MICOFENOLATO M SAN 50CPR 500MG
74,97 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: MICOFENOLATO MOFETILE
Data ultimo aggiornamento: 03/06/2023
Micofenolato Mofetile Sandoz è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto da trapianto nei pazienti che ricevono un trapianto renale, cardiaco o epatico allogenico.
Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di micofenolato mofetile. Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 0,083 mmol (1,90 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Il micofenolato mofetile non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8).
• Il micofenolato mofetile non deve essere dato a donne potenzialmente in età fertile che non usano contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6).
• Nelle donne in età fertile il trattamento con micofenolato mofetile non deve essere iniziato senza la presenza dell’esito di un test di gravidanza in modo tale da escludere l'uso involontario in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
• Micofenolato mofetile non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato a prevenire il rigetto da trapianto (vedere paragrafo 4.6).
• Micofenolato mofetile non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- Il trattamento con Micofenolato Mofetile Sandoz deve essere iniziato e continuato da specialisti adeguatamente qualificati nei trapianti.
Posologia Uso nel trapianto renale Adulti La somministrazione orale di Micofenolato Mofetile Sandoz deve iniziare entro 72 ore successive al trapianto.
La dose raccomandata nei pazienti sottoposti a trapianto renale è 1 g somministrato due volte al giorno (dose giornaliera 2 g).
Popolazione pediatrica dai 2 ai 18 anni La dose raccomandata di micofenolato mofetile è di 600 mg/m² somministrata per via orale due volte al giorno (fino ad un massimo di 2 g al giorno).
Micofenolato Mofetile Sandoz deve essere prescritto solo a pazienti con una superficie corporea superiore a 1,5 m² ad una dose di 1 g due volte al giorno (dose giornaliera di 2 g).
Poiché alcune reazioni avverse si verificano con maggior frequenza in questa fascia di età (vedere il paragrafo 4.8), rispetto agli adulti, potrebbe essere necessaria una temporanea riduzione della dose o l’interruzione del trattamento; in questi casi bisognerà tenere conto dei fattori clinici rilevanti, compresa la gravità della reazione.
Popolazione pediatrica <2 anni Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia nei bambini di età inferiore ai 2 anni.
Questi dati sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche e pertanto l’utilizzo del medicinale in questo gruppo di età non è raccomandato.
Uso nel trapianto cardiaco Adulti La somministrazione orale di micofenolato mofetile deve iniziare entro 5 giorni successivi al trapianto.
La dose raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati riguardanti il trapianto cardiaco nei pazienti pediatrici.
Uso nel trapianto epatico Adulti Il micofenolato mofetile deve essere somministrato per via endovenosa per i primi quattro giorni dopo il trapianto epatico, con la somministrazione orale di micofenolato mofetile da iniziarsi non appena il medicinale può essere tollerato.
La dose orale raccomandata per i pazienti sottoposti a trapianto epatico è 1,5 g somministrati due volte al giorno (dose giornaliera 3 g).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto epatico.
Uso in popolazioni speciali Anziani La dose raccomandata di 1 g, somministrata due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto renale e di 1,5 g, somministrata due volte al giorno, per i pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico è appropriata per gli anziani.
Compromissione renale Nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave compromissione renale cronica (velocità di filtrazione glomerulare <25 mL/min/1,73 m²), ad eccezione dell’immediato periodo post-trapianto, si devono evitare dosi superiori a 1 g somministrate due volte al giorno.
Questi pazienti devono anche essere attentamente monitorati.
Nei pazienti che sperimentano un ritardo nel funzionamento renale dopo il trapianto non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco o epatico con compromissione renale cronica grave.
Grave compromissione epatica Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti sottoposti a trapianto renale con grave malattia del parenchima epatico.
Non sono disponibili dati relativi a pazienti sottoposti a trapianto cardiaco con grave malattia del parenchima epatico.
Trattamento durante gli episodi di rigetto L’acido micofenolico (MPA) è il metabolita attivo del micofenolato mofetile.
Il rigetto del trapianto renale non provoca alterazioni nella farmacocinetica dell’MPA; non sono necessarie riduzioni del dosaggio o interruzioni della terapia con Micofenolato Mofetile Sandoz.
