NINTEDANIB ACC 60CPS 100MG
2.430,20 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: NINTEDANIB
Data ultimo aggiornamento: 10/04/2026
Nintedanib Accord è indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF). Nintedanib Accord è inoltre indicato negli adulti per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (interstitial lung disease, ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo (vedere paragrafo 5.1). Nintedanib Accord è indicato nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni per il trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Nintedanib Accord è indicato negli adulti,adolescenti e nei bambini di età pari o superiore a 6 anniper il trattamento della malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD).
Nintedanib Accord 100 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene nintedanib esilato equivalente a 100 mg di nintedanib Eccipiente con effetti noti Ogni capsula molle da 100 mg contiene 1,2 mg di lecitina di soia. Nintedanib Accord 150 mg capsule molli Ogni capsula molle contiene nintedanib esilato equivalente a 150 mg di nintedanib Eccipiente con effetti noti Ogni capsula molle da 150 mg contiene 1,8 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • Ipersensibilità a nintedanib, alle arachidi o alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Adulti: il trattamento deve essere iniziato da medici esperti nella gestione di malattie per cui Nintedanib Accord è approvato.
Pazienti pediatrici: il trattamento deve essere iniziato solo dopo il coinvolgimento di un’équipe multidisciplinare (clinici, radiologi, patologi) con esperienza nella diagnosi e nel trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti.
Posologia Adulti • Fibrosi polmonare idiopatica (IPF) • Altre malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti croniche con fenotipo progressivo • Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica (SSc-ILD) La dose raccomandata è 150 mg di nintedanib due volte al giorno somministrati a circa 12 ore di distanza.
La dose da 100 mg due volte al giorno è raccomandata solo nei pazienti che non tollerano la dose da 150 mg due volte al giorno.
Se viene dimenticata una dose, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto e alla dose raccomandata.
Se viene dimenticata una dose, il paziente non deve prendere una dose aggiuntiva.
La dose massima giornaliera raccomandata di 300 mg non deve essere superata.
Aggiustamenti della dose In aggiunta al trattamento sintomatico quando applicabile, la gestione delle reazioni avverse a Nintedanib Accord (vedere paragrafi 4.4 e 4.8) può prevedere la riduzione della dose e la sospensione temporanea del trattamento finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia.
Il trattamento con nintedanib Accord può essere ripreso alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti).
Se il paziente adulto non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Nintedanib Accord deve essere interrotto.
Se diarrea, nausea e/o vomito persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) o alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti).
In caso di diarrea, nausea e/o vomito severi e persistenti nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con Nintedanib Accord deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).
In caso di sospensione dovuta all’aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST) o dell’alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte il limite superiore del valore normale (ULN), quando le transaminasi sono tornate ai valori basali il trattamento con Nintedanib Accord può essere reintrodotto a una dose ridotta (100 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) che può essere successivamente aumentata alla dose intera (150 mg due volte al giorno nei pazienti adulti) (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per raccomandazioni specifiche relative alla riduzione della dose per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica, vedere Tabella 1.
Bambini e adolescenti dai 6 ai 17 anni • Trattamento di malattie interstiziali polmonari (ILD) fibrosanti progressive clinicamente significative • Trattamento della malattia polmonare interstiziale associata a sclerosi sistemica (SSc ILD) Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa.
Nei pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve essere considerata la sospensione del trattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
È necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo sviluppo dei denti (vedere paragrafio 4.4 e 4.8).
La dose raccomandata di Nintedanib Accord per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni si basa sul peso del paziente ed è somministrata due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza (vedere Tabella 1).
La dose deve essere aggiustata in base al peso con il progredire del trattamento.
