrato con ritonavir.
Fenitoina Fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax e l’AUC di posaconazolo del 41% e del 50%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e fenitoina e analoghi induttori (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
Antagonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica Le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) sono state ridotte del 39% quando posaconazolo è stato somministrato con cimetidina (400 mg due volte al giorno) a causa del ridotto assorbimento possibilmente secondario ad una diminuzione della produzione di acido gastrico.
La cosomministrazione di posaconazolo e di antagonisti del recettore H2, se possibile, deve essere evitata.
Similmente, la somministrazione di 400 mg di posaconazolo con esomeprazolo (40 mg al giorno) ha diminuito la Cmax e l’AUC media del 46% e del 32% rispettivamente, in confronto alla somministrazione di posaconazolo 400 mg da solo.
La co-somministrazione di posaconazolo con inibitori di pompa protonica, se possibile, deve essere evitata.
Cibo L’assorbimento di posaconazolo è significativamente aumentato dal cibo (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Effetti di posaconazolo su altri medicinali Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4.
La co-somministrazione di posaconazolo e substrati di CYP3A4 può provocare un elevato aumento dell’esposizione ai substrati di CYP3A4, come viene esemplificato più sotto dagli effetti su tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.
Si raccomanda cautela durante la somministrazione concomitante di posaconazolo e substrati di CYP3A4 somministrati per via endovenosa e può essere necessario ridurre la dose del substrato di CYP3A4.
Se posaconazolo viene usato in concomitanza con substrati di CYP3A4 somministrati per via orale, e per i quali un aumento delle concentrazioni plasmatiche può essere associato a reazioni avverse inaccettabili, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o le reazioni avverse devono essere attentamente monitorate e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.
Diversi studi di interazione sono stati condotti in volontari sani nei quali si è verificata una più elevata esposizione a posaconazolo in confronto ai pazienti trattati con la stessa dose.
L’effetto di posaconazolo sui substrati di CYP3A4 nei pazienti può essere un pò più basso rispetto a quello osservato nei volontari sani, ed è prevedibile che sia variabile fra i pazienti stessi a causa della variabile esposizione a posaconazolo.
L’effetto della co-somministrazione con posaconazolo sui livelli plasmatici dei substrati di CYP3A4 può essere variabile anche nello stesso paziente, a meno che posaconazolo venga somministrato in modo strettamente standardizzato col cibo, dato il considerevole effetto del cibo sull’esposizione a posaconazolo (vedere paragrafo 5.2).
Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4) La co-somministrazione di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è controindicata.
La co-somministrazione può produrre un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali, portando ad un prolungamento dell’intervallo QTc e ad un raro verificarsi di torsione di punta (vedere paragrafo 4.3).
Alcaloidi derivati dalla segale cornuta Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alcaloidi derivati dalla segale cornuta (ergotamina e deidroergotamina), il che può provocare ergotismo.
La co-somministrazione di posaconazolo e alcaloidi derivati dalla segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, simvastatina, lovastatina e atorvastatina) Posaconazolo può aumentare notevolmente i livelli plasmatici degli inibitori di HMG-CoA reduttasi che vengono metabolizzati da CYP3A4.
Il trattamento con questi inibitori di HMG-CoA reduttasi deve essere interrotto durante il trattamento con posaconazolo poiché l’aumento dei livelli è stato associato a rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.3).
Venetoclax Rispetto alla somministrazione di venetoclax 400 mg da solo, la somministrazione concomitante di 300 mg di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con venetoclax 50 mg e 100 mg per 7 giorni in 12 pazienti, ha aumentato la Cmax di venetoclax rispettivamente di 1,6 volte e 1,9 volte e l’AUC rispettivamente di 1,9 volte e 2,4 volte (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 In uno studio condotto su volontari sani, posaconazolo sospensione orale (200 mg una volta al giorno per 10 giorni) ha aumentato l’esposizione (AUC) di midazolam somministrato per via endovenosa (0,05 mg/kg) dell’83%.