Non ci sono motivi per aggiustare la dose di Micofenolato Mofetile Sandoz in seguito a rigetto del trapianto cardiaco.
Non sono disponibili dati farmacocinetici durante il rigetto del trapianto epatico.
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati per il trattamento del primo o rigetto refrattario in pazienti pediatrici trapiantati.
Modo di somministrazione Somministrazione orale.
Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Poiché il micofenolato mofetile si è dimostrato essere teratogeno nel ratto e nel coniglio, le compresse di Micofenolato Mofetile Sandoz non devono essere schiacciate. Avvertenze e precauzioni
- Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con un’associazione di medicinali, incluso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi ed altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8).
Il rischio sembra essere correlato all’intensità ed alla durata del trattamento immunosoppressivo, piuttosto che all’uso di un qualsiasi specifico agente.
Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare ed ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata usando indumenti protettivi e creme solari ad elevato fattore protettivo.
Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio di sviluppare infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8).
Tali infezioni includono riattivazione virale latente, come riattivazione dell’epatite B o epatite C ed infezioni causate da polyomavirus (la nefropatia associata al virus BK, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC).
Sono stati segnalati casi di epatite a causa di riattivazione dell’epatite B o C in pazienti portatori trattati con immunosoppressori.
Queste infezioni sono spesso correlate ad un'elevata carica immunosoppressiva totale e possono avere esiti gravi o fatali, che il personale medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con peggioramento della funzione renale o con sintomi neurologici.
L’acido micofelonico ha un effetto citostatico sui linfociti T e B, pertanto, vi può essere un aumento della gravità del COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata.
Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi di commutazione di micofenolato mofetile ad un immunosoppressore alternativo è risultato che i livelli sierici di IgG ritornavano alla normalità.
In pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppano infezioni ricorrenti si devono misurare le loro immunoglobuline sieriche.
In caso di prolungata ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante, devono essere prese in considerazione le opportune misure cliniche, tenendo conto dei forti effetti citostatici che l'acido micofenolico ha sui linfociti T e B.
Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie negli adulti e nei bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
In alcuni di questi casi di commutazione di micofenolato mofetile ad un altro immunosoppressore si è verificato un miglioramento dei sintomi respiratori.
Il rischio di bronchiectasie può essere legato alla ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone.
Ci sono stati anche casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda il controllo dei pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea.
Sistema Emolinfopoietico e Immunitario I pazienti trattati con il micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che potrebbe essere correlata al micofenolato mofetile stesso, a medicinali somministrati in concomitanza, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause.
I pazienti trattati con il micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana, nel primo mese di terapia, due volte al mese nel secondo e nel terzo mese di trattamento nonchè una volta al mese per il primo anno.
Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl), potrebbe essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con il micofenolato mofetile.
Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
Il meccanismo di micofenolato mofetile che ha provocato PRCA non è noto.
PRCA può risolversi con la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile.
Modifiche alla terapia con micofenolato mofetile devono essere effettuate esclusivamente sotto un'appropriata supervisione nei trapiantati in modo da ridurre al minimo il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8).
Ai pazienti trattati con micofenolato mofetile deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi inattesa, emorragia o qualsiasi altra manifestazione di insufficienza del midollo osseo.
I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
La vaccinazione antinfluenzale può essere utile.
Per la vaccinazione antinfluenzale, i medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali.
Gastrointestinale Micofenolato mofetile è stato associato ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, il micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela in pazienti con grave malattia attiva del sistema digerente.
Il micofenolato mofetile è un inibitore dell’enzima IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi).
Pertanto, deve essere evitato il suo uso in pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller.
Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione da regimi contenenti immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, ad esempio ciclosporina, ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto, ad esempio tacrolimus, sirolimus o belatacept e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell’esposizione a MPA.
I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, (ad esempio colestiramina, antibiotici), devono essere usati con cautela a causa del loro potenziale nel ridurre i livelli plasmatici e l’efficacia di Micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5).
