NINTEDANIB DR 60CPS MOLLI 150
2.430,20 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: NINTEDANIB ESILATO
Data ultimo aggiornamento: 14/04/2026
Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (IPF). Nintedanib Dr. Reddy’s è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1). Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative (vedere paragrafo 4.2 e 5.1). Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anni per il trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD). Nintedanib Dr. Reddy’s è indicato in associazione con docetaxel per il trattamento dei pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, metastatico o localmente ricorrente con istologia adenocarcinoma dopo chemioterapia di prima linea.
Nintedanib Dr. Reddy’s100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene nintedanib esilato equivalente a 100 mg di nintedanib. Nintedanib Dr. Reddy’s 150 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene nintedanib esilato equivalente a 150 mg di nintedanib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità a nintedanib, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Per le pazienti con IPF, ILD o SSc-ILD la gravidanza è controindicata (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Adulti: il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione di malattie per cui Nintedanib Dr.
Reddy’s è approvato.
Pazienti pediatrici: il trattamento deve essere iniziato solo dopo il coinvolgimento di un’équipe multidisciplinare (clinici, radiologi, patologi) con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti.
Posologia Adulti Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrati a circa 12 ore di distanza.
La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150 mg due volte al giorno.
Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto e alla dose raccomandata.
Se viene dimenticata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva.
La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.
Aggiustamenti della dose In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a nintedanib (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione temporanea del trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia.
Il trattamento con nintedanib può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti).
Se il paziente adulto non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto.
Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti).
In caso di diarrea, nausea e/o vomito severi e persistenti nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con nintedanib deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
In caso di sospensione dovuta ad aumenti dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi sono tornate ai valori basali il trattamento con nintedanib può essere reintrodotto a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti), che può essere successivamente aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per raccomandazioni specifiche relative alla riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica, vedere Tabella 3.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) La dose raccomandata di nintedanib è 200 mg due volte al giorno somministrati a circa 12 ore di distanza, dal giorno 2 al giorno 21 di un ciclo di trattamento standard con docetaxel di 21 giorni.
Nintedanib non deve essere assunto lo stesso giorno della somministrazione della chemioterapia con docetaxel (= giorno 1).
Se viene dimenticata una dose di nintedanib, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto della dose raccomandata.
Le dosi giornaliere individuali di nintedanib non devono superare la dose raccomandata per compensare eventuali dosi dimenticate.
La dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg non deve essere superata.
I pazienti possono continuare la terapia con nintedanib dopo l’interruzione di docetaxel finché permane un beneficio clinico o finché non si verifica tossicità inaccettabile.
Per la posologia, i modi di somministrazione e le modifiche alle dosi di docetaxel, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a docetaxel.
Aggiustamenti della dose Come misura iniziale per la gestione delle reazioni avverse (vedere Tabelle 1 e 2), il trattamento con nintedanib deve essere temporaneamente sospeso finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia (grado 1 o basale).
Il trattamento con nintedanib può essere ripreso a una dose ridotta.
Sono raccomandati aggiustamenti della dose pari a 100 mg al giorno (cioè una riduzione di 50 mg per somministrazione) in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, secondo quanto descritto nella Tabella 1 e nella Tabella 2.
In caso di ulteriore persistenza delle reazioni avverse, cioè se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto in modo permanente.
In caso di specifici aumenti nei valori di aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) insieme a un aumento della bilirubina totale superiore o uguale a 2 volte l’ULN e della fosfatasi alcalina (ALP) inferiore a 2 volte l’ULN (vedere Tabella 2), il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.
A meno che non venga stabilita una causa alternativa, nintedanib deve essere interrotto in modo permanente (vedere anche paragrafo 4.4).
Tabella 1: Aggiustamenti della dose raccomandati per nintedanib in caso di diarrea, vomito e altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche.
* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi) Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per nintedanib in caso di aumento dei valori di AST e/o ALT e bilirubinaReazione avversa CTCAE* Aggiustamento della dose Diarrea di grado ≥ 2 per oltre 7 giorni consecutivi nonostante il trattamento antidiarroico Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino al grado 1 o al basale, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario effettuare una seconda riduzione della dose, da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno. O Diarrea di grado ≥ 3 nonostante il trattamento antidiarroico Vomito di grado ≥ 2 E/O Nausea di grado ≥ 3 nonostante il trattamento antiemetico Altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche di grado ≥ 3
AST: aspartato aminotransferasi; ALT: alanina aminotransferasi ALP: fosfatasi alcalina; ULN: limite superiore della norma Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni Trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative e trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa.Aumento di AST/ALT e bilirubina Aggiustamento della dose Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 2,5 x ULN insieme a un aumento della bilirubina totale a ≥ 1,5 x ULN O Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 5 x ULN Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino sia dei valori delle transaminasi a ≤ 2,5 x ULN sia della bilirubina a livelli normali, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario effettuare una seconda riduzione della dose.
da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno.Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 3 x ULN insieme a un aumento della bilirubina totale a ≥ 2 x ULN e ad ALP < 2 x ULN A meno che non venga stabilita una causa alternativa, nintedanib deve essere interrotto in modo permanente.