In un altro studio su volontari sani, la somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa (dose singola di 0,4 mg) mediamente di 1,3 e 4,6 volte (range da 1,7 a 6,4 volte), rispettivamente; posaconazolo sospensione orale 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via endovenosa di 1,6 e 6,2 volte (range da 1,6 a 7,6 volte), rispettivamente.
Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato la Cmax e l’AUC di midazolam per via orale (dose orale singola di 2 mg) di 2,2 e 4,5 volte, rispettivamente.
Inoltre, posaconazolo sospensione orale (200 mg o 400 mg) ha prolungato l’emivita terminale media di midazolam approssimativamente da 3-4 ore a 8-10 ore durante la co-somministrazione.
A causa del rischio di sedazione prolungata, si devono prendere in considerazione aggiustamenti della dose di benzodiazepina metabolizzata da CYP3A4 (ad esempio, midazolam, triazolam, alprazolam) quando posaconazolo viene somministrato contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4) e di fare anche riferimento al RCP delle corrispondenti benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4.
Alcaloidi della vinca La maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad es.
vincristina e vinblastina) sono substrati del CYP3A4.
La somministrazione concomitante di antifungini azolici, incluso posaconazolo, con vincristina è stata associata a gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche degli alcaloidi della vinca, il che può provocare neurotossicità e altre gravi reazioni avverse.
Pertanto, destinare gli antifungini azolici, incluso posaconazolo, ai pazienti trattati con un alcaloide della vinca, inclusa vincristina, che non hanno opzioni di trattamento alternative con antifungini.
Rifabutina Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di rifabutina del 31% e 72%, rispettivamente.
L’uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio (vedere anche sopra per quanto riguarda gli effetti di rifabutina sui livelli plasmatici di posaconazolo).
Se questi medicinali vengono somministrati insieme, si raccomanda di monitorare attentamente la conta ematica totale e le reazioni avverse correlate all’aumento dei livelli di rifabutina (ad esempio uveite).
Sirolimus La somministrazione di una dose ripetuta di posaconazolo sospensione orale nei soggetti sani (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) ha aumentato rispettivamente la Cmax e l’AUC di sirolimus (dose singola di 2 mg) mediamente di 6,7 e 8,9 volte (range da 3,1 a 17,5 volte).
L’effetto di posaconazolo su sirolimus nei pazienti non è noto, ma si suppone che sia variabile a causa dell’esposizione variabile a posaconazolo nei pazienti.
La co-somministrazione di posaconazolo e sirolimus non è raccomandata e deve essere evitata quando possibile.
Nel caso in cui la co-somministrazione venga considerata inevitabile, si raccomanda di ridurre considerevolmente la dose di sirolimus al momento dell’inizio della terapia con posaconazolo e di monitorare molto frequentemente la concentrazione minima di sirolimus nel sangue intero.
Le concentrazioni di sirolimus devono essere misurate all’inizio, durante la co-somministrazione e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, con conseguente aggiustamento della dose di sirolimus. Va notato che la relazione fra concentrazione minima e AUC di sirolimus varia durante la co-somministrazione di posaconazolo.
Di conseguenza, le concentrazioni minime di sirolimus che rientrano all’interno dell’abituale range terapeutico possono tradursi in livelli al di sotto dello standard terapeutico.
Per questo motivo, è necessario raggiungere concentrazioni minime che rientrino nella parte superiore dell’usuale range terapeutico e deve essere posta attenzione a segni e sintomi clinici, parametri di laboratorio e biopsie dei tessuti.
Ciclosporina Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore trattati stabilmente con ciclosporina, posaconazolo sospensione orale alla dose di 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina richiedendo riduzioni della dose.
In studi di efficacia clinica sono stati riportati casi di elevati livelli di ciclosporina che hanno provocato gravi reazioni avverse, compresa nefrotossicità ed un caso di leucoencefalopatia ad esito fatale.
Prima di iniziare un trattamento con posaconazolo nei pazienti che già assumono ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di ciclosporina devono essere attentamente monitorati durante la co-somministrazione, e all’interruzione del trattamento con posaconazolo, e la dose di ciclosporina deve essere aggiustata secondo necessità.