Il monitoraggio terapeutico del farmaco di MPA può essere appropriato quando si passa alla terapia di associazione (ad esempio da ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o per garantire un'adeguata immunosoppressione in pazienti con alto rischio immunologico (ad esempio rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o rimozione di medicinali che interagiscono).
Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in concomitanza all’azatioprina, poiché tale associazione concomitante non è stata studiata.
Il rapporto rischio/beneficio del micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali I pazienti anziani potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di eventi avversi, come alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibile emorragia gastrointestinale ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.8).
Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo.
Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso dal 45% al 49%) e malformazioni congenite (tasso stimato dal 23% al 27%) in seguito ad esposizione al micofenolato mofetile durante la gravidanza.
Il micofenolato mofetile è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di trattamenti alternativi adeguati a prevenire il rigetto del trapianto.
Le donne potenzialmente fertili devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad esempio metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile.
I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza.
Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) A causa di solide evidenze cliniche che mostrano un alto rischio di aborto e malformazioni congenite quando il micofenolato mofetile viene usato in gravidanza, devono essere intraprese tutte le misure per evitare una gravidanza durante il trattamento.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno una forma di contraccezione affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per sei settimane dopo l’interruzione della terapia, a meno che l’astinenza non sia il metodo di contraccezione prescelto.
Per ridurre al minimo il potenziale di fallimento contraccettivo e gravidanze indesiderate sono da preferirsi due forme complementari di contraccezione contemporaneamente.
Per consigli della contraccezione negli uomini, vedere il paragrafo 4.6.
Materiali educazionali Al fine di aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà agli operatori sanitari materiali educazionali.
I materiali educazionali ribadiranno le avvertenze sulla teratogenità del micofenolato, daranno consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e guida sulla necessità di effettuare i test di gravidanza.
Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se appropiato, ai pazienti di sesso maschile.
Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato.
Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 90 giorni dopo l’interruzione del micofenolato.
Micofenolato Mofetile Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per singola dose, cioè è essenzialmente ‘privo di sodio’. Interazioni
- Aciclovir Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in associazione all’aciclovir è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’aciclovir, rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo.
Le modifiche nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico del MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono considerate clinicamente rilevanti.
Poiché sia le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG sia quelle dell’aciclovir aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci, per esempio il valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali e potrebbe verificarsi un successivo aumento delle concentrazioni di entrambe le sostanze.
Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione al MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi, quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo.
Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto o di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica.
Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di micofenolato mofetile, quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio, è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica.
Medicinali in grado di interferire con la ricircolazione enteroepatica (ad esempio colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata cautela con i medicinali in grado di interferire con la ricircolazione enteroepatica, a causa del loro potenziale nel ridurre l’efficacia del micofenolato.
Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani, precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g TID per 4 giorni, è stata osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).
Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante, a causa del potenziale nel ridurre l’efficacia del micofenolato mofetile.
Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile.
Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con la ciclosporina, si deve prevedere un aumento del 30% circa dell’AUC dell’MPA.
CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in pazienti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4).
Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA ad uno degli immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA.
Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucuronidasi nell’intestino (ad esempio aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi di antibiotici delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA.
Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene, nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico.
Tale effetto tendeva a diminuire con il proseguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa.
La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA.
Pertanto, non è normalmente necessaria una modifica della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto.
Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico.
Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo.
Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito ad una singola dose di micofenolato mofetile.
Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA.
Medicinali che influiscono sulla glucuronidazione (ad esempio isavuconazolo, telmisartan) La somministrazione concomitante di farmaci con effetto sulla glucuronazione di MPA potrebbe modificare l’esposizione a MPA.
Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministrano questi farmaci in concomitanza con micofenolato mofetile.
Isavuconazolo La somministrazione concomitante con isavuconazolo ha determinato un aumento del 35% dell’AUC0-∞ di MPA.
Telmisartan La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA.
Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi, (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività di UGT1A9.
Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali.
Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la somministrazione contemporanea di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) provocherà un aumento della concentrazione del MPAG e del ganciclovir.
Non si prevedono sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’MPA e non è richiesto un aggiustamento della dose del micofenolato mofetile.