Tabella 1: Dose di nintedanib e raccomandazione di dose ridotta in milligrammi (mg) per peso corporeo in chilogrammi (kg) per pazienti pediatrici di età compresa tra 6 anni e 17 anni
# Nintedanib Accord è disponibile solo in capsule molli da 100 mg e 150 mg.Intervallo di peso Dose di nintedanib Dose ridotta di nintedanib* 13,5** - 22,9 kg 50 mg (due capsule da 25 mg#) due volte al giorno 25 mg (una capsula da 25 mg#) due volte al giorno 23,0 - 33,4 kg 75 mg (tre capsule da 25 mg#) due volte al giorno 50 mg (due capsule da 25 mg#) due volte al giorno 33,5 - 57,4 kg 100 mg (una capsula da 100 mg o quattro capsule da 25 mg#) due volte al giorno 75 mg (tre capsule da 25 mg#) due volte al giorno ≥ 57,5 kg e oltre 150 mg (una capsula da 150 mg o sei capsule da 25 mg#) due volte al giorno 100 mg (una capsula da 100 mg o 4 capsule da 25 mg#) due volte al giorno *La dose ridotta è raccomandata nei bambini e negli adolescenti con lieve compromissione epatica (Child Pugh A) e per la gestione delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica.
Per ulteriori informazioni sulla gestione delle reazioni avverse al farmaco, vedere sopra.**Peso inferiore a 13,5 kg:Il trattamento deve essere sospeso qualora il peso del paziente scenda al di sotto di 13,5 kg.
Pertanto, non è possibile somministrare Nintedanib Accord a pazienti pediatrici che necessitano di una dose inferiore a 100 mg.
Qualora fosse necessaria una dose alternativa, si dovranno utilizzare altri prodotti contenenti nintedanib che offrono tale opzione.
Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose a priori nei pazienti anziani.
Nei pazienti di età ≥ 75 anni è più probabile che sia necessaria una riduzione della dose per gestire gli effetti avversi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale da lieve a moderata.
La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di Nintedanib Accord non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min).
Compromissione epatica Nei pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) la dose raccomandata di Nintedanib Accord è 100 mg due volte al giorno, a circa 12 ore di distanza.
Nei pazienti pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) è raccomandata una dose iniziale ridotta (vedere tabella 1).
Nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica lieve (Child Pugh A), deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento per la gestione delle reazioni avverse.
La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica classificata come Child Pugh B e C.
Il trattamento con Nintedanib Accord dei pazienti adulti e pediatrici con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni.
Pertanto, il trattamento con nintedanib non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni.
Nintedanib non è stato studiato in pazienti di peso inferiore a 13,5 kg e, pertanto, non è raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione Nintedanib Accord è per uso orale.
Le capsule devono essere assunte con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata.
La capsula non deve essere aperta o frantumata (vedere paragrafo 6.6).
Le capsule di Nintedanib Accord possono essere assunte con una piccola quantità (un cucchiaino) di cibo morbido, come purea di mela o budino al cioccolato, freddo o a temperatura ambiente e devono essere deglutite immediatamente senza masticare, per assicurare che la capsula rimanga intatta. Avvertenze e precauzioni
- Patologie gastrointestinali Diarrea Negli studi clinici,la diarrea è stata la reazione avversa gastrointestinale più frequentemente riportata (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti, la reazione avversa è stata di intensità da lieve a moderata e si è verificata entro i primi 3 mesi di trattamento.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati gravi casi di diarrea che hanno portato a disidratazione e disturbi elettrolitici.
I pazienti devono essere trattati alla comparsa dei primi segni, con un’adeguata idratazione e con la somministrazione di medicinali antidiarroici, ad esempio loperamide, e può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione della terapia.
Il trattamento con nintedanib può essere ripreso ad una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2).
In caso di diarrea severa persistente nonostante il trattamento sintomatico, la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Nausea e vomito Nausea e vomito sono state reazioni avverse gastrointestinali segnalate frequentemente (vedere paragrafo 4.8).
Nella maggior parte dei pazienti con nausea e vomito, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata.
Negli studi clinici, la nausea ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib in percentuali fino al 2,1% dei pazienti e il vomito ha determinato l’interruzione del trattamento con nintedanib in percentuali fino all’1,4% dei pazienti.
