MEKINIST 30CPR RIV 0,5MG FL

NOVARTIS FARMA SpA

1.909,75 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: TRAMETINIB DIMETILSULFOSSIDO
  • ATC: L01EE01
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 01/12/2025

Melanoma Trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Trametinib in monoterapia non ha dimostrato attività clinica in pazienti che sono andati incontro a progressione con una precedente terapia con un inibitore di BRAF (vedere paragrafo 5.1). Trattamento adiuvante del melanoma Trametinib in associazione con dabrafenib è indicato nel trattamento adiuvante di adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600, dopo resezione completa. Carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non small cell lung cancer, NSCLC) Trametinib in associazione con dabrafenib è indicato per il trattamento di adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato positivo alla mutazione BRAF V600. Carcinoma differenziato della tiroide (Differentiated thyroid cancer, DTC) Trametinib in associazione con dabrafenib è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma differenziato della tiroide localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600E, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (radioactive iodine, RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica (per la selezione dei pazienti basata sui biomarcatori, vedere il paragrafo 4.2).
Mekinist 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 0,5 mg di trametinib Mekinist 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene trametinib dimetilsulfossido equivalente a 2 mg di trametinib Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Il trattamento con trametinib deve essere iniziato e supervisionato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.
Selezione del paziente Prima di iniziare la terapia con trametinib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un dispositivo medico-diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con il corrispondente scopo previsto.
Se un IVD con il marchio CE non è disponibile, deve essere usato un test validato alternativo.
Posologia Negli adulti la dose raccomandata di trametinib è di 2 mg una volta al giorno, indipendentemente dal peso corporeo.
Negli adolescenti (di età compresa tra 12 e < 18 anni) con melanoma, la dose raccomandata di trametinib è basata sul peso corporeo (vedere anche Tabella 1): • 1 mg di trametinib una volta al giorno per un peso corporeo da 26 a 37 kg • 1,5 mg di trametinib una volta al giorno per un peso corporeo da 38 a 50 kg • 2 mg di trametinib una volta al giorno per un peso corporeo di 51 kg o più La dose raccomandata di capsule di trametinib compresse rivestite con film per pazienti con peso corporeo inferiore a 26 kg non è stata stabilita.
Si prega di fare riferimento alle informazioni sul medicinale (RCP) del dabrafenib per informazioni sulla dose raccomandata di dabrafenib, quando utilizzato in combinazione con trametinib.
Durata del trattamento Si raccomanda che i pazienti continuino il trattamento con trametinib fino a quando non ne traggano più beneficio o fino allo sviluppo di una tossicità inaccettabile (vedere Tabella 2).
Nel setting adiuvante del melanoma, i pazienti devono essere trattati per un periodo di 12 mesi a meno che non si verifichi una recidiva della malattia o una tossicità inaccettabile. Dose dimenticata Se una dose di trametinib viene dimenticata, deve essere assunta solo se mancano più di 12 ore alla dose successiva prevista.
Se una dose di dabrafenib viene dimenticata, quando trametinib viene somministrato in associazione a dabrafenib, la dose di dabrafenib deve essere assunta solo se mancano più di 6 ore alla dose successiva prevista.
Modifica della dose La gestione delle reazioni avverse può richiedere la riduzione della dose, la sospensione del trattamento o l’interruzione del trattamento (vedere Tabelle 1 e 2).
Non sono raccomandate modifiche della dose per le reazioni avverse di carcinoma cutaneo a cellule squamose (Cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) o nuovo melanoma primitivo (vedere RCP di dabrafenib per ulteriori dettagli).
Tabella 1 Livelli di riduzione di dose raccomandati
Livello della dose Adulti Adolescenti
Peso corporeo da 26 a 37 kg Peso corporeo da 38 a 50 kg Peso corporeo ≥ 51 kg
Dose di inizio raccomandata 2 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno 1,5 mg una volta al giorno 2 mg una volta al giorno
Prima riduzione della dose 1,5 mg una volta al giorno 0,5 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno 1,5 mg una volta al giorno
Seconda riduzione della dose 1 mg una volta al giorno NA 0,5 mg una volta al giorno 1 mg una volta al giorno
NA = Non applicabile Non è raccomandato un aggiustamento della dose di trametinib al di sotto di 1 mg una volta al giorno per adulti e adolescenti con un peso corporeo ≥ 51 kg.
Tabella 2 Schema di modifica della dose in base al grado di qualsiasi reazione avversa (esclusa la piressia)
Grado (CTCAE)* Modifiche della dose raccomandata di trametinib Usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib
Grado 1 o Grado 2 (Tollerabile) Continuare il trattamento e monitorare come clinicamente indicato.
Grado 2 (Intollerabile) o Grado 3 Sospendere la terapia fino a tossicità di Grado da 0 a1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
Grado 4 Interrompere la terapia permanentemente, o sospendere la terapia fino al Grado 0-1 e ridurre di un livello di dose quando si riprende la terapia.