Nei pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente il micofenolato mofetile e il ganciclovir o i suoi profarmaci, per esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni della dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Contraccettivi orali La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea del micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 5.2).
Rifampicina Nei pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha provocato una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC0-12h) dal 18% al 70%.
Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose del micofenolato mofetile, al fine di mantenere l’efficacia clinica quando la rifampicina è somministrata in concomitanza.
Sevelamer Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer è stata osservata una diminuzione della Cmax e dell’AUC(0-12h) dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (per esempio rigetto del trapianto).
Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer, al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA.
Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer.
Tacrolimus Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la Cmax dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione di tacrolimus.
È stato invece osservato un aumento di circa il 20% dell'AUC di tacrolimus dopo somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti con trapianto epatico in trattamento con tacrolimus.
Il micofenolato mofetile non sembra invece influenzare le concentrazioni di tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto renale (vedere anche paragrafo 4.4).
Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con risposta immunitaria compromessa.
La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccini potrebbe risultare diminuita (vedere anche paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti.
Potenziali interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid con micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG.
Pertanto, anche altre sostanze note per essere sottoposte a secrezione tubulare renale potrebbero competere con l’MPAG e aumentare così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso la secrezione tubulare. Effetti indesiderati
- Sommario del profilo di sicurezza Un totale stimato di 1.557 pazienti ha ricevuto micofenolato mofetile durante cinque studi clinici nella prevenzione del rigetto d’organo acuto.
Di questi, 991 sono stati inclusi nei tre studi renali, 277 sono stati inclusi in uno studio epatico e 289 sono stati inclusi in uno studio cardiaco.
Azatioprina è stato il comparatore usato negli studi cardiaci ed epatici ed in due degli studi renali mentre l’altro studio renale era controllato verso placebo.
I pazienti in tutti i bracci di studio hanno anche ricevuto ciclosporina e corticosteroidi.
I tipi di reazioni avverse riportate durante l’esperienza post-marketing con micofenolato mofetile sono simili a quelle viste negli studi dei trapianti controllati renali, cardiaci ed epatici.
Le reazioni avverse tra le più comuni e/o gravi associate alla somministrazione del micofenolato mofetile, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi, sono state diarrea, leucopenia, sepsi e vomito.
Vi è inoltre evidenza di una più alta frequenza di certi tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse del farmaco (ADR) dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 1, in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) insieme alle loro frequenze.
La corrispondente categoria di frequenza, per ogni reazione avversa del farmaco, si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).
A causa delle notevoli differenze osservate nella frequenza di certe ADRs tra le differenti indicazioni al trapianto, la frequenza è presentata separatamente per i pazienti soggetti a trapianto renale, epatico e cardiaco.
Nota: 991 (2 g/3 g di micofenolato mofetile al giorno), 289 (3 g di micofenolato mofetile al giorno) e 277 (2 g per endovena / 3 g per via orale di micofenolato mofetile al giorno) pazienti trattati in studi di Fase III rispettivamente per la prevenzione del rigetto del trapianto renale, cardiaco ed epatico.Reazioni avverse al farmaco secondo la classificazione per sistemi ed organi (MedDRA) Trapianto renale n = 991 Trapianto epatico n = 277 Trapianto cardiaco n = 289 Frequenza Frequenza Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezioni batteriche Molto comune Molto comune Molto comune Infezioni fungine Comune Molto comune Molto comune Infezioni da protozoi Non comune Non comune Non comune Infezioni virali Molto comune Molto comune Molto comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Tumore benigno della pelle Comune Comune Comune Linfoma Non comune Non comune Non comune Patologie linfoproliferative Non comune Non comune Non comune Tumore Comune Comune Comune Tumore della pelle Comune Non comune Comune Patologie del sistema emolinfopoietico Anemia