LOJUXTA 28CPS RIG 5MG FL

CHIESI FARMACEUTICI SpA

31.145,15 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: LOMITAPIDE MESILATO
  • ATC: C10AX12
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio: Sì Il farmaco contiene lattosio

Data ultimo aggiornamento: 12/06/2015

Lojuxta è indicato come adiuvante di una dieta a basso tenore di grassi e di altri medicinali ipolipemizzanti con o senza aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 5 anni affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH). Quando possibile, deve essere ottenuta una conferma genetica di HoFH. È necessario escludere altre forme di iperlipoproteinemia e cause secondarie di ipercolesterolemia (ad es. sindrome nefrosica, ipotiroidismo).
Lojuxta 2 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 2 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 148,89 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 5 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 5 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 70,12 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 10 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 10 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 140,23 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Lojuxta 20 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene lomitapide mesilato equivalente a 20 mg di lomitapide. Eccipiente con effetti noti Ogni capsula rigida contiene 129,89 mg di lattosio (come monoidrato) (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Pazienti con compromissione epatica moderata o severa e pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili (vedere paragrafo 4.2).
• Pazienti con malattia intestinale significativa o cronica nota, come malattia intestinale infiammatoria o malassorbimento.
• Co-somministrazione > 40 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.5).
• Uso concomitante di Lojuxta con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (ad es.
azoli antimicotici come itraconazolo, fluconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo; antibiotici macrolidi come eritromicina o claritromicina; antibiotici chetolidi come telitromicina; inibitori della proteasi del virus dell’immunodeficienza umana (HIV); i calcio-antagonisti diltiazem e verapamil e l’antiaritmico dronedarone [vedere paragrafo 4.5]).
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Posologia

Il trattamento con Lojuxta deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dei disturbi del metabolismo lipidico.
Posologia Adulti La dose iniziale raccomandata per pazienti adulti è di 5 mg una volta al giorno.
Dopo 2 settimane, in base alla risposta del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) e se la sicurezza e la tollerabilità sono accettabili, è possibile aumentare la dose a 10 mg e quindi, a intervalli di almeno 4 settimane, a 20 mg, 40 mg e fino alla massima dose raccomandata di 60 mg (vedere paragrafo 4.4).Pazienti pediatrici (di età compresa tra 5 e 10 anni) La dose iniziale raccomandata per bambini di età compresa tra 5 e 10 anni è di 2 mg una volta al giorno.
Dopo 8 settimane, in base alla risposta del colesterolo LDL e se la sicurezza e la tollerabilità sono accettabili, è possibile aumentare la dose a 5 mg e quindi, a intervalli di almeno 4 settimane, a 10 mg e fino alla massima dose raccomandata di 20 mg (vedere paragrafo 4.4).
Se la sicurezza e la tollerabilità lo consentono, è possibile aumentare ulteriormente la dose a 30 mg dopo almeno 6 mesi dall’inizio del trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti pediatrici (di età compresa tra 11 e 15 anni) La dose iniziale raccomandata per bambini di età compresa tra 11 e 15 anni è di 2 mg una volta al giorno.
Dopo 4 settimane, in base alla risposta del colesterolo LDL e se la sicurezza e la tollerabilità sono accettabili, è possibile aumentare la dose a 5 mg e quindi, a intervalli di almeno 4 settimane, a 10 mg, a 20 mg e fino alla massima dose raccomandata di 40 mg (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti pediatrici (di età compresa tra 16 e 17 anni) La dose iniziale raccomandata per bambini di età compresa tra 16 e 17 anni è di 5 mg una volta al giorno.
Dopo 4 settimane, in base alla risposta del colesterolo LDL e se la sicurezza e la tollerabilità sono accettabili, è possibile aumentare la dose a 10 mg e quindi, a intervalli di almeno 4 settimane, a 20 mg e fino alla massima dose raccomandata di 40 mg (vedere paragrafo 4.4).
La Tabella 1 riassume le dosi iniziali raccomandate, le tempistiche e gli incrementi della dose per pazienti pediatrici.
Tabella 1: Dose iniziale e incremento della dose di lomitapide per fascia di età pediatrica
Dose di lomitapide (mg)
Fascia di età Giorno 1 Settimana 4 Settimana 8 Settimana 12 Settimana 16 Massima raccomandata
Da 5 a 10 anni 2 2 5 10 20 20*
Da 11 a 15 anni 2 5 10 20 40 40
Da 16 a 17 anni 5 10 20 40 40 40
*Se non si osserva una risposta clinica sufficiente dopo 6 mesi di trattamento, il medico può prendere in considerazione un aumento della dose a 30 mg/giorno, se la sicurezza e la tollerabilità lo consentono.
Pazienti adulti e pediatrici (di età compresa tra 5 e 17 anni) La dose deve essere aumentata gradualmente per ridurre al minimo l’incidenza e la gravità di reazioni avverse gastrointestinali e l’aumento delle aminotransferasi.