* L’intensità delle reazioni avverse cliniche è valutata secondo i Comuni Criteri di Terminologia per gli Eventi Avversi (CTCAE)
Quando le reazioni avverse individuali sono gestite in modo efficace, può essere preso in considerazione l’aumento della dose seguendo gli stessi intervalli di dose usati nella riduzione.
La dose di trametinib non deve superare la dose iniziale raccomandata indicata in Tabella 1.
Piressia Se la temperatura di un paziente è ≥ 38°C, la terapia deve essere sospesa (sia quando trametinib è usato in monoterapia, sia quando trametinib e dabrafenib sono usati in associazione).
In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia.
Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo.
Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti.
I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione e se necessario trattati come da pratica clinica locale (vedere paragrafo 4.4).
Trametinib, o trametinib e dabrafenib se usati in associazione, devono essere ripresi se il paziente non presenta sintomi da almeno 24 ore, o (1) allo stesso livello di dose o (2) con un livello di dose ridotto se la piressia è ricorrente e/o è stato accompagnata da altri sintomi severi tra cui disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.
Se si manifesta tossicità correlata al trattamento quando trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, entrambi i trattamenti devono essere poi contemporaneamente ridotti nella dose, sospesi o interrotti.
Le eccezioni in cui sono necessarie modifiche della dose per uno solo dei due trattamenti vengono di seguito dettagliate per uveite, neoplasie maligne non cutanee positive per mutazione RAS (principalmente correlate al dabrafenib), riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), occlusione venosa retinica (OVR), distacco retinico dell’epitelio pigmentato (RPED) e malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite (principalmente correlate al trametinib).
Eccezioni alle modifiche della dose (quando è stata ridotta la dose di solo una delle due terapie) per specifiche reazioni avverse Uveite Non è necessaria alcuna modifica della dose in caso di uveite finché le terapie locali sono efficaci nel controllare l’infiammazione oculare.
Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, sospendere dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare e quindi riprendere il trattamento con dabrafenib ridotto di un livello di dose.
Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne non cutanee positive per mutazione RAS I benefici e i rischi devono essere considerati prima di continuare il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasia maligna non cutanea che presenta mutazione RAS.
Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib.
Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (left ventricular ejection fraction - LVEF)/disfunzione ventricolare sinistra Trametinib deve essere sospeso nei pazienti che hanno una diminuzione assoluta, asintomatica > 10% nella LVEF in confronto al basale e la frazione di eiezione è al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) (vedere paragrafo 4.4).
Non è richiesta alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib.
Se la LVEF recupera, il trattamento con trametinib può essere ripreso, ma la dose deve essere ridotta di un livello di dose con un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
Trametinib deve essere interrotto definitivamente in pazienti con disfunzione cardiaca ventricolare sinistra di Grado 3 o 4 o riduzione clinicamente significativa della LVEF che non si risolve entro 4 settimane (vedere paragrafo 4.4).
Occlusione venosa retinica (retinal vein occlusion - RVO) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (retinal pigment epithelial detachment - RPED) Si raccomanda un rapido controllo oftalmologico qualora il paziente riporti nuovi disturbi visivi quali diminuita visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante il trattamento con trametinib.
Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib, somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib, deve essere interrotto definitivamente.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib.
Se viene diagnosticato un RPED, seguire lo schema di modifica della dose di trametinib nella seguente Tabella 3 (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 3 Modifiche della dose raccomandate di trametinib per RPED
RPED di Grado 1 Continuare il trattamento con un esame della retina mensile fino alla risoluzione.
Se il RPED peggiora, seguire le istruzioni qui di seguito e sospendere trametinib fino a 3 settimane.
RPED di Grado 2-3 Sospendere trametinib fino a 3 settimane.
RPED di Grado 2-3 che migliora al Grado 0-1 entro 3 settimane Riprendere trametinib ad una dose più bassa (ridotta di 0,5 mg) o interrompere trametinib nei pazienti in trattamento con trametinib 1 mg al giorno.
RPED di Grado 2-3 che non migliora almeno al Grado 1 entro 3 settimane Interrompere definitivamente trametinib.
Malattia interstiziale polmonare (interstitial lung disease - ILD)/Polmonite Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici.
Trametinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando trametinib è assunto in associazione con dabrafenib per casi di malattia interstiziale polmonare (ILD) o polmonite.
Popolazioni speciali Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).
Non vi sono dati con trametinib nei pazienti con compromissione renale severa; pertanto la necessità potenziale di un aggiustamento della dose iniziale non può essere determinata.
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib.
Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve.
I dati disponibili da uno studio di farmacologia clinica indicano un impatto limitato della compromissione epatica da moderata a severa sull’esposizione a trametinib (vedere paragrafo 5.2).
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa quando somministrato in monoterapia o in associazione con dabrafenib.
Etnia Ci sono dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di trametinib nei pazienti non-caucasici.
L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato differenze significative nella farmacocinetica di trametinib tra i pazienti asiatici e caucasici.
Nei pazienti asiatici non è necessario nessun aggiustamento della dose di trametinib.
Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale nei pazienti di età > 65 anni.