Nei pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve essere considerata l’interruzione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
È necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo sviluppo dei denti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La dose raccomandata di nintedanib per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni si basa sul peso del paziente ed è somministrata due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza (vedere Tabella 3).
La dose deve essere aggiustata in base al peso man mano che il trattamento prosegue.
Per dosaggi che non possono essere raggiunti con questo medicinale, sono disponibili medicinali contenenti nintedanib in dosaggi più adatti.
Tabella 3: Dose di nintedanib e raccomandazioni relative alla dose ridotta in milligrammi (mg) in base al peso corporeo in kilogrammi (kg) per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni
Popolazioni speciali Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia.Intervallo di peso Dose di Nintedanib Dose ridotta di Nintedanib* 13,5** - 22,9 kg 50 mg (due capsule da 25 mg) due volte al giorno 25 mg (una capsula da 25 mg) due volte al giorno 23,0 - 33,4 kg 75 mg (tre capsule da 25 mg) due volte al giorno 50 mg (due capsule da 25 mg) due volte al giorno 33,5 - 57,4 kg 100 mg (una capsula da 100 mg o quattro capsule da 25 mg) due volte al giorno 75 mg (tre capsule da 25 mg) due volte al giorno ≥ 57,5 kg 150 mg (una capsula da 150 mg o sei capsule da 25 mg) due volte al giorno 100 mg (una capsula da 100 mg o 4 capsule da 25 mg) due volte al giorno *La dose ridotta è raccomandata nei bambini e negli adolescenti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) e per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica.
Per maggiori informazioni sulla gestione delle reazioni avverse al medicinale, vedere sopra.**Peso inferiore a 13,5 kg: Il trattamento deve essere interrotto qualora il peso del paziente scenda al di sotto di 13,5 kg.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose a priori nei pazienti anziani.
Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più probabile che sia necessaria una riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata.
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica Nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di nintedanib è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza.
Nei pazienti pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) è raccomandata una dose iniziale ridotta (vedere tabella 1).
Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse.
La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C.
Il trattamento con nintedanib dei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni.
Pertanto, il trattamento con nintedanib non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Nintedanib non è stato studiato in pazienti di peso inferiore a 13,5 kg e, pertanto, non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia.
Nello studio registrativo 1 199,13, 85 pazienti (12,9% dei pazienti con istologia adenocarcinoma) erano di età ≥ 70 anni (età mediana: 72 anni, intervallo: 70-80 anni) (vedere paragrafo 5.1).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).
Razza e peso corporeo In base alle analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, non sono necessari aggiustamenti a priori della dose di nintedanib (vedere paragrafo 5.2).
I dati di sicurezza disponibili per i pazienti di etnia africana ed afroamericana sono limitati.
Compromissione renale Meno dell’1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2).
Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata.
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica Nintedanib è eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%).
L’esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (Child Pugh A, Child Pugh B; vedere paragrafo 5.2).
Sulla base dei dati clinici non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A).
I dati limitati sulla sicurezza disponibili da 9 pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) non sono sufficienti per caratterizzare questa popolazione.
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C).
Il trattamento con nintedanib dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite.
Modo di somministrazione Nintedanib Dr.
Reddy’s è per uso orale.
Le capsule devono essere assunte con del cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata.
La capsula non deve essere aperta o frantumata (vedere paragrafo 6.6).
Le capsule di Nintedanib Dr.
Reddy’s possono essere assunte con una piccola quantità (un cucchiaino) di cibo morbido, come purea di mela o budino al cioccolato, freddo o a temperatura ambiente e devono essere deglutite immediatamente senza masticare, per assicurare che la capsula rimanga intatta. Avvertenze e precauzioni
- Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) Patologie gastrointestinali Diarrea Negli studi clinici, la diarrea è stata l reazione avversa gastrointestinale più frequente riportata (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici.
I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi segni con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Il trattamento con nintedanib può essere ripreso a una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2).
In caso di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Nausea e vomito Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata.
Negli studi clinici, la nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib in percentuali fino al 2,1% dei pazienti e il vomito ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib in percentuali fino all’1,4% dei pazienti.
Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
In caso di sintomi severi e persistenti, la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Funzionalità epatica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C).
Pertanto il trattamento con nintedanib non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell’aumentata esposizione, il rischio di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A).
I pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di nintedanib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico da farmaci, incluso danno epatico grave con esito fatale.
Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento.
Pertanto i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con nintedanib.
I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di trattamento e in seguito periodicamente, ad es.
ad ogni visita del paziente o come clinicamente indicato.
Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica (ALP), gamma-glutamiltransferasi (GGT), vedere paragrafo 4.8) e della bilirubina sono risultati reversibili a seguito della riduzione o interruzione della dose.
Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 ULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con nintedanib e il paziente deve essere strettamente monitorato.
Quando le transaminasi sono tornate a valori basali il trattamento con nintedanib può essere reintrodotto alla dose intera o a una dose ridotta che successivamente può essere aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es.
ittero, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto in modo permanente.
Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici.
I pazienti adulti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di genere femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici.
L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, il che può anche causare un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.
Funzionalità renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale.
In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata a un aumento del rischio di sanguinamento.
I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a dose piena non sono stati inclusi negli studi clinici.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento).
Pertanto questi pazienti devono essere trattati con nintedanib solo se i benefici previsti superano il rischio potenziale.
Eventi tromboembolici arteriosi I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici.
Negli studi clinici in pazienti adulti, eventi tromboembolici arteriosi sono stati segnalati con scarsa frequenza (2,5% con nintedanib rispetto allo 0,7% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib rispetto allo 0,9% con il placebo per INBUILD; 0,7% con nintedanib rispetto allo 0,7% con il placebo per SENSCIS).
Negli studi INPULSIS, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo nintedanib (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi nintedanib e placebo.
Nello studio INBUILD, l’infarto miocardico è stato osservato con frequenza ridotta: 0,9% con nintedanib rispetto allo 0,9% con il placebo.
Nello studio SENSCIS l’infarto miocardico è stato osservato con frequenza ridotta nel gruppo trattato con placebo (0,7%) e non è stato osservato nel gruppo trattato con nintedanib.
Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare con nintedanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Tromboembolia venosa Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolia venosa nei pazienti trattati con nintedanib.
A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono essere a rischio aumentato di eventi tromboembolici.
Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica Negli studi clinici in pazienti adulti, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata fino allo 0,3% in entrambi i gruppi di trattamento.
A causa del meccanismo d’azione di nintedanib, i pazienti possono essere a rischio aumentato di perforazioni gastrointestinali.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazioni gastrointestinali e casi di colite ischemica, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS.
Nintedanib deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale.
La terapia con nintedanib deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite ischemica.
Eccezionalmente, nintedanib può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria in range nefrosico e microangiopatia trombotica Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico, con o senza compromissione della funzionalità renale.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Un’inversione dei sintomi è stata osservata dopo l’interruzione di nintedanib, in alcuni casi con proteinuria residua.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Gli inibitori del pathway del VEGF sono stati associati a microangiopatia trombotica (thrombotic microangiopathy, TMA), incluso un numero molto esiguo di casi segnalati con nintedanib.
Se emergono reperti di laboratorio o clinici associati a TMA in un paziente che assume nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita per TMA.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, convulsioni, letargia, confusione e altre alterazioni visive e neurologiche e può essere fatale.
La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF.
In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.
Non vi è esperienza sulla ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Ipertensione La somministrazione di nintedanib può aumentare la pressione arteriosa.
La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e come clinicamente indicato.
Ipertensione polmonare I dati sull’uso di nintedanib in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati.
I pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 L/min/m² o epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o insufficienza ventricolare destra significativa) sono stati esclusi dagli studi INBUILD e SENSCIS.
Nintedanib non deve essere utilizzato in pazienti con ipertensione polmonare severa.
Nei pazienti con ipertensione polmonare da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio.
Complicazione della guarigione delle ferite Negli studi clinici non è stato osservato alcun aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite.
A causa del suo meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite.
Non sono stati condotti studi dedicati per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite.
Pertanto il trattamento con nintedanib deve essere iniziato oppure - in caso di interruzione perioperatoria - ripreso solo in base al giudizio clinico di un’adeguata guarigione della ferita.
Co-somministrazione con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF.
Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone quando somministrati in associazione (vedere paragrafo 5.2).
Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i medicinali, altre reazioni avverse sono attese, comprese quelle gastrointestinali ed epatiche.
Non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone.
Effetto sull’intervallo QT Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studio clinico (vedere paragrafo 5.1).
Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Popolazione pediatrica I dati relativi all’uso di nintedanib nei pazienti pediatrici sono limitati a un piccolo sottoinsieme di malattie interstiziali polmonari fibrosanti (vedere paragrafo 5.1).
Questo sottoinsieme non copre tutte le eziologie associate alle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive nei pazienti pediatrici.