Per i pazienti pediatrici, quando un paziente entra nella fascia di età successiva, la dose di lomitapide può essere aumentata fino alla massima dose raccomandata per la nuova fascia di età.
Si raccomanda cautela nei pazienti pediatrici che presentano peso corporeo o altezza inferiori rispetto a quelli attesi per la propria età (< 15 kg oppure indice di massa corporea (IMC) e altezza < 10° percentile secondo le tabelle di crescita dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS) per bambini e bambine di età compresa tra 5 e 19 anni).
La comparsa e la gravità di reazioni avverse gastrointestinali associate all’uso di lomitapide diminuiscono in presenza di una dieta a basso contenuto di grassi.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono seguire una dieta in cui meno del 20% dell’energia sia fornita dai grassi, dieta che deve essere proseguita durante tutto il trattamento.
Devono essere fornite consulenze alimentari.
I pazienti devono evitare il consumo di succo di pompelmo e di alcol (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Per i pazienti che assumono una dose di mantenimento stabile di lomitapide e sono in trattamento con atorvastatina: • le dosi dei medicinali devono essere separate di 12 ore.
o • la dose di lomitapide deve essere dimezzata.
I pazienti adulti che assumono 5 mg devono continuare ad assumere la dose di 5 mg.
I pazienti pediatrici che assumono 2 mg devono continuare ad assumere la dose di 2 mg.
In base alla risposta del colesterolo LDL e alla sicurezza/tollerabilità può quindi essere considerato un attento aumento o diminuzione graduale della dose.
Quando viene interrotta l’assunzione di atorvastatina, la dose di lomitapide deve essere aumentata gradualmente in base alla risposta del colesterolo LDL e alla sicurezza/tollerabilità.
Per i pazienti che assumono una dose stabile di mantenimento di lomitapide e in trattamento con qualsiasi altro inibitore debole del citocromo P450 (CYP) 3A4, separare la dose dei medicinali (di lomitapide e dell’inibitore debole del CYP3A4) di 12 ore.
Prestare ulteriore attenzione se si somministra più di un debole inibitore del CYP3A4 insieme a lomitapide.
Si consideri di limitare la dose massima di lomitapide in base alla risposta desiderata del colesterolo LDL.
Poiché in studi clinici sono state osservate riduzioni dei livelli di acidi grassi essenziali e di vitamina E, i pazienti devono assumere quotidianamente integratori alimentari che forniscano 400 unità internazionali (UI) di vitamina E nel caso di adulti e bambini di età pari o superiore a 9 anni o 200 UI di vitamina E nel caso di bambini di età compresa tra 5 e 8 anni, e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 110 mg di acido eicosapentaenoico (EPA), 210 mg di acido alfa-linolenico (ALA) e 80 mg di acido docosaesaenoico (DHA) al giorno, durante tutto il trattamento con Lojuxta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni particolari Anziani Vi sono esperienze limitate sull’uso di lomitapide in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
In questi pazienti si deve quindi prestare particolare attenzione.
Poiché il regime di dose raccomandato prevede di iniziare dall’estremità inferiore dell’intervallo di dose e di aumentare gradualmente in base alla tollerabilità individuale del paziente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose per i pazienti anziani.
Compromissione epatica Lomitapide è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa, inclusi i pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
I pazienti adulti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non devono superare i 40 mg al giorno.
I pazienti pediatrici con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) non devono superare le seguenti dosi giornaliere di lomitapide: i bambini di età compresa tra 5 e 10 anni non devono superare i 10 mg al giorno; i bambini di età compresa tra 11 e 17 anni non devono superare i 20 mg al giorno.
Compromissione renale I pazienti adulti con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi non devono superare i 40 mg al giorno (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti pediatrici con malattia renale in stadio terminale sottoposti a dialisi non devono superare le seguenti dosi giornaliere di lomitapide: i bambini di età compresa tra 5 e 10 anni non devono superare i 10 mg al giorno; i bambini di età compresa tra 11 e 17 anni non devono superare i 20 mg al giorno.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lomitapide nei bambini di età inferiore a 5 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
La somministrazione con il cibo può aumentare l’esposizione a lomitapide.
Deve essere assunto a stomaco vuoto con un bicchiere d’acqua, almeno 2 ore dopo il pasto serale poiché il contenuto di grassi di un pasto recente può influire negativamente sulla tollerabilità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4).
Se il paziente non è in grado di ingerire la(e) capsula(e) intera(e), è possibile aprire la(e) capsula(e) e cospargerne il contenuto su una piccola quantità (1 cucchiaio da cucina) di purea di mela o di banana, alimenti praticamente privi di grassi.

Avvertenze e precauzioni

Anomalie degli enzimi epatici Lomitapide può causare aumenti degli enzimi epatici, alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST], e steatosi epatica (vedere paragrafo 5.1).