Aggiustamenti più frequenti della dose (vedere Tabelle 1 e 2 sopra) possono essere richiesti nei pazienti di età > 65 anni (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di trametinib compresse rivestite con film nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite eccetto negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni con melanoma.
Non ci sono dati clinici disponibili.
Gli studi condotti in animali giovani hanno mostrato eventi avversi di trametinib che non sono stati osservati negli animali adulti (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione Trametinib deve essere assunto per via orale con un bicchiere pieno d’acqua.
Le compresse non devono essere masticate o schiacciate e devono essere prese senza cibo, almeno 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.
Si raccomanda di assumere la dose di trametinib alla stessa ora ogni giorno.
Quando trametinib e dabrafenib sono assunti in associazione, la dose singola giornaliera di trametinib deve essere presa alla stessa ora ogni giorno o con la dose del mattino o della sera di dabrafenib.
Se un paziente vomita dopo l’assunzione di trametinib, il paziente non deve riprendere la dose ma deve prendere la dose successiva prevista.
Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib per informazioni sul modo di somministrazione quando assunto con trametinib.

Avvertenze e precauzioni

Quando trametinib è somministrato in associazione con dabrafenib, il RCP di dabrafenib deve essere consultato prima di iniziare il trattamento.
Per ulteriori informazioni sulle avvertenze e le precauzioni associate al trattamento con dabrafenib, si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib.
Test per la presenza della mutazione BRAF V600 L’efficacia e la sicurezza di trametinib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma con test negativo per la presenza della mutazione BRAF V600.
Trametinib in monoterapia a confronto con un inibitore di BRAF Trametinib in monoterapia non è stato confrontato con un inibitore di BRAF in uno studio clinico in pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo per la mutazione BRAF V600.
Sulla base dei confronti tra studi, i dati di sopravvivenza globale (Overall Survival - OS) e di sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival - PFS) mostrano un’efficacia simile tra trametinib e gli inibitori di BRAF; tuttavia i tassi di risposta globale sono stati più bassi nei pazienti trattati con trametinib rispetto a quelli riportati nei pazienti trattati con inibitori di BRAF.
Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con melanoma che sono andati incontro a progressione ad un inibitore di BRAF Ci sono dati limitati sui pazienti che ricevevano l’associazione di trametinib con dabrafenib che sono andati incontro a progressione ad una precedente terapia con un inibitore di BRAF.
Questi dati mostrano che l’efficacia dell’associazione sarà minore in tali pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Quindi in questa popolazione precedentemente trattata con un inibitore BRAF dovrebbero venir prese in considerazione altre opzioni terapeutiche prima del trattamento con l’associazione.
Non è stata ancora stabilita la sequenza dei trattamenti a seguito della progressione di malattia da terapia ad un inibitore di BRAF.
Nuove neoplasie maligne Nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è utilizzato in associazione con dabrafenib.
Neoplasie maligne cutanee Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC) Casi di cuSCC (compresi cheratoacantomi) sono stati riportati in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.
I casi di cuSCC possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento.
Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Nuovo melanoma primitivo Sono stati riportati casi di nuovo melanoma primitivo in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.
I casi di nuovo melanoma primitivo possono essere gestiti con escissione e non richiedono modifiche del trattamento.
Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Neoplasie maligne non cutanee Sulla base del meccanismo d’azione, dabrafenib può aumentare il rischio di neoplasie maligne non cutanee quando sono presenti mutazioni di RAS.
Se trametinib è usato in associazione con dabrafenib, consultare il RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Non è richiesta alcuna modifica della dose di trametinib se assunto in associazione con dabrafenib per neoplasie maligne positive a mutazione RAS.
Emorragia Eventi emorragici, tra cui eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali, si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8).
Il potenziale di questi eventi nei pazienti con piastrine basse (< 75 000) non è stato stabilito poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.
Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante.
In caso di emorragia, i pazienti devono essere trattati come clinicamente indicato.
Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Con trametinib è stata riportata una riduzione della LVEF, quando usato in monoterapia o in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici il tempo mediano di insorgenza della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione della LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con funzione ventricolare sinistra compromessa.
I pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca di Classe II, III o IV, secondo la New York Heart Association, sindrome coronarica acuta negli ultimi 6 mesi, aritmie incontrollate clinicamente significative, e ipertensione non controllata, sono stati esclusi dagli studi clinici.
La sicurezza d’impiego in tale popolazione non è pertanto nota.
La LVEF deve essere valutata in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con trametinib, un mese dopo l’inizio della terapia e successivamente ad intervalli di circa 3 mesi durante il trattamento (vedere paragrafo 4.2 sulla modifica della dose).
Nei pazienti in trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib, vi sono state segnalazioni occasionali di disfunzione ventricolare severa acuta causata da miocardite.
È stato osservato un recupero completo con l’interruzione del trattamento.
I medici devono fare attenzione alla possibilità di miocardite nei pazienti che manifestano segni o sintomi cardiaci nuovi o in peggioramento.
Piressia La febbre è stata osservata in studi clinici con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8).