Molto comune Molto comune Molto comune Aplasia eritroide pura Non comune Non comune Non comune Insufficienza del midollo osseo Non comune Non comune Non comune Ecchimosi Comune Comune Molto comune Leucocitosi Comune Molto comune Molto comune Leucopenia Molto comune Molto comune Molto comune Pancitopenia Comune Comune Non comune Pseudolinfoma Non comune Non comune Comune Trombocitopenia Comune Molto comune Molto comune Disturbi del metabolismo e della nutrizione Acidosi Comune Comune Molto Comune Ipercolesterolemia Molto Comune Comune Molto Comune Iperglicemia Comune Molto Comune Molto Comune Iperkaliemia Comune Molto Comune Molto Comune Iperlipidemia Comune Comune Molto Comune Ipocalcemia Comune Molto Comune Comune Ipokaliemia Comune Molto Comune Molto Comune Ipomagnesiemia Comune Molto Comune Molto Comune Ipofosfatemia Molto Comune Molto Comune Comune Iperuricemia Comune Comune Molto Comune Gotta Comune Comune Molto Comune Diminuzione di peso Comune Comune Comune Disturbi psichiatrici Stato confusionale Comune Molto Comune Molto Comune Depressione Comune Molto Comune Molto Comune Insonnia Comune Molto Comune Molto Comune Agitazione Non Comune Comune Molto Comune Ansia Comune Molto Comune Molto Comune Pensieri anormali Non Comune Comune Comune Patologie del sistema nervoso Capogiri Comune Molto Comune Molto Comune Cefalea Molto Comune Molto Comune Molto Comune Ipertonia Comune Comune Molto Comune Parestesia Comune Molto Comune Molto Comune Sonnolenza Comune Comune Molto Comune Tremore Comune Molto Comune Molto Comune Convulsioni Comune Comune Comune Disgeusia Non Comune Non Comune Comune Patologie cardiache Tachicardia Comune Molto Comune Molto Comune Patologie vascolari Ipertensione Molto Comune Molto Comune Molto Comune Ipotensione Comune Molto Comune Molto Comune Linfocele Non Comune Non Comune Non Comune Trombosi venosa Comune Comune Comune Vasodilatazione Comune Comune Molto Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Bronchiettasia Non Comune Non Comune Non Comune Tosse Molto Comune Molto Comune Molto Comune Dispnea Molto Comune Molto Comune Molto Comune Malattia interstiziale del polmone Non Comune Molto raro Molto raro Effusione della pleura Comune Molto Comune Molto Comune Fibrosi polmonare Molto raro Non Comune Non Comune Patologie gastrointestinali Distensione addominale Comune Molto Comune Comune Dolore addominale Molto Comune Molto Comune Molto Comune Colite Comune Comune Comune Costipazione Molto Comune Molto Comune Molto Comune Diminuzione dell’appetito Comune Molto Comune Molto Comune Diarrea Molto Comune Molto Comune Molto Comune Dispepsia Molto Comune Molto Comune Molto Comune Esofagite Comune Comune Comune Eruttazione Non Comune Non Comune Comune Flatulenza Comune Molto Comune Molto Comune Gastriti Comune Comune Comune Emorragia gastrointestinale Comune Comune Comune Ulcera gastrointestinale Comune Comune Comune Iperplasia gengivale Comune Comune Comune Ileo Comune Comune Comune Ulcerazioni della lingua Comune Comune Comune Nausea Molto Comune Molto Comune Molto Comune Pancreatiti Non Comune Comune Non Comune Stomatiti Comune Comune Comune Vomito Molto Comune Molto Comune Molto Comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non Comune Comune Comune Ipogammaglobulinemia Non Comune Molto Raro Molto Raro Patologie epatobiliari Aumento della fosfatasi alcalina nel sangue Comune Comune Comune Aumento della lattato- deidrogenasi nel sangue Comune Non Comune Molto Comune Aumento degli enzimi epatici Comune Molto Comune Molto Comune Epatiti Comune Molto Comune Non Comune Iperbilirubinemia Comune Molto Comune Molto Comune Itterizia Non Comune Comune Comune Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Acne Comune Comune Molto Comune Alopecia Comune Comune Comune Rash Comune Molto Comune Molto Comune Ipertrofia cutanea Comune Comune Molto Comune Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Comune Comune Molto Comune Debolezza muscolare Comune Comune Molto Comune Patologie renali e urinarie Aumento della creatinina nel sangue Comune Molto Comune Molto Comune Aumento dell’urea nel sangue Non Comune Molto Comune Molto Comune Ematuria Molto Comune Comune Comune Compromissione renale Comune Molto Comune Molto Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto Comune Molto Comune Molto Comune Brividi Comune Molto Comune Molto Comune Edema Molto Comune Molto Comune Molto Comune Ernia Comune Molto Comune Molto Comune Malessere Comune Comune Comune Dolore Comune Molto Comune Molto Comune Piressia Molto Comune Molto Comune Molto Comune Sindrome acuta infiammatoria associata ad inibitori della sintesi delle purine de novo Non Comune Non Comune Non Comune
Descrizione delle reazioni avverse selezionate I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con un’associazione di medicinali che comprende il micofenolato mofetile sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi ed altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.4).