Non vi sono stati aumenti concomitanti o successivi di rilevanza clinica della bilirubina sierica, del rapporto internazionale normalizzato (INR) o della fosfatasi alcalina.
Non è noto in quale misura la steatosi epatica associata a lomitapide promuova l’aumento delle aminotransferasi.
Le variazioni degli enzimi epatici possono verificarsi in qualsiasi momento nel corso della terapia.
Sebbene non siano stati segnalati casi di disfunzione epatica (aumento delle aminotransferasi con aumento della bilirubina o del INR) o di insufficienza epatica, vi sono timori che lomitapide possa indurre steatoepatite, che può progredire dopo alcuni anni in cirrosi.
È improbabile che gli studi clinici a supporto della sicurezza e dell’efficacia di lomitapide in pazienti affetti da HoFH abbiano rilevato questo esito avverso a causa della loro dimensione e durata.
Monitoraggio dei test di funzionalità epatica Prima di iniziare il trattamento con Lojuxta si devono misurare ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale, gamma-glutamil transferasi (gamma-GT) e albumina sierica.
Il medicinale è controindicato nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa e nei pazienti con test di funzionalità epatica alterati e persistenti non spiegabili.
Se i test relativi al fegato sono alterati al basale, si deve iniziare il trattamento con il medicinale dopo esami diagnostici appropriati da parte di uno specialista epatologo e dopo spiegazione e risoluzione delle anomalie basali.
Durante il primo anno, si devono eseguire test relativi al fegato (ALT e AST, almeno) prima di ciascun aumento della dose o una volta al mese, secondo cosa si verifica prima.
Dopo il primo anno, si devono eseguire questi test almeno ogni 3 mesi e prima di ogni aumento della dose.
Ridurre la dose di lomitapide se si osservano aumenti delle aminotransferasi e interrompere il trattamento in caso di aumenti persistenti o clinicamente significativi (vedere la Tabella 2).
Modifiche della dose in base all’aumento delle aminotransferasi epatiche La Tabella 2 riassume le raccomandazioni relative all’adattamento posologico e al monitoraggio dei pazienti che sviluppano un aumento delle aminotransferasi durante la terapia con Lojuxta.
Tabella 2: Adattamento posologico e monitoraggio dei pazienti che presentano un aumento delle aminotransferasi
ALT o AST Raccomandazioni sul trattamento e il monitoraggio*
≥ 3 x e < 5 x il limite superiore normale (ULN) • Confermare l’aumento ripetendo la misurazione entro una settimana.
• Se l’aumento è confermato, ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR).
• Ripetere i test una volta alla settimana e interrompere la somministrazione se vi sono segni di funzionalità epatica anormale (aumento della bilirubina o dell’INR), se i livelli di aminotransferasi aumentano al di sopra di 5 x ULN o se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3 x ULN entro approssimativamente 4 settimane.
Inviare a un epatologo per ulteriori esami diagnostici i pazienti con aumenti persistenti delle aminotransferasi 3 x ULN.
• Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3 x ULN, si consideri di ridurre la dose e di monitorare più frequentemente i test relativi al fegato.
≥ 5 x ULN • Ridurre la dose ed eseguire test aggiuntivi relativi al fegato se non sono già stati condotti (come fosfatasi alcalina, bilirubina totale e INR).
Se i livelli di aminotransferasi non scendono al di sotto di 3 x ULN entro approssimativamente 4 settimane, inviare il paziente e a un epatologo per ulteriori esami diagnostici.
• Se viene ripresa l’assunzione di Lojuxta dopo che i livelli di aminotransferasi sono scesi a 3 x ULN, ridurre la dose e monitorare più frequentemente i test relativi al fegato.
*Raccomandazioni basate su un ULN adeguato per età e sesso di approssimativamente 30-40 UI/L.
Se l’aumento delle aminotransferasi è accompagnato da sintomi clinici di danno epatico (come nausea, vomito, dolore addominale, febbre, ittero, letargia, sintomi simil-influenzali), aumenti della bilirubina ≥ 2 x ULN o malattia epatica attiva, interrompere il trattamento con Lojuxta e inviare il paziente a un epatologo per ulteriori esami diagnostici.
La reintroduzione del trattamento può essere presa in considerazione se si ritiene che i benefici superino i rischi associati alla potenziale malattia epatica.
Steatosi epatica e rischio di malattia epatica progressiva Coerentemente al meccanismo d’azione di lomitapide, la maggior parte dei pazienti trattati presenta aumenti del contenuto epatico di grassi.
In uno studio in aperto di fase III in adulti, 18 pazienti su 23 affetti da HoFH hanno sviluppato steatosi epatica (grasso epatico > 5,56%) misurata mediante spettroscopia con risonanza magnetica nucleare (RMN) (vedere paragrafo 5.1).
L’aumento mediano assoluto del grasso epatico è stato del 6% sia dopo 26 sia dopo 78 settimane di trattamento, rispetto all’1% al basale, misurato mediante spettroscopia con RMN.