L’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia in associazione (vedere paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib).
Nei pazienti a cui viene somministrato trametinib in associazione con dabrafenib, la piressia può essere accompagnata da brividi severi, disidratazione e ipotensione che in alcuni casi possono portare a insufficienza renale acuta.
La terapia (con trametinib quando usato in monoterapia, o con trametinib e dabrafenib quando usati in associazione) deve essere sospesa se la temperatura del paziente è ≥ 38°C (vedere paragrafo 5.1).
In caso di recidiva, la terapia può essere sospesa anche al primo sintomo di piressia.
Deve essere iniziato un trattamento con antipiretici come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo.
Deve essere preso in considerazione l’uso di corticosteroidi orali nei casi in cui gli antipiretici sono insufficienti.
I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di infezione.
La terapia può essere ripresa una volta che la febbre si è risolta.
Se la febbre è associata con altri segni o sintomi severi, la terapia con dabrafenib deve essere ripresa con una dose ridotta una volta che la febbre si è risolta e come clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Ipertensione Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati in associazione con trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente (vedere paragrafo 4.8).
La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento con trametinib, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato.
Malattia interstiziale polmonare (Interstitial lung disease - ILD)/Polmonite In uno studio di Fase III, il 2,4% (5/211) dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia ha sviluppato ILD o polmonite; tutti i cinque pazienti hanno richiesto ospedalizzazione.
Il tempo mediano della prima comparsa di ILD o di polmonite è stato di 160 giorni (range: da 60 a 172 giorni).
Negli studi MEK115306 e MEK116513 rispettivamente < 1% (2/209) e 1% (4/350) dei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib ha sviluppato polmonite o malattia interstiziale polmonare (ILD) (vedere paragrafo 4.8).
Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, compresi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici.
Trametinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti con diagnosi di ILD o polmonite correlate al trattamento (vedere paragrafo 4.2).
Se trametinib viene usato in associazione con dabrafenib, la terapia con dabrafenib può in seguito essere continuata alla stessa dose.
Compromissione della vista Disturbi associati ad alterazioni della vista inclusi RPED e RVO, possono verificarsi con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib.
Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri fenomeni visivi sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici sono state inoltre riportate uveiti ed iridocicliti in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.
Trametinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO.
La sicurezza di trametinib non è stata stabilita nei soggetti con fattori di predisposizione per RVO inclusi glaucoma non controllato o ipertensione oculare, ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, o anamnesi di sindrome da iperviscosità o ipercoagulabilità.
Se il paziente riporta nuovi disturbi della vista come diminuzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia con trametinib, si raccomanda un’immediata valutazione oculistica.
Se viene diagnosticato un RPED, deve essere seguito lo schema di modifica della dose nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.2); se viene diagnosticata uveite, si prega fare riferimento al paragrafo 4.4 del RCP di dabrafenib.
Nei pazienti ai quali viene diagnosticata una RVO, il trattamento con trametinib deve essere definitivamente interrotto.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando assunto in associazione con trametinib a seguito di diagnosi di RVO o RPED.
Non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib quando assunto in associazione con dabrafenib a seguito di diagnosi di uveite.
Eruzione cutanea Negli studi clinici è stato osservato eruzione cutanea in circa il 60% dei pazienti trattati con trametinib in monoterapia, e in circa il 27% dei pazienti trattati con trametinib usato in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8).
La maggior parte di questi casi era di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose.
Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8).
In alcuni casi i pazienti sono stati in grado di continuare trametinib.
Nei casi più severi, si è resa necessaria l’ospedalizzazione, la sospensione o l’interruzione definitiva di trametinib o dell’associazione di trametinib e dabrafenib.
Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere una valutazione clinica appropriata ed un trattamento come indicato.
Insufficienza renale È stata identificata insufficienza renale in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici.
Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).
Pancreatite È stata riportata pancreatite nei pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib negli studi clinici.
Si prega di fare riferimento al RCP di dabrafenib (paragrafo 4.4).Eventi epatici Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib sono state riportate reazioni avverse epatiche (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica dei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib ogni quattro settimane per 6 mesi dopo l’inizio del trattamento con trametinib.
Il controllo epatico può essere continuato in seguito come clinicamente indicato.
Compromissione epatica Poiché il metabolismo e la secrezione biliare sono le vie principali di eliminazione di trametinib, la somministrazione di trametinib deve essere considerata con cautela nei pazienti con compromissione epatica da moderata a severa (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Trombosi venosa profonda (TVP)/embolia polmonare (PE) Possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda quando trametinib è utilizzato in monoterapia o in associazione con dabrafenib.
Se i pazienti sviluppano sintomi correlabili ad embolia polmonare o trombosi venosa profonda come mancanza di fiato, dolore toracico, o gonfiore di braccia o gambe, devono immediatamente cercare assistenza medica.
Interrompere permanentemente il trattamento con trametinib e dabrafenib in caso di embolia polmonare pericolosa per la vita.
