KEVZARA SC 2PEN 1,14ML 150MG
1.555,28 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: SARILUMAB
Data ultimo aggiornamento: 17/07/2018
Kevzara in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Kevzara può essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato (vedere paragrafo 5.1).
Kevzara 150 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita: Ogni siringa preriempita contiene 150 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (131,6 mg/ml). Kevzara 150 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: Ogni penna preriempita contiene 150 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (131,6 mg/ml). Kevzara 200 mg soluzione iniettabile in siringa preriempita: Ogni siringa preriempita contiene 200 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Kevzara 200 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: Ogni penna preriempita contiene 200 mg di sarilumab in 1,14 ml di soluzione (175 mg/ml). Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano, prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
Infezioni severe, attive (vedere paragrafo 4.4). Posologia
- Il trattamento deve essere avviato e supervisionato da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide.
Ai pazienti deve essere consegnata la scheda di avvertenze per il paziente.
Posologia La dose raccomandata di sarilumab è 200 mg una volta ogni 2 settimane somministrata mediante iniezione sottocutanea.
La riduzione della dose da 200 mg una volta ogni 2 settimane a 150 mg una volta ogni 2 settimane è raccomandata per la gestione di neutropenia, trombocitopenia ed aumento degli enzimi epatici.
Modifica della dose: Il trattamento con sarilumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano un’infezione seria finché questa non è sotto controllo.
L’avvio del trattamento con sarilumab non è raccomandato per i pazienti con neutropenia, ossia una conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore a 2 x 109/L.
L’avvio del trattamento con sarilumab non è raccomandato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 x 10³/mcL.
Tabella 1: Modifiche di dose raccomandate in caso di neutropenia, trombocitopenia o aumento degli enzimi epatici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8):
Mancata somministrazione di una dose Se viene mancata una dose di sarilumab e sono trascorsi 3 giorni o meno dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata il più presto possibile.Conta dei neutrofili bassa (vedere paragrafo 5.1) Valore di laboratorio(cellule x 109/L) Raccomandazione ANC superiore a 1 La dose attuale di sarilumab deve essere mantenuta. ANC 0,5-1 Il trattamento con sarilumab deve essere sospeso finché ANC > 1 x 109/L.
Sarilumab può essere quindi ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg ogni 2 settimane secondo giudizio clinico.ANC inferiore a 0,5 Il trattamento con sarilumab deve essere interrotto. Bassa conta piastrinica Da 50 a 100 Il trattamento con sarilumab deve essere sospeso finché > 100 x 10³/mcL.
Sarilumab può essere quindi ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg ogni 2 settimane secondo giudizio clinico.Meno di 50 Se il valore confermato ripetendo gli esami, il trattamento con sarilumab deve essere interrotto. Anomalie degli enzimi epatici Valore di laboratorio Raccomandazione ALT da > 1 a 3 x il limite superiore dell’intervallo normale (ULN) Deve essere presa in considerazione una modifica clinicamente appropriata della dose dei DMARD concomitanti. ALT da > 3 a 5 x ULN Il trattamento con sarilumab deve essere sospeso fino a ALT < 3 x ULN.
Sarilumab può essere quindi ripreso a 150 mg ogni 2 settimane e aumentato a 200 mg ogni 2 settimane secondo giudizio clinico.ALT > 5 x ULN Il trattamento con sarilumab deve essere interrotto.
La dose ancora successiva deve essere somministrata nella data regolarmente programmata.
Se sono trascorsi 4 giorni o più dalla dose mancata, la dose successiva deve essere somministrata nella data regolarmente programmata, senza raddoppiare la dose.
Popolazioni speciali Danno renale: Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con danno renale da lieve a moderato.
Sarilumab non è stato studiato in pazienti con danno renale grave (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica: La sicurezza e l’efficacia di sarilumab non sono state studiate in pazienti con compromissione epatica, compresi i pazienti con sierologia positiva per il virus dell’epatite B (HBV) o dell’Epatite C (HCV) (vedere paragrafo 4.4).
Anziani: Non è richiesto l’aggiustamento della dose nei pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di sarilumab nei bambini e ragazzi di età fino a 18 anni non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso sottocutaneo.
Il contenuto totale (1,14 ml) della siringa/penna preriempita deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea.
È necessario effettuare una rotazione dei siti di iniezione (addome, coscia e parte superiore del braccio) a ogni iniezione.