Se i sintomi persistono nonostante una terapia di supporto appropriata (inclusa la terapia antiemetica) può essere necessaria la riduzione della dose o la sospensione del trattamento.
Il trattamento può essere ripreso ad una dose ridotta o alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
In caso di sintomi severi e persistenti la terapia con nintedanib deve essere interrotta.
Funzionalità epatica La sicurezza e l’efficacia di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C).
Pertanto, il trattamento con nintedanib non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
A causa dell’esposizione aumentata, il rischio di reazioni avverse può essere aumentato nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A).
I pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A) devono essere trattati con una dose ridotta di nintedanib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
In pazienti trattati con nintedanib sono stati osservati casi di danno epatico indotto da farmaci, incluso danno epatico severo con esito fatale.
Nella maggior parte dei casi, gli eventi epatici si sono verificati entro i primi tre mesi di trattamento.
Pertanto, i livelli delle transaminasi epatiche e della bilirubina devono essere misurati prima dell’inizio del trattamento e durante il primo mese di trattamento con nintedanib.
I pazienti devono poi essere monitorati a intervalli regolari nei successivi due mesi di trattamento e in seguito periodicamente, ad es.
ad ogni visita del paziente o come clinicamente indicato.
Nella maggior parte dei casi gli aumenti degli enzimi epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina ematica (ALKP), gamma glutamil transferasi (GGT), vedere paragrafo 4.8) e della bilirubina erano reversibili a seguito di riduzione o interruzione della dose.
Se vengono rilevati aumenti delle transaminasi (AST o ALT) > 3 xULN, è raccomandata la riduzione della dose o la sospensione della terapia con nintedanib e il paziente deve essere strettamente monitorato.
Quando le transaminasi sono tornate ai valori basali, il trattamento con nintedanib può essere ripreso a una dose intera o reintrodotto a una dose ridotta che può essere successivamente aumentata alla dose intera (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Se l’aumento dei test epatici è associato a segni o sintomi clinici di danno epatico, ad es.
ittero, il trattamento con nintedanib deve essere interrotto in modo permanente.
Devono essere ricercate cause alternative dell’aumento degli enzimi epatici.
I pazienti adulti con basso peso corporeo (< 65 kg), asiatici e di sesso femminile hanno un rischio più elevato di aumento degli enzimi epatici.
L’esposizione a nintedanib aumenta in modo lineare con l’età del paziente, ciò può causare anche un maggiore rischio di aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafo 5.2).
Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che presentano questi fattori di rischio.
Funzione renale Con l’uso di nintedanib sono stati segnalati casi di compromissione/insufficienza renale, a volte con esito fatale (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con nintedanib i pazienti devono essere monitorati, con particolare attenzione per quei pazienti che presentano fattori di rischio di compromissione/insufficienza renale.
In caso di compromissione/insufficienza renale deve essere preso in considerazione l’aggiustamento della terapia (vedere paragrafo 4.2 Aggiustamenti della dose).
Emorragia L’inibizione del recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGFR) può essere associata ad aumento del rischio di sanguinamento.
I pazienti con un rischio noto di sanguinamento, inclusi i pazienti con predisposizione ereditaria al sanguinamento o i pazienti che ricevono un trattamento anticoagulante a dose piena, non sono stati inclusi negli studi clinici.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati eventi di sanguinamento non gravi e gravi, alcuni dei quali sono risultati fatali (inclusi i pazienti sottoposti e non sottoposti a terapia anticoagulante o trattati con altri medicinali che possono provocare sanguinamento).
Pertanto questi pazienti devono essere trattati con nintedanib se i benefici previsti superano il rischio potenziale.
Eventi tromboembolici arteriosi I pazienti con storia recente di infarto miocardico o ictus sono stati esclusi dagli studi clinici.
Negli studi clinici in pazienti adulti, eventi tromboembolici arteriosi non sono stati segnalati frequentemente (2,5% con nintedanib contro 0,7% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib contro 0,9% con il placebo per INBUILD; 0,7% con nintedanib contro 0,7% con il placebo per SENSCIS).