Reazioni avverse cutanee severe Durante il trattamento con la terapia di associazione di dabrafenib/trametinib, sono stati segnalati casi di reazioni avverse cutanee severe (SCAR), inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco, con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere a rischio la vita o essere anche fatali.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee.
Se compaiono segni e sintomi indicativi di SCAR, la somministrazione di dabrafenib e trametinib deve essere interrotta.
Patologie gastrointestinali In pazienti che assumevano trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati colite e perforazione gastrointestinale, inclusi esiti fatali.
Il trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con fattori di rischio per perforazione gastrointestinale, inclusa storia di diverticolite, metastasi al tratto gastrointestinale e l’uso concomitante di medicinali con un rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale.
Sarcoidosi In pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib sono stati osservati casi di sarcoidosi, che ha colpito soprattutto la pelle, i polmoni, gli occhi e i linfonodi.
Nella maggior parte dei casi, è stato mantenuto il trattamento con trametinib e dabrafenib.
In caso di diagnosi di sarcoidosi, deve essere considerato un trattamento mirato.
È importante non confondere la sarcoidosi con una progressione della malattia.
Linfoistiocitosi emofagocitica Nell’esperienza post-marketing, è stata osservata linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib.
Si deve usare cautela quando trametinib viene somministrato in associazione con dabrafenib.
In caso di conferma di HLH, deve essere interrotta la somministrazione di trametinib e dabrafenib e deve essere avviato il trattamento per la HLH.
Sindrome da lisi tumorale (TLS) La comparsa di TLS, che può essere fatale, è stata associata all’uso di trametinib in associazione a dabrafenib (vedere paragrafo 4.8).
I fattori di rischio per la TLS comprendono un elevato carico tumorale, un’insufficienza renale cronica preesistente, oliguria, disidratazione, ipotensione e acidità urinaria.
I pazienti con fattori di rischio per la TLS devono essere attentamente monitorati e deve essere considerata un’idratazione profilattica.
La TLS deve essere trattata immediatamente come clinicamente indicato.
Potenziamento della tossicità da radiazioni In pazienti trattati con radiazioni, prima, durante o successivamente al trattamento con trametinib in associazione con dabrafenib, sono stati osservati casi di reazioni da richiamo e di sensibilizzazione da radiazioni.
La maggior parte dei casi erano di natura cutanea, ma alcuni casi hanno coinvolto altri siti incluso il midollo spinale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Trametinib in associazione con dabrafenib deve essere usato con cautela quando somministrato in concomitanza o successivamente a radioterapia.Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Effetti di altri medicinali su trametinib Poiché trametinib viene metabolizzato principalmente attraverso la deacetilazione mediata dagli enzimi idrolitici (ad es.
carbossilesterasi), è improbabile che la sua farmacocinetica sia influenzata da altri trattamenti attraverso interazioni metaboliche (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni farmacologiche attraverso questi enzimi idrolitici non possono essere escluse e possono influenzare l’esposizione a trametinib.
Trametinib è un substrato in vitro del trasportatore di efflusso P-gp.
Poiché non si può escludere che una forte inibizione del P-gp epatico possa determinare un aumento dei livelli di trametinib, si consiglia cautela nella somministrazione di trametinib con medicinali che sono forti inibitori del P-gp (ad es.
verapamil, ciclosporina, ritonavir, chinidina, itraconazolo).
Effetti di trametinib su altri medicinali Sulla base dei dati in vitro ed in vivo, è improbabile che trametinib influenzi la farmacocinetica di altri medicinali attraverso l’interazione con gli enzimi CYP o trasportatori (vedere paragrafo 5.2).
Trametinib può determinare l’inibizione transitoria dei substrati di BCRP (ad esempio pitavastatina) nell’intestino, che può essere minimizzata con una dose sfalsata (2 ore di distanza) di questi trattamenti e trametinib.
Sulla base dei dati clinici, non è prevista alcuna perdita di efficacia dei contraccettivi ormonali quando somministrati insieme a trametinib in monoterapia (vedere paragrafo 5.2).
Associazione con dabrafenib Quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib vedere paragrafi 4.4 e 4.5 del RCP di dabrafenib per le interazioni.
Radioterapia In pazienti trattati con trametinib in associazione con dabrafenib, è stato osservato un potenziamento della tossicità da radioterapia (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Effetti del cibo su trametinib I pazienti devono assumere trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib almeno un’ora prima o due ore dopo un pasto a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento di trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di trametinib in monoterapia è stata valutata nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza, di 329 pazienti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno negli studi MEK114267, MEK113583 e MEK111054.
Di questi pazienti, 211 sono stati trattati con trametinib per il melanoma con mutazione BRAF V600 nello studio di fase III randomizzato in aperto MEK 114267 (METRIC) (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) per trametinib sono state eruzione cutanea, diarrea, stanchezza, edema periferico, nausea e dermatite acneiforme.
La sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib è stata valutata nella popolazione complessiva ovvero 1 188 pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico positivo alla mutazione BRAF V600, melanoma in Stadio III positivo alla mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (trattamento adiuvante), NSCLC in stadio avanzato e DTC in stadio avanzato positivi alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno.