Sarilumab non deve essere iniettato in pelle dolorante o danneggiata, o che presenti contusioni o cicatrici.
Il paziente può iniettarsi autonomamente sarilumab, oppure sarilumab può essere somministrato dalla persona che assiste il paziente, se l’operatore sanitario curante determina che ciò sia appropriato.
Deve essere fornito l’addestramento appropriato ai pazienti e/o alle persone che li assistono sulla preparazione e la somministrazione di sarilumab prima dell’uso.
Istruzioni complete per la somministrazione di questo medicinale sono fornite nel foglio illustrativo. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome ed il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Infezioni severe I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare l’eventuale manifestazione di segni e sintomi di infezione durante il trattamento con sarilumab (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Dal momento che, in generale, l’incidenza delle infezioni è più alta negli anziani, è necessario prestare particolare attenzione nel trattamento dei pazienti anziani.
Sarilumab non deve essere somministrato a pazienti con infezione attiva, comprese le infezioni localizzate.
Devono essere valutati i rischi e i benefici del trattamento prima di avviare la somministrazione in pazienti che presentino le seguenti caratteristiche: • infezione cronica o ricorrente; • anamnesi di infezioni gravi od opportunistiche; • infezione da HIV; • condizioni sottostanti che possano predisporli a un’infezione; • esposizione a tubercolosi; oppure • aver vissuto o soggiornato in aree colpite da tubercolosi o micosi endemiche.
Il trattamento con sarilumab deve essere interrotto se un paziente sviluppa un’infezione seria od opportunistica.
Un paziente che sviluppi una infezione durante il trattamento con sarilumab deve essere sottoposto prontamente anche ad esami diagnostici completi adatti a un paziente immunocompromesso; deve essere avviata una terapia antimicrobica idonea e il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione.
Sono state riportate infezioni gravi e a volte letali dovute ad agenti patogeni batterici, micobatterici, micotici invasivi, virali od opportunistici di altro tipo in pazienti che ricevono agenti immunosoppressori compreso sarilumab per l’AR.
Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza con sarilumab sono state polmonite e cellulite (vedere paragrafo 4.8).
Fra le infezioni opportunistiche manifestatesi con sarilumab, sono state segnalati casi di tubercolosi, candidiasi e pneumocistosi.
In casi isolati, si sono osservate infezioni disseminate piuttosto che localizzate in pazienti che spesso assumevano immunosoppressori concomitanti quali MTX o corticosteroidi, che, in aggiunta alla presenza di AR, potevano predisporli alle infezioni.
Tubercolosi Prima di iniziare il trattamento con sarilumab, i pazienti devono essere valutati per la presenza di eventuali fattori di rischio per la tubercolosi e sottoposti a test per verificare la presenza di un’eventuale infezione latente.
I pazienti con tubercolosi latente o attiva devono essere trattati con terapia antimicobatterica standard prima dell’inizio della somministrazione.
Si deve considerare il ricorso alla terapia antitubercolare prima di iniziare la terapia in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non sia possibile confermare un ciclo di trattamento adeguato e in pazienti che abbiano riportato risultati negativi al test per la tubercolosi latente, ma che presentino fattori di rischio per infezioni tubercolari.
Quando si valuta la terapia antitubercolare, può essere appropriato consultare un medico specializzato in tubercolosi.
I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per rilevare lo sviluppo di segni e sintomi di tubercolosi, anche nel caso di pazienti che abbiano riportato risultati negativi a test di verifica di un’eventuale infezione latente da tubercolosi prima di avviare la terapia.
Riattivazione virale È stata segnalata riattivazione virale in associazione a terapie biologiche di immunosoppressione.
Negli studi clinici con sarilumab sono stati osservati casi di herpes zoster (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici non sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B; tuttavia, i pazienti a rischio di riattivazione erano stati esclusi.
Parametri di laboratorio Conta dei neutrofili Il trattamento con sarilumab è stato associato a una maggiore incidenza dell’abbassamento della ANC (vedere paragrafo 4.8).
L’abbassamento dell’ANC non è risultato associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi.
• L’avvio del trattamento con sarilumab non è raccomandato per i pazienti con una conta dei neutrofili (ANC) bassa, ossia inferiore a 2 x 109/L.
Nei pazienti che sviluppano un’ANC inferiore a 0,5 x 109/L, il trattamento con sarilumab deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).