I dati sulla sicurezza a 3 anni nei pazienti sottoposti a trapianto renale o cardiaco non hanno mostrato alcuna differenza inaspettata relativa all’incidenza di neoplasie rispetto ai dati ad un anno.
I pazienti sottoposti a trapianto epatico sono stati seguiti per almeno un anno, ma meno di 3 anni.
Infezioni Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori sono soggetti ad un rischio aumentato di infezioni batteriche, virali e fungine (alcune delle quali possono portare ad un evento fatale) incluse quelle causate da agenti opportunistici e riattivazione virale latente.
Il rischio aumenta con il carico immunosoppressivo totale (vedere paragrafo 4.4).
Le più gravi infezioni sono state sepsi, peritoniti, meningiti, endocarditi, tubercolosi ed infezioni atipiche microbatteriche.
Le infezioni opportunistiche più comuni nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile (2°g o 3°g al giorno) con altri immunosoppressori, nell’ambito di studi clinici controllati effettuati su pazienti sottoposti a trapianto renale, cardiaco ed epatico, seguiti per almeno un anno, sono state la candida mucocutanea, la viremia/sindrome da citomegalovirus (CMV) e l’Herpes simplex.
La percentuale di pazienti con viremia/sindrome da CMV è stata il 13,5%.
Sono stati riportati casi di nefropatia associata al virus BK come pure casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC, in pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile.
Patologie del sistema emolinfopoietico Citopenia, inclusa leucopenia, anemia, trombocitopenia e pancitopenia, sono rischi noti associati a micofenolato mofetile e possono condurre o contribuire alla ricorrenza di infezioni ed emorragie (vedere paragrafo 4.4).
Agranulocitosi e neutropenia sono state riportate; si consiglia pertanto il regolare monitoraggio dei pazienti che assumono il micofenolato mofetile (vedere il paragrafo 4.4).
Nei pazienti trattati con il micofenolato mofetile sono stati riportati casi isolati di anemia aplastica ed insufficienza del midollo osseo, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.4).
Casi isolati di anomalie morfologiche dei neutrofili, inclusa l'anomalia acquisita Pelger-Huet, sono stati osservati in pazienti trattati con micofenolato mofetile.
Questi cambiamenti non sono associati con compromissione della funzione dei neutrofili.
Questi cambiamenti possono suggerire uno 'spostamento a sinistra' nella maturità dei neutrofili in investigazioni ematologiche, che può essere interpretato erroneamente come un segno di infezione in pazienti immunosoppressi come quelli trattati con micofenolato mofetile.
Patologie gastrointestinali Le più gravi patologie gastrointestinali sono state ulcerazione ed emorragia che sono rischi noti associati con micofenolato mofetile.
Durante gli studi clinici pivotal, sono state riportate comunemente ulcere della bocca, esofagee, gastriche, duodenali ed intestinali spesso complicate da emorragia così come ematemesi, melena e forme emorragiche di gastriti e coliti.
Tuttavia, le più comuni patologie gastrointestinali sono state diarrea, nausea e vomito.
Le investigazioni endoscopiche di pazienti con diarrea correlata a micofenolato mofetile hanno rivelato casi isolati di atrofia dei villi intestinali (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi edema angioneurotico e reazione anafilattica.
Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Sono stati riferiti casi di aborto spontaneo in pazienti esposte a micofenolato mofetile, principalmente nel primo trimestre; vedere paragrafo 4.6.