La durata media del trattamento è stata di 16 mesi (vedere paragrafo 5.1).
Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) per trametinib in associazione con dabrafenib sono state piressia, stanchezza, nausea, eruzione cutanea, brividi, diarrea, cefalea, artralgia, vomito, tosse, emorragia e edema periferico.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a trametinib, segnalate nell’ambito degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing, sono riportate nelle tabelle sottostanti per trametinib in monoterapia (Tabella 4) e trametinib in associazione con dabrafenib (Tabella 5).
Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.
La seguente convenzione è stata utilizzata per la classificazione della frequenza:
Molto comune ≥ 1/10
Comune ≥ 1/100, < 1/10
Non comune ≥ 1/1 000, < 1/100
Raro ≥ 1/10 000, < 1/1 000
Molto raro < 1/10 000
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Le categorie sono state assegnate sulla base delle frequenze assolute dai dati provenienti dagli studi clinici.
All’interno di ogni categoria di frequenza, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 4 Reazioni avverse di trametinib in monoterapia
Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Comune Follicolite
Paronichia
Cellulite
Esantema pustoloso
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Anemia
Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilitàa
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Disidratazione
Patologie del sistema nervoso Comune Neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria)
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Edema periorbitale
Compromissione della vista
Non comune Corioretinopatia
Papilledema
Distacco della retina
Occlusione venosa retinica
Patologie cardiache Comune Disfunzione ventricolare sinistra
Riduzione della frazione di eiezione
Bradicardia
Non comune Insufficienza cardiaca
Non nota Blocco atrioventricolareb
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione
Emorragiac
Comune Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Dispnea
Comune Polmonite
Non comune Malattia interstiziale polmonare
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea
Nausea
Vomito
Stipsi
Dolore addominale
Bocca secca
Comune Stomatite
Non comune Perforazione gastrointestinale
Colite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutanea
Dermatite acneiforme
Cute secca
Prurito
Alopecia
Comune Eritema
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Fissurazioni della cute
Pelle screpolata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Rabdomiolisi
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza
Edema periferico
Piressia
Comune Edema facciale
Infiammazione delle mucose
Astenia
Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Comune Aumento dell’alanina aminotransferasi
Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della creatina fosfochinasi ematica
a Può presentarsi con sintomi come febbre, eruzione cutanea, aumento dei valori delle transaminasi epatiche, e disturbi visivi.
b Compreso blocco atrioventricolare completo.
c Gli eventi includono ma non sono limitati a: epistassi, ematochezia, sanguinamento gengivale, ematuria, emorragia rettale, emorroidale, gastrica, vaginale, congiuntivale, intracranica e post intervento.
Tabella 5 Reazioni avverse di trametinib in associazione con dabrafenib
Classificazione per sistemi e organi Frequenza (tutti i gradi) Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni Molto comune Nasofaringite
Infezione del tratto urinario
Comune Cellulite
Follicolite
Paronichia
Eruzione pustolare
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Comune Carcinoma cutaneo a cellule squamosea
Papillomab
Keratosi seborroica
Non comune Nuovo melanoma primitivoc
Acrochordon (fibromi penduli)
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia
Anemia
Comune Trombocitopenia
Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilitàd
Sarcoidosi
Raro Linfoistiocitosi emofagocitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito
Comune Disidratazione
Iponatremia
Ipofosfatemia
Iperglicemia
Non nota Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Capogiri
Comune Neuropatia periferica (compresa neuropatia sensoriale e motoria)
Patologie dell’occhio Comune Visione offuscata
Compromissione della vista
Uveite
Non comune Corioretinopatia
Distacco della retina
Edema periorbitale
Patologie cardiache Comune Riduzione della frazione di eiezione
Bradicardia
Non comune Insufficienza cardiaca
Disfunzione ventricolare sinistra
Blocco atrioventricolaree
Non nota Miocardite
Patologie vascolari Molto comune Ipertensione
Emorragiaf
Comune Ipotensione
Linfoedema
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse
Comune Polmonite
Dispnea
Raro Malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali Molto comune Dolore addominaleg
Stipsi
Diarrea
Nausea
Vomito
Comune Bocca secca
Stomatite
Non comune Perforazione gastrointestinale
Pancreatite
Colite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Cute secca
Prurito
Eruzione cutanea
Eritema
Dermatite acneiforme
Comune Dermatite esfoliativa generalizzatah
Cheratosi attinica
Sudorazioni notturne
Ipercheratosi
Alopecia
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Lesioni della cute
Iperidrosi
Pannicolite
Fissurazioni della cute
Fotosensibilità
Non comune Dermatosi neutrofila febbrile acuta
Non nota Sindrome di Stevens-Johnson
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici
Reazioni cutanee associate a tatuaggi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia
Mialgia
Dolore alle estremità
Spasmi muscolarii
Non comune Rabdomiolisi
Patologie renali e urinarie Comune Insufficienza renale, danno renale acuto
Raro Nefrite
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezza
Brividi
Astenia
Edema periferico
Piressia
Aumento di peso (aumento di peso anomalo)j
Malattia simil-influenzale
Comune Infiammazione delle mucose
Edema facciale
Esami diagnostici Molto comune Aumento dell’alanina aminotransferasi
Aumento dell’aspartato aminotransferasi
Comune Aumento della fosfatasi alcalina ematica
Aumento della gamma glutamiltransferasi
Aumento della creatinfosfochinasi ematica
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura Comune Potenziamento della tossicità da radiazioni
a Carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC): SCC, SCC della pelle, SCC in situ (malattia di Bowen) e cheratoacantoma b Papilloma, papilloma della cute c Melanoma maligno e melanoma a diffusione superficiale in Stadio non specificato d Include ipersensibilità al farmaco e Compreso blocco atrioventricolare completo f Emorragia da vari siti, incluse emorragia intracranica e emorragia fatale g Include dolore addominale superiore e dolore addominale inferiore h Include esfoliazione cutanea i Spasmi muscolari, rigidità muscolo scheletrica j Aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato riportato solo nella popolazione pediatrica.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Nuove neoplasie maligne Nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, possono verificarsi quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib.
Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib.
Emorragia Eventi emorragici, inclusi eventi emorragici maggiori ed emorragie fatali si sono verificati in pazienti che assumevano trametinib in monoterapia e in associazione con dabrafenib.
La maggior parte degli episodi di sanguinamento è stata lieve.
Emorragie intracraniche fatali si sono verificate nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza per trametinib in associazione con dabrafenib in < 1% dei pazienti.
Il tempo mediano alla comparsa del primo episodio di eventi emorragici per l’associazione di trametinib e dabrafenib è stato di 94 giorni negli studi di fase III sul melanoma e 75 giorni nello studio NSCLC per i pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia antitumorale.
Il rischio di emorragia può essere aumentato con l’uso concomitante di terapia antipiastrinica o anticoagulante.
In caso di emorragie, trattare come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Riduzione della LVEF/Disfunzione ventricolare sinistra Trametinib è stato riportato ridurre la LVEF quando utilizzato in monoterapia o in associazione con dabrafenib.
Negli studi clinici, il tempo mediano della prima occorrenza di disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e della riduzione del LVEF era compreso tra 2 e 5 mesi.
Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib, è stata riportata riduzione della LVEF nel 8% dei pazienti, nella maggior parte dei casi asintomatica e reversibile.
Pazienti con LVEF inferiore al limite inferiore della norma istituzionale non sono stati inclusi negli studi clinici con trametinib.
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con condizioni che possono compromettere la funzione ventricolare sinistra (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Piressia Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib è stata riportata piressia; tuttavia, l’incidenza e la severità della piressia sono aumentate con la terapia di associazione.
Si prega di fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.8 del RCP di dabrafenib.
Eventi epatici Negli studi clinici con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib sono state riportate reazioni avverse epatiche.
Tra le reazioni avverse epatiche, i più comuni sono stati l’aumento di ALT e AST e la maggior parte dei casi erano di Grado 1 o 2.
Per trametinib in monoterapia, oltre il 90% di questi eventi epatici si è verificato entro i primi 6 mesi di trattamento.
Eventi epatici sono stati rilevati in studi clinici con il monitoraggio ogni quattro settimane.
Si raccomanda che nei pazienti in trattamento con trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib la funzionalità epatica venga monitorata ogni quattro settimane per 6 mesi.
Il monitoraggio epatico può essere continuato successivamente come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Ipertensione Aumenti della pressione sanguigna sono stati riportati con trametinib in monoterapia ed in associazione con dabrafenib, nei pazienti con o senza ipertensione pre-esistente.
La pressione del sangue deve essere misurata al basale e monitorata durante il trattamento, con controllo dell’ipertensione mediante terapia standard come appropriato (vedere paragrafo 4.4).
Malattia interstiziale polmonare (ILD)/Polmonite Pazienti trattati con trametinib o in associazione con dabrafenib possono sviluppare ILD o polmonite.
Trametinib deve essere sospeso nei pazienti con sospetta ILD o polmonite, inclusi i pazienti che si presentano con sintomi e segni polmonari nuovi o che progrediscono, che comprendono tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico, o infiltrati, in attesa di esami clinici.
Per i pazienti ai quali è stata diagnosticata ILD o polmonite, correlate al trattamento, trametinib deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione della vista Disturbi associati ad alterazioni della vista, inclusi RPED e RVO, sono stati osservati con trametinib.
Sintomi quali visione offuscata, riduzione dell’acuità visiva ed altri disturbi della vista sono stati riportati negli studi clinici con trametinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Eruzione cutanea È stata osservata eruzione cutanea in circa il 60% dei pazienti quando trametinib è stato somministrato in monoterapia ed in circa il 27% dei pazienti negli studi clinici di trametinib e dabrafenib in associazione nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza.
La maggior parte di questi casi è stata di Grado 1 o 2 e non ha richiesto alcuna sospensione o riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Rabdomiolisi Rabdomiolisi è stata riportata nei pazienti che assumono trametinib da solo o in associazione con dabrafenib.