• La conta dei neutrofili deve essere monitorata da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito secondo il giudizio clinico.
Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base ai risultati dell’ANC, vedere il paragrafo 4.2.
• In base alla farmacodinamica delle variazioni dell’ANC, devono essere utilizzati i risultati ottenuti al termine dell’intervallo di dosaggio quando si stiano valutando modifiche della dose (vedere paragrafo 5.1).
Conta piastrinica Negli studi clinici il trattamento con sarilumab è stato associato ad una riduzione della conta piastrinica.
La riduzione della conta piastrinica non era associata a eventi emorragici (vedere paragrafo 4.8).
• L’avvio del trattamento con sarilumab non è raccomandato per i pazienti con una conta piastrinica inferiore a 150 x 10³/mcL.
Nei pazienti che sviluppano una conta piastrinica inferiore a 50 x 10³/mcL, il trattamento con sarilumab deve essere interrotto.
• La conta piastrinica deve essere monitorata da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito in base al giudizio clinico.
Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base ai risultati delle conte piastriniche, vedere il paragrafo 4.2.
Enzimi epatici Il trattamento con sarilumab è stato associato a una maggiore incidenza di aumento delle transaminasi.
Negli studi clinici questi aumenti erano transitori e non hanno determinato alcuna lesione epatica clinicamente evidente (vedere paragrafo 4.8).
È stata osservata una maggiore frequenza ed entità di questi aumenti nei casi in cui sono stati impiegati medicinali potenzialmente epatotossici (ad es.
MTX) in associazione a sarilumab.
L’avvio del trattamento con sarilumab non è raccomandato per i pazienti con transaminasi elevate, quali ALT o AST superiori a 1,5 x ULN.
Nei pazienti che sviluppano livelli di ALT superiori a 5 x ULN, il trattamento con sarilumab deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).
I livelli di ALT e AST devono essere monitorati da 4 a 8 settimane dopo l’inizio della terapia e in seguito ogni 3 mesi.
Quando sia clinicamente indicato, valutare altre prove di funzionalità epatica quali l’analisi della bilirubina.
Per informazioni sulle raccomandazioni di modifiche della dose in base agli aumenti delle transaminasi, vedere il paragrafo 4.2.
Anomalie dei lipidi I livelli dei lipidi possono abbassarsi nei pazienti con infiammazione cronica.
Il trattamento con sarilumab è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici quali colesterolo LDL, colesterolo HDL e/o trigliceridi (vedere paragrafo 4.8).
I parametri lipidici devono essere valutati circa 4-8 settimane dopo l’avvio del trattamento con sarilumab e in seguito a intervalli di circa 6 mesi.
I pazienti devono essere gestiti in conformità con le linee guida cliniche per la gestione dell’iperlipidemia.
Perforazione gastrointestinale e diverticolite Sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale e diverticolite in associazione con sarilumab.
È stata segnalata perforazione gastrointestinale, nei pazienti con o senza diverticolite.
Sarilumab deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcerazione intestinale o diverticolite.
I pazienti che presentano sintomi addominali di nuova insorgenza quale dolore persistente con febbre devono essere valutati tempestivamente (vedere paragrafo 4.8).
Tumorigenesi Il trattamento con immunosoppressori può determinare un più alto rischio di tumorigenesi.
L’effetto del trattamento con sarilumab sullo sviluppo di tumori non è noto, ma negli studi clinici sono stati segnalati casi di tumore (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni da ipersensibilità Sono state segnalate reazioni da ipersensibilità in associazione con sarilumab (vedere paragrafo 4.8). Rash nel sito di iniezione, rash e orticaria sono state le reazioni da ipersensibilità più frequenti.
Ai pazienti deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico se manifestano qualsiasi sintomo di reazione da ipersensibilità.
Al manifestarsi di anafilassi o altre reazioni da ipersensibilità, la somministrazione di sarilumab deve essere interrotta immediatamente (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione epatica Il trattamento con sarilumab non è raccomandato in pazienti con malattia epatica attiva o compromissione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Vaccinazioni L’uso concomitante di vaccini vivi e vaccini vivi attenuati deve essere evitato durante il trattamento con sarilumab, dato che non ne è stata stabilita la sicurezza clinica.
Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni da parte di persone a cui sono stati somministrati vaccini vivi nei confronti di pazienti in terapia con sarilumab.