In uno studio in aperto di fase III in pazienti pediatrici, l’aumento mediano assoluto del grasso epatico è stato del 4,4% e del 3,6% rispettivamente dopo 24 e dopo 104 settimane, rispetto al 3,3% al basale, misurato mediante diagnostica per immagini con RMN / diagnostica per immagini a risonanza magnetica (RM).
La steatosi epatica è un fattore di rischio della malattia epatica progressiva che include steatoepatite e cirrosi.
Le conseguenze a lungo termine della steatosi epatica associata al trattamento con lomitapide sono sconosciute.
I dati clinici suggeriscono che l’accumulo epatico di grassi sia reversibile dopo interruzione del trattamento con Lojuxta ma non è noto se restino sequele istologiche, specialmente dopo l’uso a lungo termine.
Monitoraggio per la malattia epatica progressiva Uno screening regolare della steatoepatite/fibrosi deve essere effettuato al basale e su base annuale mediante le seguenti valutazioni con diagnostica per immagini e biomarcatori: • Per pazienti pediatrici: • Diagnostica per immagini del contenuto di grasso epatico mediante ecografia o RMN/RM • Gamma-GT e albumina sierica per rilevare possibili lesioni epatiche • Per pazienti adulti: • Diagnostica per immagini dell’elasticità tissutale, ad es.
Fibroscan, ARFI (acoustic radiation force impulse) o elastografia a risonanza magnetica (RM) • Gamma-GT e albumina sierica per rilevare possibili lesioni epatiche • Almeno un marcatore per ciascuna delle seguenti categorie: • proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP), velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES), frammento di CK-18, NashTest (infiammazione epatica) • test ELF (Enhanced Liver Fibrosis), fibrometro, rapporto AST/ALT, punteggio Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (fibrosi epatica) Per l’esecuzione di questi test e la loro interpretazione è necessaria la collaborazione tra il medico e lo specialista epatologo.
Per i pazienti che presentano risultati che suggeriscono la presenza di steatoepatite o fibrosi deve essere presa in considerazione l’esecuzione di una biopsia epatica.
Se un paziente presenta una steatoepatite o una fibrosi comprovata da biopsia, il rapporto rischi-benefici deve essere rivalutato e, se necessario, il trattamento deve essere interrotto.
Disidratazione Fra i pazienti trattati con lomitapide sono stati segnalati casi post-marketing di disidratazione e ricovero ospedaliero.
È necessario avvertire i pazienti trattati con lomitapide del potenziale rischio di disidratazione legato a reazioni avverse a carico dell’apparato gastrointestinale e adottare misure precauzionali per evitare la deplezione di liquidi.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A4 Lomitapide è un substrato sensibile al metabolismo del CYP3A4.
Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide, e gli inibitori forti aumentano tale esposizione all’incirca di 27 volte.
L’uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4 e di Lojuxta è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Negli studi clinici su lomitapide, un paziente adulto affetto da HoFH ha sviluppato un aumento marcato delle aminotransferasi (ALT 24 x ULN, AST 13 x ULN) nei giorni successivi all’avvio di un trattamento con il forte inibitore del CYP3A4 claritromicina.
Se il trattamento con inibitori moderati o forti del CYP3A4 non può essere evitato, l’assunzione di Lojuxta deve essere interrotta.
Ci si aspetta un aumento dell’esposizione a lomitapide durante la somministrazione contemporanea di inibitori deboli del CYP3A4.
In caso di somministrazione con atorvastatina, la dose di Lojuxta deve essere assunta a distanza di 12 ore o dimezzata (vedere paragrafo 4.2).
La dose di Lojuxta deve essere somministrata a distanza di 12 ore da qualsiasi altro inibitore debole del CYP3A4.
Uso concomitante di induttori del CYP3A4 Ci si aspetta che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entitàdel metabolismo di lomitapide.
Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in modo dipendente dal tempo e possono impiegare almeno 2 settimane a raggiungere l’effetto massimo dopo la loro introduzione.
Viceversa, al momento dell’interruzione, l’induzione del CYP3A4 può impiegare almeno 2 settimane per diminuire.
Ci si aspetta che la co-somministrazione di un induttore del CYP3A4 riduca l’effetto di lomitapide.
Qualsiasi impatto sull’efficacia è probabilmente variabile.
Quando si somministrano insieme induttori del CYP3A4 (come aminoglutetimide, nafcillina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, fenobarbital, rifampina, carbamazepina, pioglitazone, glucocorticoidi, modafinil e fenitoina) e Lojuxta, si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l’efficacia.
L’uso dell’iperico insieme a Lojuxta deve essere evitato.
Se si prevede un uso cronico dell’induttore del CYP3A4, si raccomanda di aumentare la frequenza della valutazione del colesterolo LDL durante l’uso concomitante e di aumentare la dose di lomitapide per garantire il mantenimento del livello desiderato di efficacia.