Segni o sintomi di rabdomiolisi devono ricevere un’appropriata valutazione clinica e un trattamento come indicato (vedere paragrafo 4.4).
Pancreatite È stata riportata pancreatite con dabrafenib in associazione con trametinib.
Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib.
Insufficienza renale È stata riportata insufficienza renale con dabrafenib in associazione con trametinib.
Si prega fare riferimento al RCP di dabrafenib.
Popolazione pediatrica La sicurezza delle compresse rivestite con film di trametinib non è stata valutata in studi clinici prospettici su pazienti adolescenti con melanoma.
In uno studio retrospettivo italiano pubblicato su 6 partecipanti pediatrici con melanoma avanzato positivo alla mutazione BRAF V600 trattati con trametinib in associazione con dabrafenib (vedi paragrafo 5.1), gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati febbre e aumento della creatina fosfochinasi.
Due pazienti adolescenti hanno manifestato una diminuzione asintomatica di oltre il 10% della LVEF, che si è risolta dopo una sospensione temporanea di trametinib, e entrambi i pazienti hanno ripreso trametinib a dose ridotta senza ulteriori tossicità cardiache.
In studi clinici su altre indicazioni, il profilo di sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib nei pazienti pediatrici era sostanzialmente coerente con il profilo di sicurezza precedentemente stabilito nei pazienti adulti.
L’aumento di peso (aumento di peso anomalo) è stato segnalato solo nella popolazione pediatrica.
È stato riportato come reazione avversa nel 15% dei pazienti adolescenti, compresi casi di Grado 3 nel 4% dei pazienti.
Altre popolazioni speciali Anziani Nello studio di fase III con trametinib nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico (n = 211), 49 pazienti (23%) avevano un’età ≥ 65 anni, e 9 pazienti (4%) avevano un’età ≥ 75 anni.
La percentuale di soggetti che sono andati incontro a reazioni avverse e a reazioni avverse gravi (è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni.
I pazienti di età ≥ 65 anni hanno avuto maggiore probabilità di andare incontro a reazioni avverse che hanno portato all’interruzione definitiva del medicinale, alla riduzione della dose e alla sospensione della dose rispetto a quelli di età < 65 anni.
Nella popolazione complessiva valutata per la sicurezza di trametinib in associazione con dabrafenib (n = 1 188), il 27% dei pazienti aveva un’età ≥ 65 anni e il 6% aveva un’età ≥ 75 anni.
La percentuale di pazienti che ha manifestato reazioni avverse è risultata simile nei soggetti di età < 65 anni e in quelli di età ≥ 65 anni in tutti gli studi.
I pazienti di età ≥ 65 anni hanno avuto maggiore probabilità di manifestare reazioni avverse gravi e reazioni avverse che hanno portato all’interruzione permanente del medicinale, alla riduzione della dose ed alla sospensione del trattamento rispetto a quelli di età < 65 anni.
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2).
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo 5.2).
Trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Trametinib in associazione con dabrafenib in pazienti con metastasi cerebrali La sicurezza e l’efficacia dell’associazione di trametinib e dabrafenib sono state valutate in uno studio di fase II a più coorti, in aperto, in pazienti con melanoma positivo alla mutazione BRAF V600 con metastasi cerebrali.
Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere coerente con il profilo di sicurezza integrato dell’associazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Alle donne potenzialmente in età fertile si deve raccomandare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con trametinib e per 16 settimane dopo l’interruzione del trattamento.
L’uso di dabrafenib può rendere meno efficaci i contraccettivi ormonali e pertanto devono essere utilizzati metodi contraccettivi alternativi, come un metodo di barriera, quando trametinib è usato in associazione con dabrafenib.
Fare riferimento al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.
Gravidanza Non esistono studi adeguati e ben controllati su trametinib in donne in gravidanza.
Studi negli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Trametinib non deve essere somministrato a donne in gravidanza.
Se trametinib viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre sta assumendo trametinib, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
Allattamento Non è noto se trametinib sia escreto nel latte materno.
Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio nell’allattare il bambino con latte materno.
Trametinib non deve essere somministrato a madri che allattano al seno.
Si deve prendere la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere trametinib, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.
Fertilità Non esistono dati negli esseri umani per trametinib in monoterapia o in associazione con dabrafenib.
Negli animali non è stato condotto alcuno studio sulla fertilità, ma sono stati osservati effetti avversi negli organi riproduttivi femminili (vedere paragrafo 5.3).
Trametinib può compromettere la fertilità negli esseri umani.
Per gli uomini che assumono trametinib in associazione con dabrafenib Sono stati osservati effetti sulla spermatogenesi negli animali ai quali è stato somministrato dabrafenib.
I pazienti di sesso maschile che assumono trametinib in associazione con dabrafenib devono essere informati circa i rischi potenziali di spermatogenesi imperfetta, che può essere irreversibile.
Fare riferimento al RCP di dabrafenib per ulteriori informazioni.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.