Negli studi INPULSIS, una percentuale maggiore di pazienti ha manifestato infarti miocardici nel gruppo nintedanib (1,6%) rispetto al gruppo placebo (0,5%), mentre gli eventi avversi riconducibili a patologia cardiaca ischemica si sono verificati con frequenze simili nei gruppi nintedanib e placebo.
Nello studio INBUILD, l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte: 0,9% con nintedanib contro 0,9% con il placebo.
Nello studio SENSCIS l’infarto miocardico è stato osservato con frequenze ridotte nel gruppo trattato con placebo (0,7%) e non è stato osservato nel gruppo trattato con nintedanib.
Deve essere prestata cautela nel trattamento di pazienti con maggiore rischio cardiovascolare, incluse le patologie coronariche note.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di ischemia miocardica acuta deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare con nintedanib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Tromboembolismo venoso Negli studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio di tromboembolismo venoso nei pazienti trattati con nintedanib.
A causa del meccanismo d’azione di nintedanib i pazienti possono presentare un maggiore rischio di eventi tromboembolici.
Perforazioni gastrointestinali e colite ischemica Negli studi clinici in pazienti adulti, la frequenza dei pazienti con perforazione è risultata fino allo 0,3% in entrambi i gruppi di trattamento.
A causa del meccanismo d’azione di nintedanib, i pazienti possono presentare un maggiore rischio di perforazioni gastrointestinali.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di perforazioni gastrointestinali e casi di colite ischemica, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Deve essere prestata particolare attenzione al trattamento di pazienti con pregressi interventi di chirurgia addominale, con precedenti anamnestici di ulcera peptica o malattia diverticolare o in trattamento concomitante con corticosteroidi o FANS.
Nintedanib deve essere iniziato solo a partire da 4 settimane dopo un intervento di chirurgia addominale.
La terapia con nintedanib deve essere interrotta in modo permanente nei pazienti che sviluppano perforazione gastrointestinale o colite ischemica.
Eccezionalmente, nintedanib può essere reintrodotto dopo la risoluzione completa della colite ischemica e l’attenta valutazione delle condizioni del paziente e di altri fattori di rischio.
Proteinuria nel range nefrosico e microangiopatia trombotica Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel range nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Dopo la sospensione del trattamento con nintedanib è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria residua.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
Gli inibitori del pathway del VEGF sono stati associati a microangiopatia trombotica (thrombotic microangiopathy, TMA), inclusi pochissimi casi segnalati con nintedanib.
Se compaiono reperti di laboratorio o clinici associati a TMA in un paziente che assume nintedanib, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati alcuni casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).
La PRES è un disturbo neurologico (confermato mediante imaging a risonanza magnetica) che può manifestarsi con cefalea, ipertensione, disturbi visivi, convulsioni, letargia, confusione e altre alterazioni visive e neurologiche e può essere fatale.
La PRES è stata segnalata con altri inibitori del VEGF.
In caso di sospetta PRES, il trattamento con nintedanib deve essere sospeso.
Non vi è esperienza sulla ripresa della terapia con nintedanib in pazienti con pregressa PRES e una decisione in tal senso deve essere lasciata alla raccomandazione del medico.
Ipertensione La somministrazione di nintedanib può aumentare la pressione arteriosa.
La pressione arteriosa sistemica deve essere misurata periodicamente e secondo le indicazioni cliniche.
Ipertensione polmonare I dati sull’uso di nintedanib in pazienti con ipertensione polmonare sono limitati.
I pazienti con ipertensione polmonare significativa (indice cardiaco ≤ 2 L/min/m², o epoprostenolo/treprostinil per via parenterale o insufficienza ventricolare destra significativa) sono stati esclusi dagli studi INBUILD e SENSCIS.
Nintedanib non deve essere utilizzato in pazienti con ipertensione polmonare severa.