Esiste una notevole incertezza circa l’entità del beneficio del trattamento nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Le precauzioni menzionate sopra per i pazienti adulti devono essere seguite anche per i pazienti pediatrici.
Per raccomandazioni specifiche relative alla riduzione della dose nella popolazione pediatrica, vedere Tabella 3.
Le particolarità della popolazione pediatrica sono illustrate di seguito: Sviluppo osseo e crescita Negli studi preclinici sono state osservate alterazioni reversibili delle placche epifisarie (vedere paragrafo 5.3).
Nello studio clinico pediatrico, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di crescita durante il trattamento con nintedanib.
Tuttavia, non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.
Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa.
Nei pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Disturbi dello sviluppo dei denti Negli studi preclinici sono stati osservati disturbi dello sviluppo dei denti (vedere paragrafo 5.3).
Nello studio clinico pediatrico, il rischio di disturbi dello sviluppo dei denti non è stato confermato.
A scopo precauzionale, è necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo sviluppo dei denti.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Patologie gastrointestinali La diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale segnalata con maggiore frequenza ed si è manifestata in stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel (vedere paragrafo 4.8).
Nello studio clinico LUME-Lung 1 (vedere paragrafo 5.1), la maggior parte dei pazienti ha manifestato diarrea da lieve a moderata.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati con nintedanib gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici.
La diarrea deve essere trattata alla comparsa dei primi segni con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
Nausea e vomito, principalmente di severità da lieve a moderata, sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8).
La sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2) possono essere necessarie nonostante un’adeguata terapia di supporto.
La terapia di supporto per nausea e vomito può includere medicinale con proprietà antiemetiche, ad esempio glucocorticoidi, antistaminici o antagonisti del recettore 5-HT3 e un’adeguata idratazione.
In caso di disidratazione è necessaria la somministrazione di elettroliti e liquidi.
I livelli plasmatici di elettroliti devono essere monitorati se si verificano eventi avversi gastrointestinali rilevanti.
Possono essere necessarie la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e sepsi Nei pazienti trattati con nintedanib in associazione con docetaxel è stata osservata una maggiore frequenza di neutropenia di grado CTCAE ≥ 3 rispetto al trattamento con docetaxel in monoterapia.
Sono state osservate complicazioni successive come sepsi o neutropenia febbrile (compresi casi fatali).
Durante la terapia deve essere monitorato l’emocromo, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel.
Per i pazienti che ricevono nintedanib in associazione con docetaxel, deve essere eseguito un frequente monitoraggio dell’emocromo completo all’inizio di ogni ciclo di trattamento, in prossimità del nadir e se clinicamente indicato dopo la somministrazione dell’ultimo ciclo di associazione.
Funzionalità epatica In base all’aumentata esposizione, il rischio di eventi avversi può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A; vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza in 9 pazienti con carcinoma epatocellulare e compromissione epatica moderata classificata come Child Pugh B.
Sebbene non siano stati segnalati risultati di sicurezza inattesi in questi pazienti, i dati non sono sufficienti per supportare una raccomandazione per il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata.
L’efficacia di nintedanib non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B).
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C).
Il trattamento con nintedanib non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di lesioni del fegato indotte da farmaci, incluse lesioni del fegato severe con esito fatale.
Nella maggior parte dei casi, gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP, gamma-glutamiltransferasi (GGT)) e della bilirubina sono risultati reversibili con la riduzione o l’interruzione della dose nella maggior parte dei casi.
I livelli di transaminasi, ALP e bilirubina devono essere verificati prima dell’inizio del trattamento di associazione con nintedanib più docetaxel.
I valori devono essere monitorati come clinicamente indicato oppure periodicamente durante il trattamento, cioè nella fase di associazione con docetaxel, all’inizio di ogni ciclo di trattamento e mensilmente qualora nintedanib sia continuato come monoterapia dopo l’interruzione di docetaxel.
Se vengono osservati aumenti rilevanti degli enzimi epatici, può essere necessaria la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici e, qualora necessario, devono essere intraprese le azioni adeguate.
In caso di cambiamenti specifici nei valori epatici (AST/ALT > 3 x ULN; bilirubina totale ≥ 2 x ULN e ALP < 2 x ULN) il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.
A meno che non siano stabilite cause alternative, nintedanib deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di genere femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici.
L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, il che può anche causare un maggiore rischio di sviluppare innalzamenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con questi fattori di rischio.Funzionalità renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio per compromissione/insufficienza renale.
In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia L’inibizione del VEGFR può essere associata ad un aumentato rischio di sanguinamento.
Nello studio clinico con nintedanib (LUME-Lung 1; vedere paragrafo 5.1) la frequenza di sanguinamento è risultata paragonabile in entrambi i bracci di trattamento (vedere paragrafo 4.8).