Alla sospensione dell’induttore del CYP3A4, deve essere presa in considerazione la possibilità di aumento dell’esposizione e può essere necessario ridurre la dose di lomitapide.
Uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (“statine”) Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine.
I pazienti che ricevono lomitapidecome terapia aggiuntiva a una statina devono essere monitorati per eventuali eventi indesiderati associati all’uso di dosi elevate di statine.
Le statine causano occasionalmente miopatia.
In rari casi, la miopatia può assumere la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e provocare la morte.
Tutti i pazienti che assumono lomitapide oltre a una statina devono essere avvisati dei possibili maggiori rischi di miopatia e motivati a segnalare immediatamente eventuali dolori, sensibilità o debolezze muscolari inspiegate.
Dosi di simvastatina > 40 mg non devono essere usate insieme a Lojuxta (vedere paragrafo 4.3).
Succo di pompelmo Il succo di pompelmo deve essere eliminato dalla dieta quando i pazienti sono trattati con Lojuxta.
Rischio di anticoagulazione sovraterapeutica o sottoterapeutica con anticoagulanti a base di cumarina Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche di warfarin.
Aumenti della dose di lomitapide possono causare un’anticoagulazione sovra-terapeutica e riduzioni della dose possono causare un’anticoagulazione sotto-terapeutica.
La difficoltà di controllare l’INR ha contribuito all’interruzione precoce dello studio di fase III per uno dei cinque pazienti adulti che assumevano in concomitanza warfarin.
I pazienti che assumono warfarin devono essere sottoposti a un monitoraggio regolare dell’INR, specialmente dopo eventuali variazioni della dose di lomitapide.
La dose di warfarin deve essere aggiustata se indicato clinicamente.
Assunzione di alcol L’alcol può aumentare i livelli di grasso epatico e indurre o esacerbare danni epatici.
Nello studio di fase III, 3 pazienti adulti su 4 con aumenti dell’ALT > 5 x ULN hanno riferito un consumo di alcol superiore ai limiti raccomandati nel protocollo.
L’assunzione di alcol durante il trattamento con lomitapide non è raccomandata.
Agenti epatotossici Si deve prestare attenzione quando Lojuxta è usato insieme ad altri medicinali noti per avere un potenziale effetto epatotossico, come isotretinoina, amiodarone, paracetamolo (> 4 g/giorno per ≥ 3 giorni/settimana), metotrexato, tetracicline e tamoxifene.
L’effetto della somministrazione concomitante di lomitapide con altri medicinali epatotossici è sconosciuto.
Può essere giustificato un monitoraggio più frequente dei test relativi al fegato.
Ridotto assorbimento di vitamine liposolubili e acidi grassi sierici Poiché il suo meccanismo d’azione si esplica nell’intestino tenue, lomitapide può ridurre l’assorbimento di sostanze nutritive liposolubili.
Nei due studi di fase III in pazienti adulti e pediatrici, ai pazienti sono stati forniti integratori alimentari di vitamina E, acido linoleico, ALA, EPA e DHA.
Nello studio di fase III in pazienti adulti, i livelli mediani nel siero di vitamina E, ALA, acido linoleico, EPA, DHA e acido arachidonico si sono ridotti dal basale alla settimana 26 ma sono rimasti al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di riferimento.
Non sono state osservate conseguenze cliniche avverse di queste riduzioni in caso di trattamento con lomitapide di una durata fino a 78 settimane.
I pazienti trattati con Lojuxta devono assumere integratori alimentari che contengano 400 unità internazionali di vitamina E nel caso di adulti e bambini di età pari o superiore a 9 anni o 200 UI di vitamina E nel caso di bambini di età compresa tra 5 e 8 anni e approssimativamente 200 mg di acido linoleico, 210 mg di ALA, 110 mg di EPA e 80 mg di DHA.
Misure contraccettive nelle donne e nelle adolescenti in età fertile Prima di iniziare il trattamento in donne e nelle adolescenti in età fertile, devono essere forniti consigli appropriati su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace.
Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvisate di una possibile riduzione dell’efficacia dovuta a diarrea e/o vomito (vedere paragrafo 4.5).
I contraccettivi orali contenenti estrogeni sono deboli inibitori del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.2).
Alle pazienti deve essere consigliato di contattare immediatamente il proprio medico e di interrompere l’assunzione di Lojuxta in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti Lattosio Lojuxta contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Effetti di altri medicinali su lomitapide e altre forme d’interazione Tabella 3: Interazioni tra lomitapide e altri medicinali ed altre forme d’interazione
Medicinali Effetti sui livelli di lomitapide Raccomandazioni relative alla co-somministrazione con lomitapide
Inibitori del CYP3A4 Inibitori forti e moderati Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato insieme a ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, un inibitore forte del CYP3A4, l’area sotto la curva (AUC) di lomitapide è aumentata di circa 27 volte e la concentrazione plasmatica massima (Cmax) è aumentata di circa 15 volte.