Nei pazienti con ipertensione polmonare da lieve a moderata si raccomanda un attento monitoraggio.
Complicazione della guarigione delle ferite Negli studi clinici non è stato osservato un aumento della frequenza della compromissione della guarigione delle ferite.
Sulla base del meccanismo d’azione, nintedanib può compromettere la guarigione delle ferite.
Non sono stati condotti studi specifici per indagare l’effetto di nintedanib sulla guarigione delle ferite.
Pertanto il trattamento con nintedanib deve essere iniziato, oppure ripreso in caso di interruzione perioperatoria, in base al giudizio clinico riguardo ad un’adeguata guarigione della ferita.
Associazione con pirfenidone Il trattamento di nintedanib in concomitanza con pirfenidone è stato valutato in uno studio farmacocinetico dedicato su pazienti con IPF.
Sulla base dei risultati, non vi è alcuna evidenza di un’interazione farmacocinetica rilevante farmaco-farmaco tra nintedanib e pirfenidone somministrati in associazione (vedere paragrafo 5.2).
Data la similarità dei profili di sicurezza di entrambi i medicinali, sono attese reazioni avverse aggiuntive, comprese quelle gastrointestinali ed epatiche.
Non è stato stabilito il rapporto beneficio/rischio dell’associazione con pirfenidone.
Effetto sull’intervallo QT Non è stata osservata evidenza di prolungamento dell’intervallo QT per nintedanib nel programma di studi clinici (paragrafo 5.1).
Poiché altri inibitori delle tirosin-chinasi esercitano notoriamente un effetto sull’intervallo QT, deve essere prestata cautela nella somministrazione di nintedanib ai pazienti che possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc.
Reazioni allergiche Nei soggetti con allergia alla soia, i prodotti dietetici a base di soia notoriamente causano reazioni allergiche, inclusa l’anafilassi severa (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con allergia nota alle proteine delle arachidi hanno un maggiore rischio di manifestare reazioni severe alle preparazioni a base di soia.
Popolazione pediatrica I dati relativi all’uso di nintedanib nei pazienti pediatrici sono limitati a un piccolo sottoinsieme di malattie interstiziali polmonari fibrosanti (vedere paragrafo 5.1).
Questo sottoinsieme non copre tutte le eziologie associate alle malattie interstiziali polmonari fibrosanti progressive nei pazienti pediatrici.
Esiste una maggiore incertezza circa l’entità del beneficio del trattamento nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.
Le precauzioni elencate sopra per i pazienti adulti devono essere seguite anche nei pazienti pediatrici.
Per le raccomandazioni specifiche sulla riduzione della dose nella popolazione pediatrica, vedere la Tabella 1.
Le particolarità della popolazione pediatrica sono descritte di seguito: Sviluppo osseo e crescita Negli studi preclinici sono state osservate alterazioni reversibili delle placche epifisarie (vedere paragrafo 5.3).
Nello studio clinico pediatrico, non sono state osservate riduzioni significative del tasso di crescita durante il trattamento con nintedanib.
Tuttavia, non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.
Nei pazienti con epifisi non saldate, la crescita deve essere monitorata regolarmente e si raccomanda una valutazione delle alterazioni delle placche epifisarie mediante esami annuali di imaging delle ossa.
Nei pazienti che sviluppano segni di compromissione della crescita o alterazioni delle placche epifisarie deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento.
Disturbi dello sviluppo dei denti Negli studi preclinici sono stati osservati disturbi dello sviluppo dei denti (vedere paragrafo 5.3).
Nello studio clinico pediatrico, il rischio di disturbi dello sviluppo dei denti non è stato confermato.
A scopo precauzionale, è necessario effettuare regolari visite di controllo dentali almeno una volta ogni 6 mesi fino al completo sviluppo dei denti. Interazioni
- Glicoproteina P (P-gp) Nintedanib è un substrato della P-gp (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione con ketoconazolo, un potente inibitore della P-gp, ha aumentato l’esposizione a nintedanib di 1,61 volte per quanto riguarda l’AUC e di 1,83 volte per quanto riguarda la Cmax in uno studio specifico di interazione farmacologica.