L’evento di sanguinamento più frequente è stato l’epistassi da lieve a moderata.
La maggior parte degli eventi di sanguinamento fatali era associata al tumore.
Non sono state osservate differenze tra sanguinamenti respiratori e fatali e non sono stati segnalati sanguinamenti intracerebrali.
I pazienti con recente sanguinamento polmonare (> 2,5 mL di sangue) e i pazienti con tumori localizzati centralmente con evidenza radiografica di invasione locale di vasi sanguigni maggiori o con evidenza radiografica di tumori delle cavità o di tumori necrotici sono stati esclusi dagli studi clinici.
Pertanto il trattamento di questi pazienti con nintedanib non è raccomandato.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, sia nei pazienti sottoposti sia nei pazienti non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento (per i dati degli studi clinici, vedere anche il paragrafo “Terapia anticoagulante” sotto riportato).
In caso di sanguinamento, devono essere presi in considerazione l’aggiustamento della dose, la sospensione o l’interruzione della terapia in base al giudizio clinico (vedere paragrafo 4.2).
Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano ma non sono limitati agli organi gastrointestinale, respiratorio e il sistema nervoso centrale, con l’apparato respiratorio più frequente.
Terapia anticoagulante Non sono disponibili dati da studi clinici su pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o su pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a dose piena prima dell’inizio del trattamento con nintedanib (per l’esperienza successiva alla commercializzazione, vedere il paragrafo “Emorragia” sopra riportato).
Nei pazienti in terapia cronica con una bassa dose di eparine a basso peso molecolare o con acido acetilsalicilico, non è stato osservato alcun aumento della frequenza di sanguinamento.
I pazienti che hanno sviluppato eventi tromboembolici durante il trattamento e che hanno necessitato di trattamento anticoagulante hanno potuto continuare l’assunzione di nintedanib e non hanno mostrato alcun aumento della frequenza degli eventi di sanguinamento.
I pazienti che assumono terapie anticoagulanti concomitanti, come warfarin o fenprocumone, devono essere regolarmente monitorati per rilevare cambiamenti nel tempo di protrombina, nel rapporto internazionale normalizzato (INR) e negli episodi clinici di sanguinamento.
Metastasi cerebrali Metastasi cerebrali stabili Non è stato osservato alcun aumento della frequenza di sanguinamenti cerebrali nei pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente pretrattate e che erano stabili per ≥ 4 settimane prima dell’inizio del trattamento con nintedanib.
Tuttavia, tali pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di sanguinamento cerebrale.
Metastasi cerebrali attive I pazienti con metastasi cerebrali attive sono stati esclusi dagli studi clinici e per tali pazienti non è raccomandato il trattamento con nintedanib.
Tromboembolia venosa I pazienti trattati con nintedanib presentano un rischio aumentato di tromboembolia venosa, compresa l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventi tromboembolici.
Si deve prestare particolare attenzione nei pazienti con fattori di rischio aggiuntivi per eventi tromboembolici.
Nintedanib deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche venose potenzialmente fatali.
Eventi tromboembolici arteriosi La frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è risultata paragonabile tra i due bracci di trattamento nello studio di fase III 1 199,13 (LUME-Lung 1).
I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi da questo studio.
Tuttavia, un aumento della frequenza degli eventi tromboembolici arteriosi è stato osservato nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) trattati con nintedanib in monoterapia.
Prestare attenzione nel trattamento dei pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare, inclusa la malattia coronarica nota.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare con nintedanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o anamnesi di aneurisma.Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica La frequenza di perforazione gastrointestinale è risultata paragonabile tra i bracci di trattamento nello studio clinico.
Tuttavia, sulla base del meccanismo di azione, i pazienti trattati con nintedanib possono presentare un rischio aumentato di perforazioni gastrointestinali.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale e colite ischemica, alcuni dei quali fatali, durante il trattamento con nintedanib.
Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale o con storia recente di perforazione di organi cavi.
Pertanto nintedanib deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia maggiore.
La terapia con nintedanib deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale.
Nintedanib deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano colite ischemica.
Eccezionalmente, Nintedanib può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria in range nefrosico Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Un’inversione dei sintomi è stata osservata dopo l’interruzione di nintedanib.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, crisi epilettiche, letargia, confusione e altre alterazioni visive e neurologiche e può essere fatale.
La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF.
In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.
Non vi è esperienza sulla ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Complicazione della guarigione delle ferite Per via del suo meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite.
Nello studio LUME-Lung 1 non è stato osservato alcun aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite.
Non sono stati condotti studi dedicati per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite.