Patologie congenite In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite nei bambini di pazienti esposte a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori; vedere paragrafo 4.6.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sono stati riportati casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori, alcuni dei quali sono risultati fatali.
Sono stati anche segnalati casi di bronchiectasie in bambini e adulti.
Disturbi del sistema immunitario In pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori è stata segnalata ipogammaglobulinemia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Edema, incluso periferico, edema del viso e scrotale è stato riportato molto comunemente durante gli studi pivotal.
Anche il dolore muscoloscheletrico come mialgia e dolore al collo ed alla schiena sono stati riportati molto comunemente.
La sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine è stata descritta dall’esperienza post-marketing come un effetto paradosso pro-infiammatorio associato al micofenolato mofetile e all’acido micofenolico, caratterizzata da febbre, artralgia, artrite, dolore muscolare e marcatori infiammatori elevati.
I casi clinici della letteratura hanno mostrato rapido miglioramento a seguito della sospensione del medicinale.
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La tipologia e la frequenza delle reazioni avverse, in uno studio clinico che ha reclutato 92 pazienti pediatrici, dai 2 ai 18 anni di età, a cui erano stati dati 600 mg/m² di micofenolato mofetile per via orale, due volte al giorno, sono state generalmente simili a quelle osservate in pazienti adulti a cui era stato dato 1 g di micofenolato mofetile, due volte al giorno.
Tuttavia, i seguenti eventi avversi correlati al trattamento sono stati più frequenti nella popolazione pediatrica, in particolare in bambini al di sotto dei 6 anni di età, rispetto agli adulti: diarrea, sepsi, leucopenia, anemia ed infezione.
Anziani I pazienti anziani (>65 anni) possono generalmente essere soggetti ad un rischio aumentato di reazioni avverse a causa dell’immunosoppressione.
I pazienti anziani che ricevono micofenolato mofetile come parte di un combinato regime immunosoppressivo possono essere soggetti ad un rischio aumentato di alcune infezioni (inclusa malattia da citomegalovirus invasiva dei tessuti) e possibile emorragia gastrointestinale ed edema polmonare, rispetto agli individui più giovani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.aifa.gov.it/content/segnalazione-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata.
Pertanto, le donne in età fertile devono usare almeno un metodo contraccettivo affidabile (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Sandoz, durante la terapia stessa e per sei settimane dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo contraccettivo prescelto.
L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile.
Gravidanza Micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato a prevenire il rigetto di trapianto.
La terapia deve essere iniziata soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
All’inizio del trattamento le donne potenzialmente fertili devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite e devono essere consigliate in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze.
Prima di iniziare il trattamento con micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono avere a due test negativi di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato.
Si raccomanda l’esecuzione del secondo test 8 - 10 giorni dopo il primo test.
Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento ed un ulteriore test 8 -10 giorni dopo.
I test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (per esempio dopo qualsiasi segnalazione di lacuna nella contraccezione).
I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente.
Le pazienti devono essere istruite a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza.
Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza; • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto ad un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile.
• In base a quanto segnalato nella letteratura, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da donne esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva ed al 4-5% circa dei nati vivi da soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile).
In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti esposte in gravidanza a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori.
Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • Anomalie dell’orecchio (ad esempio orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • Malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • Anomalie dell’occhio (ad esempio coloboma); • Cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • Malformazioni delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia); • Malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea); • Malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • Anomalie renali.
Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • Microftalmia; • Cisti congenita del plesso coroideo; • Agenesia del setto pellucido; • Agenesia del nervo olfattivo.
Gli studi condotti negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3).
Allattamento Dati limitati mostrano che l’acido micofenolico viene escreto nel latte materno.
A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse al micofenolato mofetile nei lattanti, il suo uso è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3).
Uomini La limitata evidenza clinica non indica un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile.
L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota.
I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti nell’animale mostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabile un effetto.
Negli studi condotti nell’animale il micofenolato si è mostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso.
L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi ed alle loro partner si raccomanda l’uso di un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 90 giorni dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile.
I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.