Tacrolimus Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l’AUC di tacrolimus (0,05 mg/kg di peso corporeo in dose unica) del 121% e del 358%, rispettivamente.
In studi di efficacia clinica sono state riportate interazioni clinicamente significative che hanno portato all’ospedalizzazione e/o all’interruzione di posaconazolo.
Quando viene iniziato il trattamento con posaconazolo nei pazienti già in trattamento con tacrolimus, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (ad esempio a circa un terzo della dose assunta).
Successivamente, i livelli ematici di tacrolimus devono essere attentamente monitorati durante la cosomministrazione e subito dopo l’interruzione di posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere aggiustata, secondo necessità.
Inibitori di HIV proteasi Poiché gli inibitori di HIV proteasi sono substrati di CYP3A4, si prevede che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi agenti antiretrovirali.
A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir (300 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 2,6 e 3,7 volte (range da 1,2 a 26 volte), rispettivamente.
A seguito di co-somministrazione di posaconazolo sospensione orale (400 mg due volte al giorno) e atazanavir e ritonavir (300/100 mg una volta al giorno) per 7 giorni in soggetti sani, la Cmax e l’AUC di atazanavir sono aumentate mediamente di 1,5 e 2,5 volte (range da 0,9 a 4,1 volte), rispettivamente.
L’aggiunta di posaconazolo alla terapia con atazanavir o con atazanavir più ritonavir è stata associata ad un aumento dei livelli plasmatici di bilirubina.
Durante la co-somministrazione con posaconazolo è raccomandato un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate agli agenti antiretrovirali che sono substrati di CYP3A4.
Calcio-antagonisti metabolizzati attraverso CYP3A4 (ad esempio, diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina) Durante la co-somministrazione con posaconazolo, si raccomanda un frequente monitoraggio delle reazioni avverse e della tossicità correlate ai calcio-antagonisti.
Può essere richiesto un aggiustamento della dose dei calcio-antagonisti.
Digossina La somministrazione di altri azolici è stata associata ad un aumento dei livelli di digossina.
Per questo motivo, posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di digossina e i livelli di digossina devono essere monitorati quando viene iniziato o interrotto il trattamento con posaconazolo.
Sulfoniluree Le concentrazioni di glucosio sono diminuite in alcuni volontari sani quando glipizide è stata somministrata insieme a posaconazolo.
Nei pazienti diabetici è raccomandato il monitoraggio delle concentrazioni di glucosio.
Acido all-trans retinoico (All-trans retinoic acid, ATRA) o tretinoina Poiché l’ATRA è metabolizzato dagli enzimi epatici CYP450, in particolare CYP3A4, la somministrazione concomitante con posaconazolo, che è un forte inibitore di CYP3A4, può portare ad un aumento dell’esposizione a tretinoina con conseguente aumento della tossicità (specialmente ipercalcemia).
I livelli sierici di calcio devono essere monitorati e, se necessario, devono essere presi in considerazione appropriati aggiustamenti della dose di tretinoina durante il trattamento con posaconazolo e durante i giorni successivi al trattamento.
Popolazione pediatrica Studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza I dati sulla sicurezza derivano da studi clinici condotti su adulti con le formulazioni in sospensione orale, endovenosa e compresse, e su partecipanti pediatrici con le formulazioni endovenosa, compresse e polvere per sospensione.
Le reazioni avverse gravi correlate al trattamento riportate più frequentemente comprendevano nausea, vomito, diarrea, piressia e aumento della bilirubina.