Prima dell’avvio del trattamento, si raccomanda che tutti i pazienti siano stati sottoposti a tutte le immunizzazioni previste dalle attuali linee guida per l’immunizzazione.
L’intervallo fra la somministrazione di vaccini vivi e l’avvio della terapia deve conformarsi alle attuali linee guida di vaccinazione relative agli agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5).Rischio cardiovascolare I pazienti affetti da AR hanno un maggior rischio di patologie cardiovascolari ed è necessario gestire i loro fattori di rischio (ad es.
ipertensione, iperlipidemia) nell’ambito dello standard di cura consueto. Interazioni
- In base alle analisi farmacocinetiche di popolazione e nei confronti fra studi l’esposizione al sarilumab non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di MTX.
Non si prevede che l'esposizione a MTX sia alterata dalla somministrazione concomitante di sarilumab; tuttavia non sono stati raccolti dati clinici in merito.
Sarilumab non è stato sperimentato in combinazione con inibitori delle janus chinasi (JAK) o con DMARD biologici quali gli agonisti del fattore di necrosi tumorale (TNF).
Vari studi umani in vitro e un numero limitato di studi in vivo hanno dimostrato che le citochine e i relativi modulatori citochinici possono influenzare l’espressione e l’attività di specifici enzimi del citocromo P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, e CYP3A4) e hanno pertanto il potenziale di alterare la farmacocinetica dei medicinali somministrati contemporaneamente che sono substrati di questi enzimi.
Livelli elevati di interleuchina 6 (IL-6), come si verificano nei pazienti affetti da AR, possono ridurre l’attività del CYP e quindi aumentare i livelli di farmaco rispetto ai soggetti senza AR.
Il blocco della segnalazione dell’IL-6 da parte di antagonisti del recettore α dell’interleuchina 6 (IL6Rα) quale sarilumab può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP, portando a concentrazioni alterate dei medicinali.
La modulazione dell’effetto dell’IL-6 sugli enzimi CYP da parte di sarilumab può essere clinicamente rilevante per i substrati del CYP con uno stretto indice terapeutico, nei quali la dose viene regolata individualmente.
Al momento dell’avvio o dell’interruzione della terapia con sarilumab in pazienti trattati con prodotti medicinali che siano substrato del CYP, è necessario effettuare un monitoraggio terapeutico dell’effetto (ad es.
warfarina) o della concentrazione del farmaco (ad es.
teofillina) e la dose individuale del prodotto medicinale deve essere regolata secondo necessità.Va esercitata cautela nei pazienti che iniziano il trattamento con sarilumab mentre è in corso la terapia con substrati del CYP3A4 (ad es.
contraccettivi orali o statine), dato che sarilumab può invertire l’effetto inibitorio dell’IL-6 e ripristinare l’attività del CYP3A4, portando a una riduzione dell’esposizione al farmaco e dell’attività del farmaco substrato del CYP3A4 (vedere paragrafo 5.2).
L’interazione di sarilumab con substrati di altri CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) non è stata studiata. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti sono neutropenia (14,2%), infezioni delle vie respiratorie superiori (7,1%), aumento delle ALT (6,8%), infezioni del tratto urinario (5,7%) ed eritema al sito di iniezione (5,3%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono le infezioni (2,9%) (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse elencate nella tabella sono state riportate in studi clinici controllati.
La frequenza delle reazioni avverse elencate sotto è stata definita adottando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000).
All’interno di ogni raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2: Reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni Nella popolazione controllata con placebo, i tassi di infezione erano rappresentati da 84.5, 81.0 e 75.1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi da 200 mg e da 150 mg di sarilumab + DMARD e placebo + DMARD.Classificazione per sistemi e organi Frequenza Reazione avversa Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni del tratto respiratorio superiore Infezione delle vie urinarie Nasofaringite Herpes orale Non comune Polmonite Cellulite Diverticolite Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Comune Trombocitopenia Leucopenia Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Ipercolesterolemia Ipertrigliceridemia Patologie gastrointestinali Raro Perforazione gastrointestinale Patologie epatobiliari Comune Transaminasi aumentate Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune Eritema nella sede dell’iniezione Prurito nella sede dell’iniezione
Le infezioni più comunemente segnalate (dal 5% al 7% dei pazienti) sono infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie e nasofaringite. I tassi di infezione grave erano rappresentati da 4.3, 3.0 e 3.1 eventi per 100 anni-paziente, rispettivamente nei gruppi da 200 mg e da 150 mg di sarilumab + DMARD e placebo + DMARD.
Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD, i tassi di infezioni e di infezioni gravi sono stati rispettivamente di 57,3 e 3,4 eventi per 100 anni-paziente.
Le infezioni gravi osservate con maggior frequenza comprendevano polmonite e cellulite.
Sono stati segnalati casi di infezione opportunistica (vedere paragrafo 4.4).
I tassi complessivi di infezioni e infezioni gravi nella popolazione che assumeva sarilumab in monoterapia erano coerenti con quelli relativi alla popolazione che assumeva sarilumab + DMARD.
Perforazione gastrointestinale È stata segnalata perforazione gastrointestinale in pazienti con o senza diverticolite.
La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato perforazioni gastrointestinali assumeva farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi o metotrexato.
Il contributo di questi farmaci concomitanti rispetto a sarilumab allo sviluppo di perforazioni gastrointestinali non è noto (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni da ipersensibilità Nella popolazione controllata con placebo, la percentuale di pazienti che ha interrotto il trattamento a causa di reazioni da ipersensibilità era superiore fra quelli trattati con sarilumab (0,9% nel gruppo che ne assumeva 200 mg, 0,5% nel gruppo che ne assumeva 150 mg) rispetto al placebo (0,2%).
I tassi di interruzione dovuta a ipersensibilità nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD e in quella che assumeva sarilumab in monoterapia sono stati coerenti con quelli relativi alla popolazione controllata con placebo.
Nella popolazione controllata con placebo, ha segnalato eventi avversi gravi di reazione da ipersensibilità lo 0,2% dei pazienti trattati con sarilumab 200 mg una volta ogni 2 settimane + DMARD, e nessun paziente nel gruppo che assumeva sarilumab 150 mg una volta ogni 2 settimane + DMARD.
Reazioni in sede di iniezione Nella popolazione controllata con placebo, sono state segnalate reazioni nella sede dell’iniezione nel 9,5%, nell’8% e nel 1,4% dei pazienti che assumevano rispettivamente sarilumab 200 mg, 150 mg e placebo.
Queste reazioni in sede di iniezione (compresi eritema e prurito) erano di gravità da lieve a moderata per la maggior parte dei pazienti (99,5%, 100% e 100%, rispettivamente per sarilumab 200 mg, 150 mg e placebo).
Due pazienti che assumevano sarilumab (0,2%) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni in sede di iniezione.
Anomalie di laboratorio Per consentire un confronto diretto della frequenza di anomalie di laboratorio fra il placebo e il trattamento attivo, sono stati utilizzati i dati delle settimane 0-12, che erano precedenti al momento in cui è stato consentito ai pazienti di passare dal placebo a sarilumab.
Conta dei neutrofili Si sono verificati abbassamenti delle conte dei neutrofili al di sotto di 1 x 109/L nel 6,4% e nel 3,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di sarilumab + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD.
Si sono verificati abbassamenti delle conte dei neutrofili al di sotto di 0,5 x 109/L nello 0,8% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di sarilumab + DMARD.
Nei pazienti che hanno manifestato un abbassamento della conta dei neutrofili (ANC), le modifiche del regime di trattamento quali l’interruzione o una riduzione della dose di sarilumab hanno avuto come risultato l’aumento o la normalizzazione dell’ANC (vedere paragrafo 4.2).
L’abbassamento dell’ANC non era associato a una maggiore incidenza di infezioni, comprese le infezioni gravi.
Nella popolazione di sicurezza a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD e in quella che assumeva sarilumab in monoterapia, le osservazioni sulla conta dei neutrofili sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Conta piastrinica Si sono verificati abbassamenti delle conte piastriniche al di sotto di 100 x 10³/mcL nell’1,2% e nello 0,6% dei pazienti rispettivamente nei gruppi 200 mg e 150 mg di sarilumab + DMARD, rispetto a nessun paziente nel gruppo che assumeva placebo + DMARD. Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD e in quella che assumeva sarilumab in monoterapia, le osservazioni sulla conta piastrinica sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo.
Non vi sono stati eventi di sanguinamento associati all’abbassamento della conta piastrinica.
Enzimi epatici Le anomalie degli enzimi epatici sono riassunte nella Tabella 3.