Pertanto il trattamento con nintedanib deve essere iniziato (oppure, in caso di interruzione perioperatoria, ripreso) in base al giudizio clinico riguardo a un’adeguata guarigione della ferita.
Effetto sull’intervallo QT Non è stato osservato alcun prolungamento dell’intervallo QT con nintedanib nel programma di trial clinico (vedere paragrafo 5.1).
Poiché è noto che diversi altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib nei pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Popolazioni speciali Nello studio 1 199,13 (LUME-Lung 1) è stata osservata una maggiore frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti trattati con nintedanib in associazione a docetaxel con peso corporeo inferiore a 50 kg rispetto ai pazienti con peso ≥ 50 kg; tuttavia il numero di pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg era esiguo.
Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con peso < 50 kg. Interazioni
- Glicoproteina P (P-gp) Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte sulla base della Cmax in uno studio di interazione farmacologica dedicato.
In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un potente induttore della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per quanto riguarda la Cmax nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib.
Se somministrati in associazione con nintedanib, alcuni potenti inibitori della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina) possono aumentare l’esposizione a nintedanib.
In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib.
La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
I potenti induttori della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib.
In caso di co-somministrazione concomitante, deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.
Enzimi del citocromo (CYP) Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib era a carico del CYP.
Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non hanno inibito né indotto gli enzimi del CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2).
Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo mediato del CYP sia bassa.
Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione concomitante di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di nintedanib con docetaxel (75 mg/m²) non ha alterato in maniera rilevante la farmacocinetica dei due medicinali.
Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Fibrosi polmonare idiopatica (IPF), altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici e nell’esperienza successiva alla commercializzazione, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, appetito ridotto, peso diminuito e enzimi epatici aumentati.
Per la gestione di reazioni avverse selezionate, vedere paragrafo 4.4.
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 4 fornisce un riassunto delle reazioni avverse al medicinale (ADR) secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 4: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
Descrizione di reazioni avverse selezionate Diarrea Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1), la diarrea è stata l’evento gastrointestinale più frequente riportato.Frequenza Classificazione per sistemi e organi termine preferito Fibrosi polmonare idiopatica Altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non comune Non comune Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso diminuito Comune Comune Comune Appetito ridotto Comune Molto comune Comune Disidratazione Non comune Non comune Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Comune Comune Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Non nota Non nota Non nota Patologie cardiache Infarto miocardico Non comune Non comune Non nota Patologie vascolari Sanguinamento (vedere paragrafo 4.4) Comune Comune Comune Ipertensione Non comune Comune Comune Aneurismi e dissezioni arteriose Non nota Non nota Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Vomito Comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Non comune Non nota Colite Non comune Non comune Non comune Patologie epatobiliari Danno epatico da farmaci Non comune Comune Non comune Enzimi epatici aumentati Molto comune Molto comune Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata (ALT) Comune Molto comune Comune Aspartato aminotransferasi aumentata (AST) Comune Comune Comune Gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata Comune Comune Comune Iperbilirubinemia Non comune Non comune Non nota Fosfatasi alcalina ematica aumentata (ALP) Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comune Comune Non comune Prurito Non comune Non comune Non comune Alopecia Non comune Non comune Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) Non nota Non nota Non comune Proteinuria Non comune Non comune Non nota
Nella maggior parte dei pazienti, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata.
Oltre i due terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre mesi di trattamento.
Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi sono stati trattati con terapia antidiarroica, riduzione della dose o sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Un riepilogo degli eventi di diarrea riportati negli studi clinici è indicato nella Tabella 5.
Tabella 5: Diarrea negli studi clinici in 52 settimane
Aumento degli enzimi epatici Negli studi INPULSIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) nel 13,6% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo.INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Diarrea 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Diarrea severa 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% Diarrea che ha portato alla riduzione della dose di nintedanib 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% Diarrea che ha portato all’interruzione di nintedanib 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%
Nello studio INBUILD, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 22,6% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 5,7% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio SENSCIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 13,2% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche clinicamente manifeste.
Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di diarrea e aumento degli enzimi epatici, fare riferimento anche ai paragrafi 4.4 e 4.2.
Sanguinamenti Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con sanguinamento è risultata leggermente superiore nei pazienti trattati con nintedanib oppure paragonabile tra i bracci di trattamento (10,3% con nintedanib contro 7,8% con il placebo per INPULSIS; 11,1% con nintedanib contro 12,7% con il placebo per INBUILD; 11,1% contro 8,3% con il placebo per SENSCIS).
L’evento di sanguinamento più comune riportato è stata l’epistassi non grave.
Gravi eventi di sanguinamento sono stati osservati con frequenze ridotte nei 2 gruppi di trattamento (1,3% con nintedanib contro 1,4% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib contro 1,5% con il placebo per INBUILD; 1,4% contro 0,7% con il placebo per SENSCIS).
Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; tra questi, il più colpito è stato l’apparato gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Proteinuria Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con proteinuria è stata bassa e paragonabile tra i bracci di trattamento (0,8% con nintedanib rispetto allo 0,5% con il placebo per INPULSIS; 1,5% con nintedanib rispetto all’1,8% con il placebo per INBUILD; 1,0% con nintedanib rispetto allo 0,0% con il placebo per SENSCIS).
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica.
Nel periodo successivo alla commercializzazione è stato segnalato un numero molto esiguo di casi di proteinuria in range nefrosico, con o senza compromissione della funzionalità renale.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Un’inversione dei sintomi è stata osservata dopo la sospensione del trattamento con nintedanib, in alcuni casi con proteinuria residua.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Esistono dati limitati sulla sicurezza di nintedanib nei pazienti pediatrici.
Un totale di 39 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni è stato trattato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, seguito da un trattamento in aperto con nintedanib di durata variabile (vedere paragrafo 5.1).
Coerentemente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti con IPF, altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e SSc-ILD, le reazioni avverse più comunemente segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state diarrea (38,5%), vomito (26,9%), nausea (19,2%), dolore addominale (19,2%) e cefalea (11,5%).
Le patologie epatobiliari segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state danno epatico (3,8%) e test della funzionalità epatica aumentato (3,8%).
A causa dei dati limitati, non è certo se il rischio di danno epatico da farmaci sia simile nei bambini e negli adulti (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati preclinici, negli studi clinici pediatrici sono stati monitorati come rischi potenziali le ossa, la crescita e lo sviluppo dei denti (vedere paragrafo 4.2, 4.4 e 5.3).
La percentuale di pazienti con reperti patologici della placca epifisaria emergenti dal trattamento, è risultata simile tra i gruppi di trattamento alla settimana 24 (7,7% in entrambi i gruppi di trattamento).
Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata dell’11,5% per nintedanib/nintedanib e del 15,4% per placebo/nintedanib.La percentuale di pazienti con reperti patologici emergenti dal trattamento alla visita odontoiatrica o all’imaging radiologico, è stata pari al 46,2% nel gruppo nintedanib e al 38,5% nel gruppo placebo fino alla settimana 24.
Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata del 50,0% per nintedanib/nintedanib e del 46,2% per placebo/nintedanib.
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.
Esistono incertezze sul potenziale impatto sulla crescita, sullo sviluppo dei denti, sulla pubertà e sul rischio di danno epatico.
Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) Riassunto del profilo di sicurezza I dati di sicurezza forniti nelle sezioni di seguito sono basati sullo studio registrativo globale di fase III randomizzato, in doppio cieco 1 199,13 (LUME-Lung 1), che ha confrontato il trattamento con nintedanib più docetaxel rispetto al placebo più docetaxel nei pazienti con NSCLC localmente avanzato, metastatico o ricorrente dopo chemioterapia di prima linea, e sui dati osservati durante il periodo successivo alla commercializzazione.
Le reazioni avverse (ADR) specifiche per nintedanib segnalate con maggiore frequenza sono state diarrea, aumento dei valori degli enzimi epatici (ALT e AST) e vomito.
La Tabella 6 fornisce un riassunto delle reazioni avverse secondo la Classificazione per sistemi e organi (SOC).
Per la gestione di reazioni avverse selezionate, vedere il paragrafo 4.4.
Le informazioni su reazioni avverse selezionate osservate nello studio LUME-Lung 1 sono descritte di seguito.
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 6 riassume le frequenze delle ADR segnalate nello studio registrativo LUME-Lung 1 per i pazienti con NSCLC ad istologia adenocarcinoma (n = 320) o nel periodo successivo alla commercializzazione.
Le ADR sono classificate in base alla frequenza utilizzando i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
In ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
1) Negli studi clinici la frequenza non è aumentata nei pazienti trattati con nintedanib più docetaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più docetaxel.Classificazione per sistemi e organi Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100 < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000 < 1/100) Non nota Infezioni ed infestazioni Neutropenia febbrile, ascessi, sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia (inclusa neutropenia febbrile) Trombocitopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto, squilibrio elettrolitico Disidratazione, Peso diminuito Patologie del sistema nervoso Neuropatia periferica Cefalea1) Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Patologie cardiache Infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4) Patologie vascolari Sanguinamento1) (vedere paragrafo 4.4) Tromboembolia venosa3), ipertensione Aneurismi e dissezioni arteriose Patologie gastrointestinali Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale Perforazione1) pancreatite2) Colite Patologie epatobiliari Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, fosfatasi alcalina ematica (ALP aumentata) Iperbilirubinemia, gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata Danno epatico da farmaci Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Mucosite (inclusa stomatite), eruzione cutanea, alopecia1) Prurito Patologie renali e urinarie Proteinuria1) Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4)
2) Eventi di pancreatite sono stati segnalati in pazienti che assumevano nintedanib per il trattamento della IPF e del NSCLC.