Le interazioni tra inibitori moderati del CYP3A4 e lomitapide non sono state studiate.
Gli inibitori moderati del CYP3A4 dovrebbero avere un impatto sostanziale sulla farmacocinetica di lomitapide.
L’uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 dovrebbe aumentare l’esposizione a lomitapide di 4-10 volte in base ai risultati dello studio con l’inibitore forte del CYP3A4 ketoconazolo e ai dati storici sulla sonda modello del CYP3A4 midazolam.		 Inibitori forti e moderati L’uso di inibitori forti o moderati del CYP3A4 è controindicato insieme a Lojuxta.
Se il trattamento con azoli antimicotici (itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, voriconazolo, posaconazolo), l’antiaritmico dronedarone, gli antibiotici macrolidi (eritromicina, claritromicina), gli antibiotici chetolidi (telitromicina), gli inibitori della proteasi dell’HIV, i calcio-antagonisti diltiazem e verapamil non è evitabile, la terapia con Lojuxta deve essere sospesa durante tale trattamento (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Il succo di pompelmo è un inibitore moderato del CYP3A4 e si prevede che aumenti sostanzialmente l’esposizione a lomitapide.
I pazienti che assumono Lojuxta devono evitare il consumo di succo di pompelmo.
Inibitori deboli Quando assunti in contemporanea, gli inibitori deboli del CYP3A4 dovrebbero aumentare l’esposizione a lomitapide.
Quando lomitapide 20 mg è stato somministrato in contemporanea all’atorvastatina, un inibitore debole del CYP3A4, l’AUC e la Cmax di lomitapide è aumentata di circa 2 volte.
Quando la dose di lomitapide è stata assunta a distanza di 12 ore dall’atorvastatina, non è stato osservato un aumento clinicamente significativo all’esposizione di lomitapide.
Quando lomitapide 20 mg è stato somministrato in contemporanea o a distanza di 12 ore da etinilestradiolo/norgestimato, un inibitore debole del CYP3A4, non è stato osservato un aumento clinicamente significativo all’esposizione di lomitapide.		 Inibitori deboli In caso di somministrazione con atorvastatina, la dose di lomitapide deve essere assunta a distanza di 12 ore o dimezzata (vedere paragrafo 4.2).
La dose di lomitapide deve essere assunta a distanza di 12 ore da qualsiasi altro inibitore debole del CYP3A4.
Esempi di inibitori deboli del CYP3A4 includono: alprazolam, amiodarone, amlodipina, atorvastatina, azitromicina, bicalutamide, cilostazolo, cimetidina, ciclosporina, clotrimazolo, fluoxetina, fluvoxamina, fosaprepitant, ginkgo, idraste, isoniazide, ivacaftor, lacidipina, lapatinib, linagliptin, nilotinib, contraccettivi orali contenenti estrogeni, pazopanib, olio essenziale di menta piperita, propiverina, ranitidina, ranolazina, roxitromicina, arancia amara, tacrolimus, ticagrelor e tolvaptan.
Questo elenco non è esaustivo e i prescrittori devono verificare le informazioni sui medicinali da somministrare contemporaneamente a Lojuxta per evitare potenziali interazioni mediate dal CYP3A4.
L’effetto della somministrazione di più di un inibitore debole del CYP3A4 non è stato testato ma si prevede che l’effetto sull’esposizione a lomitapide sia maggiore che in caso di co-somministrazione dei singoli inibitori con lomitapide.
Prestare ulteriore attenzione se si somministra più di un inibitore debole del CYP3A4 insieme a Lojuxta.
Induttori del CYP3A4 Ci si aspetta che i medicinali che inducono il CYP3A4 aumentino la velocità e l’entità del metabolismo di lomitapide.
Di conseguenza, questo può ridurre l’effetto di lomitapide.
Qualsiasi impatto sull’efficacia è probabilmente variabile.		 Quando si somministrano in contemporanea induttori del CYP3A4 (come aminoglutetimide, nafcillina, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, fenobarbital, rifampicina, carbamazepina, pioglitazone, iperico, glucocorticoidi, modafinil e fenitoina) e Lojuxta, si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni farmaco-farmaco che influenzano l’efficacia.
Se si prevede un uso cronico dell’induttore del CYP3A4 si raccomanda di aumentare la frequenza della valutazione del colesterolo LDL durante tale uso concomitante e di aumentare la dose di lomitapide per garantire il mantenimento del livello desiderato di efficacia.
Sequestranti degli acidi biliari Non è stata testata l’interazione tra lomitapide e i sequestranti degli acidi biliari (resine come colesevelam e colestiramina). Poiché i sequestranti degli acidi biliari possono interferire con l’assorbimento dei medicinali orali, i sequestranti degli acidi biliari devono essere assunti almeno 4 ore prima o almeno 4 ore dopo Lojuxta.
Effetti di lomitapide su altri medicinali Inibitori della HMG-CoA reduttasi (“statine”)Lomitapide aumenta le concentrazioni plasmatiche delle statine.
Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di simvastatina 40 mg, l’AUC e la Cmax della simvastatina acida sono aumentate rispettivamente del 68% e del 57%.
Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di atorvastatina 20 mg, l’AUC e la Cmax dell’atorvastatina acida sono aumentate rispettivamente del 52% e del 63%.
Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario prima di rosuvastatina 20 mg, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di rosuvastatina è aumentato da 1 a 4 ore, l’AUC è aumentata del 32% e la sua Cmax è rimasta invariata.
Il rischio di miopatia associato a simvastatina è dipendente dalla dose.
L’uso di Lojuxta è controindicato in pazienti trattati con dosi elevate di simvastatina (> 40 mg) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Anticoagulanti cumarinici Quando lomitapide 60 mg è stato somministrato allo stato stazionario 6 giorni dopo warfarin 10 mg, l’INR è aumentato di 1,26 volte.
Le AUC di R(+)-warfarin e S(-)-warfarin sono aumentate rispettivamente del 25% e del 30%.
Le Cmax di R(+)-warfarin e S(-)-warfarin sono aumentate rispettivamente del 14% e del 15%.
Nei pazienti che assumono cumarine (come il warfarin) e Lojuxta contemporaneamente, l’INR deve essere determinato prima di iniziare la terapia con Lojuxta e monitorato regolarmente aggiustando il dosaggio delle cumarine secondo l’indicazione clinica (vedere paragrafo 4.4).
Fenofibrato, niacina ed ezetimibe Quando lomitapide è stato somministrato allo stato stazionario prima di fenofibrato micronizzato 145 mg, niacina a rilascio prolungato 1 000 mg o ezetimibe 10 mg, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull’esposizione ad alcuno di questi medicinali.
In caso di co-somministrazione con Lojuxta non sono necessari aggiustamenti della dose.
Contraccettivi orali Quando lomitapide 50 mg è stato somministrato allo stato stazionario insieme a un contraccettivo orale a base di estrogeni, non è stato osservato alcun impatto clinicamente o statisticamente significativo sulla farmacocinetica dei componenti del contraccettivo orale (etinilestradiolo e 17-deacetil norgestimato, il metabolita del norgestimato).
Lomitapide non dovrebbe influenzare direttamente l’efficacia dei contraccettivi orali a base di estrogeni, anche se diarrea e/o vomito possono ridurre l’assorbimento ormonale.
In caso di diarrea e/o vomito protratto o grave di durata superiore a 2 giorni, devono essere utilizzate misure contraccettive supplementari per 7 giorni dopo la risoluzione dei sintomi.
Substrati della glicoproteina-P (P-gp) Lomitapide inibisce la P-gp in vitro e può aumentare l’assorbimento dei substrati della P-gp.
La co-somministrazione di Lojuxta con substrati della P-gp (come aliskiren, ambrisentan, colchicina, dabigatran etexilato, digossina, everolimus, fexofenadina, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinololo, tolvaptan, topotecan) può aumentare l’assorbimento dei substrati della P-gp.
In caso di uso concomitante a Lojuxta, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose del substrato della P-gp.
Valutazione in vitro delle interazioni tra farmaci Lomitapide inibisce il CYP3A4.
Lomitapide non induce i CYP 1A2, 3A4 o 2B6 e non inibisce i CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1.
Lomitapide non è un substrato della P-gp ma non inibisce la P-gp.
Lomitapide non inibisce la proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più gravi verificatesi durante il trattamento sono state anomalie delle aminotransferasi epatiche (vedere paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse più comuni negli adulti sono effetti gastrointestinali (93%): diarrea (79%), nausea (65%), dispepsia (38%) e vomito (34%).
Altre reazioni riferite da almeno il 20% dei pazienti includono dolore addominale, disagio addominale, distensione addominale, stipsi e flatulenza.
Le reazioni avverse gastrointestinali si sono verificate più frequentemente durante la fase di aumento graduale della dose e si sono ridotte quando i pazienti si sono stabilizzati con la dose massima tollerata di lomitapide.
Le reazioni avverse di grave intensità più comunemente riferite sono state diarrea (14%), vomito (10%), distensione addominale (7%) e aumento dell’ALT (7%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi (SOC) secondo MedDRA e in base alla frequenza, con le reazioni più frequenti per prime.
La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
La Tabella 4 elenca le reazioni avverse riferite nei pazienti adulti e pediatrici affetti da HoFH trattati negli studi clinici e segnalate nell’esperienza post-marketing.