Nei pazienti che hanno manifestato un aumento degli enzimi epatici, le modifiche del regime di trattamento quali l’interruzione del trattamento o una riduzione della sua dose hanno avuto come risultato la diminuzione o la normalizzazione degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.2).
Questi aumenti non erano associati ad aumenti clinicamente rilevanti della bilirubina diretta, né ad evidenze cliniche di epatite o di insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 3: Incidenza delle anomalie degli enzimi epatici negli studi clinici controllati
Lipidi Nella popolazione controllata con placebo i parametri lipidici (LDL, HDL e trigliceridi) sono stati valutati per la prima volta 4 settimane dopo l’inizio della terapia con sarilumab+ DMARD.Placebo +DMARDN = 661 Sarilumab150 mg + DMARDN = 660 Sarilumab200 mg + DMARDN = 661 Sarilumab in monoterapia aqualsiasi doseN = 467 AST > 3 x ULN - 5 x ULN 0% 1,2% 1,1% 1,1% > 5 x ULN 0% 0,6% 0,2% 0% ALT > 3 x ULN - 5 x ULN 0,6% 3,2% 2,4% 1,9% > 5 x ULN 0% 1,1% 0,8% 0,2%
Alla Settimana 4 l’LDL medio è aumentato di 14 mg/dL; i trigliceridi medi sono aumentati di 23 mg/dL; e l’HDL medio è aumentato di 3 mg/dL.
Dopo la Settimana 4 non sono stati osservati ulteriori aumenti.
Non vi sono state differenze significative fra le diverse dosi.
Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD e in quella che assumeva sarilumab in monoterapia, le osservazioni sui parametri lipidici sono state coerenti con quelle relative alla popolazione controllata con placebo.
Immunogenicità Come per tutte le proteine terapeutiche, con sarilumab esiste il rischio di immunogenicità.
Nella popolazione controllata con placebo, il 4,0%, il 5,6% e il 2,0% dei pazienti trattati rispettivamente con sarilumab 200 mg + DMARD, sarilumab 150 mg + DMARD e placebo + DMARD ha presentato una risposta positiva al dosaggio di anticorpi anti-farmaco (ADA).
Sono state rilevate risposte positive al dosaggio di anticorpi neutralizzante (NAb) nell’1,0%, nell’1,6% e nello 0,2% dei pazienti trattati rispettivamente con sarilumab 200 mg, sarilumab 150 mg e placebo.
Nella popolazione che assumeva sarilumab in monoterapia, le osservazioni sono state coerenti con quelle relative alla popolazione sarilumab + DMARD.
La formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA) può influire sulla farmacocinetica di sarilumab.
Non è stata osservata alcuna correlazione fra lo sviluppo di ADA e la perdita di efficacia o la manifestazione di reazioni avverse.
Il rilevamento di una risposta immunitaria dipende notevolmente dalla sensibilità e la specificità dei test utilizzati e dalle condizioni dei test.
Per questi motivi, il confronto fra l’incidenza di anticorpi contro sarilumab e l’incidenza di anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.
Tumorigenesi Nella popolazione controllata con placebo, si sono manifestati tumori in egual misura nei pazienti che assumevano sarilumab + DMARD e in quelli che assumevano placebo + DMARD (1,0 eventi per 100 anni-paziente).
Nella popolazione valutabile ai fini della sicurezza a lungo termine che assumeva sarilumab + DMARD e in quella che assumeva sarilumab in monoterapia, i tassi di tumorigenesi sono stati coerenti con quelli osservati nella popolazione controllata con placebo (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 3 mesi dopo il trattamento.
Gravidanza I dati relativi all’uso di sarilumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Sarilumab non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nel caso in cui le condizioni cliniche della donna richiedano trattamento con sarilumab.
Allattamento con latte materno Non è noto se sarilumab sia escreto nel latte materno o sia assorbito per via sistemica dopo l’ingestione.
L’escrezione di sarilumab nel latte non è stata studiata sugli animali (vedere paragrafo 5.3).
Poiché le IgG1 vengono secrete nel latte umano, deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con sarilumab, tenendo in considerazione sia il beneficio dell’allattamento con latte materno per il bambino sia il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non è disponibile alcun dato sull’effetto di sarilumab sulla fertilità umana.
Gli studi sugli animali non hanno indicato alcuna compromissione della fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.