In uno studio di interazione farmacologica con rifampicina, un induttore potente della P-gp, l’esposizione a nintedanib risultava diminuita al 50,3% per quanto riguarda l’AUC e al 60,3% per la Cmax nella co-somministrazione con rifampicina rispetto alla somministrazione del solo nintedanib.
Alcuni inibitori potenti della P-gp (ad esempio ketoconazolo, eritromicina o ciclosporina), se somministrati in associazione con nintedanib, possono aumentare l’esposizione a nintedanib.
In tali casi i pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la tollerabilità di nintedanib.
La gestione delle reazioni avverse può richiedere la sospensione, la riduzione della dose o l’interruzione della terapia con nintedanib (vedere paragrafo 4.2).
Gli induttori potenti della P-gp (ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni) possono diminuire l’esposizione a nintedanib.
In caso di co-somministrazione, deve essere considerata la scelta di un medicinale alternativo che abbia un potenziale di induzione della P-gp minimo o assente.Enzimi del citocromo (CYP) Solo una minima parte della biotrasformazione di nintedanib è mediata dal CYP.
Nintedanib e i suoi metaboliti, BIBF 1202 con il gruppo funzionale acido libero e il suo glucuronide, non inibivano né inducevano gli enzimi CYP negli studi preclinici (vedere paragrafo 5.2).
Si ritiene che la probabilità di interazioni farmacologiche con nintedanib sulla base del metabolismo mediato dal CYP sia bassa.
Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione concomitante di nintedanib con contraccettivi ormonali orali non ha alterato in misura rilevante la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali (vedere paragrafo 5.2).
La somministrazione concomitante di nintedanib con bosentan non ha alterato la farmacocinetica di nintedanib (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici e nell’esperienza successiva all’immissione in commercio, le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza associate all’uso di nintedanib includevano diarrea, nausea e vomito, dolore addominale, appetito diminuito, peso diminuito ed enzimi epatici aumentati.
Per la gestione di reazioni avverse selezionate, vedere paragrafo 4.4.
Tabella delle reazioni avverse La Tabella 2 fornisce un riassunto delle reazioni avverse al medicinale (ADR) secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC) e per categorie di frequenza utilizzando la convenzione seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Riassunto delle ADR per categoria di frequenza
Descrizione di reazioni avverse selezionate Diarrea Negli studi clinici (vedere paragrafo 5.1), la diarrea è stata l’evento gastrointestinale più frequentemente riportato.Frequenza Classificazione per sistemi e organi termine preferito Fibrosi polmonare idiopatica Altre ILD fibrosanti croniche con fenotipoprogressivo Malattia interstiziale polmonare associata a sclerosi sistemica Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Non comune Non comune Non comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Peso diminuito Comune Comune Comune Appetito ridotto Comune Molto comune Comune Disidratazione Non comune Non comune Non nota Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Comune Comune Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Non nota Non nota Non nota Patologie cardiache Infarto miocardico Non comune Non comune Non nota Patologie vascolari Sanguinamento (vedere paragrafo 4.4) Comune Comune Comune Ipertensione Non comune Comune Comune Aneurismi e dissezioni arteriose Non nota Non nota Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Molto comune Molto comune Nausea Molto comune Molto comune Molto comune Dolore addominale Molto comune Molto comune Molto comune Vomito Comune Molto comune Molto comune Pancreatite Non comune Non comune Non nota Colite Non comune Non comune Non comune Patologie epatobiliari Danno epatico indotto da farmaci Non comune Comune Non comune Enzimi Epatici aumentati Molto comune Molto comune Molto comune Alanina aminotransferasi (ALT) aumentata Comune Molto comune Comune Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata Comune Comune Comune Gamma glutamil transferasi (GGT) aumentata Comune Comune Comune Iperbilirubinemia Non comune Non comune Non nota Fosfatasi alcalina ematica (ALKP) aumentata Non comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Comune Comune Non comune Prurito Non comune Non comune Non comune Alopecia Non comune Non comune Non nota Patologie renali e urinarie Insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4) Non nota Non nota Non comune Proteinuria Non comune Non comune Non nota
Nella maggior parte dei pazienti, l’evento è stato di intensità da lieve a moderata.