Tabella 4: Frequenza delle reazioni avverse nei pazienti affetti da HoFH
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Comune Gastroenterite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito*
Non nota Disidratazione
Patologie del sistema nervoso Comune Capogiri Cefalea Emicrania
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea* Nausea* Vomito* Disagio addominale Dispepsia Dolore addominale* Dolore all’addome superiore* Flatulenza* Distensione addominale Stipsi
Comune Gastrite Tenesmo rettale Aerofagia Urgenza alla defecazione Eruttazione Movimenti intestinali frequenti* Dilatazione gastrica Disturbo gastrico Reflusso gastroesofageo Emorragia emorroidale Rigurgito
Patologie epatobiliari Molto comune Alanina aminotransferasi aumentata* Aspartato aminotransferasi aumentata*
Comune Transaminasi aumentate* Steatosi epatica* Epatotossicità Epatomegalia* Fosfatasi alcalina ematica aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Ecchimosi Papule Rash eritematoso Xantoma
Non nota Alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non nota Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza
Esami diagnostici Molto comune Riduzione del peso
Comune Aumento del rapporto internazionale normalizzato Riduzione del potassio nel sangue Riduzione del carotene Rapporto internazionale normalizzato anormale Allungamento del tempo di protrombina Riduzione della vitamina E Riduzione della vitamina K
* Reazione avversa verificatasi in pazienti adulti e pediatrici.Tutte le altre reazioni avverse si sono verificate solamente in pazienti adulti.
La Tabella 5 elenca tutte le reazioni avverse evidenziate negli studi di fase II che hanno valutato pazienti con colesterolo LDL elevato (non affetti da HoFH) che hanno ricevuto lomitapide in monoterapia (n = 291).
Tabella 5: Frequenza delle reazioni avverse in pazienti con colesterolo LDL elevato
Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni Non comune Gastroenterite Infezione gastrointestinale Influenza Nasofaringite Sinusite
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Diminuzione dell’appetito
Non comune Disidratazione Aumento dell’appetito
Patologie del sistema nervoso Non comune Parestesia Sonnolenza
Patologie dell’occhio Non comune Gonfiore agli occhi
Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune Vertigine
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Lesione faringea Gocciolamento retronasale
Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Nausea Flatulenza
Comune Dolore all’addome superiore Distensione addominale Dolore addominale Vomito Disagio addominale Dispepsia Eruttazione Dolore all’addome inferiore Movimenti intestinali frequenti
Non comune Secchezza delle fauci Feci dure Reflusso gastroesofageo Sensibilità addominale Disagio epigastrico Dilatazione gastrica Ematemesi Emorragia gastrointestinale inferiore Esofagite da reflusso
Patologie epatobiliari Comune Alanina aminotransferasi aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata Eenzimi epatici aumentati
Non comune Epatomegalia Gamma-glutamiltransferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Vesciche Pelle secca Iperidrosi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Spasmi muscolari
Non comune Artralgia Mialgia Dolore alle estremità Gonfiore alle articolazioni Contrazioni muscolari
Patologie renali e urinarie Non comune Ematuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Stanchezza Astenia
Non comune Dolore toracico Brividi Sazietà precoce Disturbi dell’andatura Malessere Piressia
Esami diagnostici Comune Riduzione della conta dei neutrofili Riduzione della conta dei leucociti
Non comune Riduzione del peso Aumento della bilirubina nel sangue Aumento della percentuale di neutrofili Proteine nelle urine Allungamento del tempo di protrombina Test di funzionalità polmonare anormale Aumento della conta dei leucociti
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di lomitapide sono state stabilite in pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 17 anni affetti da HoFH.
43 pazienti sono stati trattati con lomitapide in uno studio di fase III (vedere paragrafo 5.1).
Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza.
Gli eventi gastrointestinali sono stati meno frequenti e meno severi nei pazienti pediatrici.
Non sono state riportatevariazioni clinicamente significative dei livelli sierici di estradiolo o testosterone e gli aumenti rientravano negli intervalli di sviluppo attesi (vedere paragrafo 5.3).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Uso nelle donne e nelle adolescenti in età fertilePrima di iniziare il trattamento in donne e adolescenti in età fertile, deve essere confermata l’assenza di gravidanza, devono essere forniti consigli appropriati su metodi contraccettivi efficaci e deve essere iniziata una contraccezione efficace.
Le pazienti che assumono contraccettivi orali a base di estrogeni devono essere avvisate di una possibile riduzione dell’efficacia dovuta a diarrea e/o vomito.
Misure contraccettive supplementari devono essere usate fino alla risoluzione dei sintomi (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza Lojuxta è controindicato durante la gravidanza.
Non esistono dati affidabili relativi al suo uso in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per lo sviluppo (teratogenicità, embriotossicità, vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Allattamento Non è noto se lomitapide sia escreto nel latte materno.
A causa dei potenziali effetti avversi osservati negli studi sugli animali con lomitapide (vedere paragrafo 5.3), deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con il medicinale, tenendo in considerazione l’importanza del medicinale per la madre.
Fertilità Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità di ratti di sesso maschile e femminile che avevano ricevuto lomitapide a esposizioni sistemiche (AUC) stimate da 4 a 5 volte superiori a quelle degli esseri umani alla massima dose raccomandata (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Conservare a temperatura inferiore a 30 °C.
Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.