La maggior parte di questi eventi è stata segnalata nell’indicazione “IPF”.
3) Sono stati segnalati casi di embolia polmonare.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Diarrea La diarrea si è verificata nel 43,4% (grado ≥ 3: 6,3%) dei pazienti con adenocarcinoma nel braccio nintedanib.
Per la maggior parte delle reazioni avverse è stata rilevata una stretta connessione temporale con la somministrazione di docetaxel.
Nella maggior parte dei pazienti la diarrea si è risolta in seguito all’interruzione del trattamento, alla terapia antidiarroica e alla riduzione della dose di nintedanib.
Per le misure raccomandate e gli aggiustamenti della dose in caso di diarrea, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.
Aumento degli enzimi epatici e iperbilirubinemia Reazioni avverse di natura epatica si sono verificate nel 42,8% dei pazienti trattati con nintedanib.
Circa un terzo di questi pazienti ha manifestato reazioni avverse di natura epatica di grado ≥ 3.
Nei pazienti con parametri epatici aumentati, l’uso dello schema di riduzione graduale della dose consolidata si è rivelata la misura adeguata, mentre l’interruzione del trattamento è stata necessaria solo nel 2,2% dei pazienti.
Nella maggior parte dei pazienti, l’aumento dei parametri epatici era reversibile.
Per informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di aumento degli enzimi epatici e della bilirubina, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2.
Neutropenia, neutropenia febbrile e sepsi Sono state segnalate sepsi e neutropenia febbrile come complicazioni successive alla neutropenia.
I tassi di sepsi (1,3%) e neutropenia febbrile (7,5%) erano aumentate durante il trattamento con nintedanib rispetto al braccio placebo.
Durante la terapia è importante monitorare l’emocromo del paziente, in particolare durante il trattamento in associazione con docetaxel (vedere paragrafo 4.4).
Sanguinamento Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali, in pazienti sottoposti o meno a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento.
Gli eventi di sanguinamento nel periodo successivo alla commercializzazione riguardano, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, gli apparati gastrointestinale e respiratorio e il sistema nervoso centrale; con l’apparato respiratorio più frequente (vedere anche paragrafo 4.4).
Perforazione Può verificarsi perforazione nei pazienti trattati con nintedanib, così come atteso dal suo meccanismo d’azione.
Tuttavia, la frequenza dei pazienti che hanno riportato perforazione gastrointestinale è risultata bassa.
Neuropatia periferica È noto che può verificarsi anche neuropatia periferica con il trattamento con docetaxel.
La neuropatia periferica è stata segnalata nel 16,5% dei pazienti nel braccio placebo e nel 19,1% dei pazienti nel braccio nintedanib.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile / Contraccezione Nell’uomo, nintedanib può causare danni al feto (vedere paragrafo 5.3).
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con nintedanib e di usare metodi contraccettivi altamente efficaci all’inizio e durante il trattamento, e per almeno 3 mesi dall’ultima dose di nintedanib.
Nintedanib non influenza in misura rilevante l’esposizione plasmatica a etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere paragrafo 5.2).
L’efficacia dei contraccettivi ormonali orali può essere compromessa in caso di vomito e/o diarrea o altre condizioni che possono influire sull’assorbimento.
Alle donne che assumono contraccettivi ormonali orali e che presentano tali condizioni deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo alternativo altamente efficace.
Gravidanza Pazienti con IPF, ILD, SSc-ILD Non esistono informazioni sull’uso di nintedanib nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3).
Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e deve essere eseguito un test di gravidanza prima del trattamento con nintedanib e durante il trattamento se necessario.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con nintedanib.
Se si instaura una gravidanza durante la terapia con Nintedanib, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.
Pazienti con NSCLC Non esistono informazioni sull’uso di nintedanib nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3).
Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche rendano necessario il trattamento.
Un test di gravidanza deve essere eseguito almeno prima del trattamento con nintedanib.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con nintedanib.
Se si instaura una gravidanza durante la terapia con nintedanib, la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.
Deve essere considerata l’interruzione del trattamento con nintedanib.
Allattamento Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno.
Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e dei relativi metaboliti (≤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti.
Il rischio per il bambino allattato con latte materno non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con nintedanib.
Fertilità Sulla base di studi preclinici, non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della fertilità femminile nel ratto a un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3).
Non sono disponibili dati sull'uomo sui potenziali effetti di nintedanib sulla fertilità femminile. Conservazione
- Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.