Oltre i due terzi dei pazienti che hanno manifestato diarrea hanno segnalato la prima insorgenza durante i primi tre mesi di trattamento.
Nella maggior parte dei pazienti, gli eventi erano trattati con terapia antidiarroica, riduzione della dose o interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Un riepilogo degli eventi di diarrea riportati negli studi clinici è indicato nella Tabella 3.
Tabella 3: Diarrea negli studi clinici in 52 settimane
Enzimi epatici aumentati Negli studi INPULSIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.4) nel 13,6% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo.INPULSIS INBUILD SENSCIS Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Diarrea 18,4% 62,4% 23,9% 66,9% 31,6% 75,7% Diarrea severa 0,5% 3,3% 0,9% 2,4% 1,0% 4,2% Diarrea che ha portato alla riduzione della dose di nintedanib 0% 10,7% 0,9% 16,0% 1,0% 22,2% Diarrea che ha portato all’interruzione di nintedanib 0,2% 4,4% 0,3% 5,7% 0,3% 6,9%
Nello studio INBUILD, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 22,6% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 5,7% dei pazienti trattati con placebo.
Nello studio SENSCIS, sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici nel 13,2% dei pazienti trattati con nintedanib rispetto al 3,1% dei pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti degli enzimi epatici erano reversibili e non erano associati a patologie epatiche clinicamente manifeste.
Per maggiori informazioni sulle popolazioni speciali, sulle misure raccomandate e sugli aggiustamenti della dose in caso di diarrea ed enzimi epatici aumentati, fare riferimento rispettivamente ai paragrafi 4.4 e 4.2.
Sanguinamenti Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con sanguinamento è stata leggermente superiore nei pazienti trattati con nintedanib oppure paragonabile tra i bracci di trattamento (10,3% con nintedanib contro 7,8% con il placebo per INPULSIS; 11,1% con nintedanib contro 12,7% con il placebo per INBUILD; 11,1% contro 8,3% con il placebo per SENSCIS).
L’evento di sanguinamento più comunemente riportato è stata l’epistassi non grave.
Gravi eventi di sanguinamento sono stati osservati con frequenze ridotte nei 2 gruppi di trattamento (1,3% con nintedanib contro 1,4% con il placebo per INPULSIS; 0,9% con nintedanib contro 1,5% con il placebo per INBUILD; 1,4% contro 0,7% con il placebo per SENSCIS).
Gli eventi di sanguinamento occorsi nel periodo successivo all’immissione in commercio includono, ma non sono limitati a, l’apparato gastrointestinale, respiratorio e il sistema nervoso centrale.
Di questi, l’apparato gastrointestinale è stato quello più frequentemente coinvolto (vedere paragrafo 4.4).
Proteinuria Negli studi clinici, la frequenza dei pazienti con proteinuria è stata bassa e comparabile tra i bracci di trattamento (0,8% con nintedanib contro 0,5% con il placebo per INPULSIS; 1,5% con nintedanib contro 1,8% con il placebo per INBUILD; 1,0% con nintedanib contro 0,0% con il placebo per SENSCIS).
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica.
Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati segnalati pochissimi casi di proteinuria nel range nefrosico, con o senza compromissione della funzione renale.
In singoli casi, i reperti istologici erano coerenti con una microangiopatia glomerulare, con o senza trombi renali.
Dopo la sospensione del trattamento con nintedanib è stata osservata un’inversione dei sintomi, in alcuni casi con proteinuria residua.
Nei pazienti che sviluppano segni o sintomi di sindrome nefrosica deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento.
(vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Esistono dati limitati sulla sicurezza di nintedanib nei pazienti pediatrici.
Un totale di 39 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni è stato trattato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, seguito da un trattamento in aperto con nintedanib di durata variabile (vedere paragrafo 5.1).
Coerentemente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti adulti con IPF, altre ILD fibrosanti croniche con fenotipo progressivo e SSc-ILD, le reazioni avverse più comunemente segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state diarrea (38,5%), vomito (26,9%), nausea (19,2%), dolore addominale (19,2%) e cefalea (11,5%).
Le patologie epatobiliari segnalate con nintedanib durante il periodo controllato verso placebo sono state danno epatico (3,8%) e test della funzionalità epatica aumentato (3,8%).
Data la limitatezza dei dati, non è chiaro se il rischio di danno epatico indotto da farmaci sia simile nei bambini rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base dei dati preclinici, negli studi clinici pediatrici sono stati monitorati come rischi potenziali le ossa, la crescita e lo sviluppo dei denti (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.3).
La percentuale di pazienti con reperti patologici della placca epifisaria emergenti dal trattamento, che è risultata simile tra i gruppi di trattamento alla settimana 24 (7,7% in entrambi i gruppi di trattamento).
Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata dell’11,5% per nintedanib/nintedanib e del 15,4% per placebo/nintedanib.
La percentuale di pazienti con reperti patologici emergenti dal trattamento alla visita odontoiatrica o all’imaging radiologico è stata pari al 46,2% nel gruppo nintedanib e al 38,5% nel gruppo placebo fino alla settimana 24.
Fino alla settimana 52, la percentuale di pazienti con reperti patologici è stata del 50,0% per nintedanib/nintedanib e del 46,2% per placebo/nintedanib.
Non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei pazienti pediatrici.
Esistono incertezze sul potenziale impatto sulla crescita, sullo sviluppo dei denti, sulla pubertà e sul rischio di danno epatico.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile / Contraccezione Nell’uomo nintedanib può causare danni al feto (vedere paragrafo 5.3).
Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare le gravidanze durante il trattamento con nintedanib e di usare metodi contraccettivi altamente efficaci all’inizio del trattamento, durante il trattamento con nintedanib e per almeno 3 mesi dall’ultima dose.
Nintedanib non influenza in misura rilevante l’esposizione plasmatica a etinilestradiolo e levonorgestrel (vedere paragrafo 5.2).
L’efficacia dei contraccettivi ormonali orali può essere compromessa in caso di vomito e/o diarrea o altre condizioni che possono influire sull’assorbimento.
Alle donne che assumono contraccettivi ormonali orali e che presentano tali condizioni deve essere consigliato l’uso di un metodo contraccettivo altamente efficace alternativo.
Gravidanza Non ci sono informazioni sull’uso di nintedanib nelle donne in gravidanza, ma gli studi preclinici sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva di questo principio attivo (vedere paragrafo 5.3).
Poiché nintedanib può causare danni al feto anche nell’uomo, non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3) e, prima dell trattamento con nintedanib, è necessario eseguire un test di gravidanza, e, ove opportuno, durante il trattamento.
Le pazienti devono essere invitate ad informare il medico o il farmacista in caso di gravidanza durante la terapia con nintedanib.
Se è in corso una gravidanza durante la terapia con nintedanib, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere informata sui potenziali rischi per il feto.
Allattamento Non esistono informazioni sull’escrezione di nintedanib e dei suoi metaboliti nel latte materno.
Gli studi preclinici hanno mostrato che piccole quantità di nintedanib e i relativi metaboliti (≤ 0,5% della dose somministrata) sono escrete nel latte dei ratti.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con nintedanib.
Fertilità Sulla base degli studi preclinici non esiste evidenza di compromissione della fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).
Da studi di tossicità cronica e subcronica, non vi è evidenza di compromissione della fertilità femminile nel ratto ad un livello di esposizione sistemica paragonabile al livello raggiunto con la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD) di 150 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna precauzione particolare per la conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.