Tabella delle reazioni avverse All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2. Reazioni avverse*
* Sulla base delle reazioni avverse osservate con la sospensione orale, con le compresse gastroresistenti, con il concentrato per soluzione per infusione e con la polvere gastroresistente e solvente per sospensione orale.Classificazione per sistemi e organi Reazioni avverse Frequenza Patologie del sistema emolinfopoietico neutropenia Comune trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfoadenopatia, infarto della milza Non comune sindrome uremica emolitica, porpora trombotica trombocitopenica, pancitopenia, coagulopatia, emorragia Raro Disturbi del sistema immunitario reazione allergica Non comune reazione da ipersensibilità Raro Patologie endocrine insufficienza surrenalica, diminuzione della gonadotropina sierica, pseudoaldosteronismo Raro Disturbi del metabolismo e della nutrizione squilibrio elettrolitico, anoressia, appetito ridotto, ipopotassiemia, ipomagnesiemia Comune iperglicemia, ipoglicemia Non comune Disturbi psichiatrici sogni anormali, stato confusionale, disturbi del sonno Non comune disturbi psicotici, depressione Raro Patologie del sistema nervoso parestesia, capogiro, sonnolenza, cefalea, disgeusia Comune convulsioni, neuropatia, ipoestesia, tremore, afasia, insonnia Non comune accidente cerebrovascolare, encefalopatia, neuropatia periferica, sincope Raro Patologie dell’occhio visione offuscata, fotofobia, acuità visiva ridotta Non comune diplopia, scotoma Raro Patologie dell’orecchio e del labirinto deficit dell’udito Raro Patologie cardiache sindrome del QT lungo§, elettrocardiogramma anormale§, palpitazioni, bradicardia, extrasistoli sopraventricolari, tachicardia Non comune torsione di punta, morte improvvisa, tachicardia ventricolare, arresto cardio-respiratorio, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio Raro Patologie vascolari ipertensione Comune ipotensione, vasculite Non comune embolia polmonare, trombosi venosa profonda Raro Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche tosse, epistassi, singhiozzo, congestione nasale, dolore pleuritico, tachipnea Non comune ipertensione polmonare, polmonite interstiziale, polmonite Raro Patologie gastrointestinali nausea Molto comune vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia, bocca secca, flatulenza, stipsi, fastidio anorettale Comune pancreatite, distensione addominale, enterite, fastidio epigastrico, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, edema della bocca Non comune emorragia gastrointestinale, ileo Raro Patologie epatobiliari test di funzionalità epatica elevati (aumenti di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT) Comune danno epatocellulare, epatite, ittero, epatomegalia, colestasi, tossicità epatica, funzionalità epatica anormale Non comune insufficienza epatica§, epatite colestatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, asterissi Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo eruzione cutanea, prurito Comune ulcerazione alla bocca, alopecia, dermatite, eritema, petecchie Non comune sindrome di Stevens Johnson, eritema vescicolare Raro reazione di fotosensibilitৠNon nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo dolore alla schiena, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità Non comune Patologie renali e urinarie insufficienza renale acuta, insufficienza renale, creatinina sierica aumentata Non comune acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale Raro Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella disturbi mestruali Non comune dolore mammario Raro Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione piressia (febbre), astenia, stanchezza Comune edema, dolore, brividi, malessere, fastidio al torace, intolleranza al farmaco, senso di nervosismo, infiammazione della mucosa Non comune edema alla lingua, edema facciale Raro Esami diagnostici alterazione dei livelli di medicinale, diminuzione del fosforo ematico, radiografia del torace anormale Non comune
§ Vedere paragrafo 4.4.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie epatobiliari Nel corso del monitoraggio post-marketing di posaconazolo sospensione orale, è stato riportato danno epatico severo con esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Prolungamento dell’intervallo QTc Con l’uso di posaconazolo è stato segnalato prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Non vi sono sufficienti informazioni sull’uso di posaconazolo in donne in gravidanza.
Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
Posaconazolo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre superi chiaramente il potenziale rischio per il feto.
Allattamento Posaconazolo è escreto nel latte di ratti che allattano (vedere paragrafo 5.3).
L’escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata.
L’allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con posaconazolo.
Fertilità Posaconazolo non ha evidenziato effetti sulla fertilità nei ratti maschi a dosi fino a 180 mg/kg (1,7 volte il regime di 400 mg due volte al giorno basato sulle concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario nei volontari sani) o ratti femmine a dosi fino a 45 mg/kg (2,2 volte il regime di 400 mg due volte al giorno).
Non c’è esperienza clinica che valuti l’impatto di posaconazolo sulla fertilità nell’uomo. Conservazione
- Non congelare.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.