KAFTRIO 56CPR RIV 37,5+25+50MG

VERTEX PHARMACEUTICALS IT.Srl

16.205,57 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: ELEXACAFTOR/TEZACAFTOR/IVACAFTOR
  • ATC: R07AX32
  • Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 29/09/2022

Kaftrio compresse è indicato in un regime di associazione con ivacaftor per il trattamento della fibrosi cistica (FC) in pazienti di età pari e superiore a 6 anni che hanno almeno una mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) (vedere paragrafo 5.1).
Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 37,5 mg di ivacaftor, 25 mg di tezacaftor e 50 mg di elexacaftor. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di ivacaftor, 50 mg di tezacaftor e 100 mg di elexacaftor. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Kaftrio deve essere prescritto esclusivamente da operatori sanitari esperti nel trattamento della FC.
Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di almeno una mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, utilizzando un saggio di genotipizzazione (vedere paragrafo 5.1).
Il monitoraggio delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale è raccomandato per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno.
Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, deve essere considerato un monitoraggio più frequente (vedere paragrafo 4.4).
Posologia I pazienti adulti e pediatrici di età pari e superiore a 6 anni devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.
Tabella 1: Raccomandazioni posologiche per i pazienti di età pari e superiore a 6 anni
Età Peso Dose della mattina Dose della sera
Da 6 a < 12 anni < 30 kg Due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg Una compressa di ivacaftor 75 mg
Da 6 a < 12 anni ≥ 30 kg Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Una compressa di ivacaftor 15O mg
12 anni di età e oltre - Due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Una compressa di ivacaftor 150 mg
La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).
Dimenticanza di una dose Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l’orario originario.
Se sono trascorse più di 6 ore: • dalla dose della mattina dimenticata, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile e non deve assumere la dose della sera.
La dose della mattina successiva prevista deve essere assunta alla solita ora; • dalla dose della sera dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata.
La dose della mattina successiva prevista deve essere assunta alla solita ora.
Le dosi della mattina e della sera non devono essere assunte nello stesso momento.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es.
fluconazolo, eritromicina, verapamil) o con forti inibitori del CYP3A (ad es.
ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Tabella 2.
Schema posologico per l’uso concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A
Età Peso Moderati inibitori del CYP3A Forti inibitori del CYP3A
Da 6 anni a < 12 anni < 30 kg Alternare ogni giorno: • due compresse di ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/ele xacaftor 50 mg (IVA/TEZ/ELX) il primo Giorno; • una compressa di ivacaftor 75 mg (IVA) il giorno successivo.
Nessuna dose della compressa di IVA della sera.		 Due compresse di IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni.
Nessuna dose della compressa di IVA della sera.
Da 6 anni a < 12 anni ≥ 30 kg Alternare ogni giorno: • due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexa caftor 100 mg (IVA/TEZ/ELX) il primo Giorno; • una compressa di ivacaftor 150 mg (IVA) il giorno successivo.
Nessuna dose della compressa di IVA della sera.		 Due compresse di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni.
Nessuna dose della compressa di IVA della sera.
12 anni di età e oltre - Alternare ogni giorno: • due compresse di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexa caftor 100 mg (IVA/TEZ/ELX) il primo Giorno; • una compressa di ivacaftor 150 mg (IVA) il giorno successivo.
Nessuna dose della compressa di IVA della sera.		 Due compresse di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni.
Nessuna dose della compressa di IVA della sera.
Popolazioni speciali Popolazione anziana Non è raccomandato un aggiustamento della dose per la popolazione di pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) non è raccomandato.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di Kaftrio deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).
Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), tuttavia si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata.
I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con Kaftrio.
Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) (vedere Tabella 3) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).
Tabella 3.
Raccomandazioni d’impiego nei pazienti di 6 anni di età e oltre con compromissione epatica
Età Peso Lieve(Child-PughClasse A) Moderata (Child-Pugh Classe B) Severa(Child-PughClasse C)
Da 6 anni a < 12 anni < 30 kg Nessun aggiustamento della dose Uso non raccomandato.
Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela a una dose ridotta, come di seguito indicato: • Giorno 1: due compresse di IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg alla mattina.
• Giorno 2: una compressa di IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg alla Mattina.
Successivamente, continuare alternando la dose del Giorno 1 e del Giorno 2.
La dose della sera della compressa di IVA non deve essere assunta.		 Non utilizzare
Da 6 anni a < 12 anni ≥ 30 kg Nessun aggiustamento della dose Uso non raccomandato.
Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela a una dose ridotta, come di seguito indicato: • Giorno 1: due compresse di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg alla mattina.
• Giorno 2: una compressa di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg alla Mattina.
Successivamente, continuare alternando la dose del Giorno 1 e del Giorno 2.
La dose della sera della compressa di IVA non deve essere assunta.		 Non utilizzare
12 anni di età e oltre - Nessun aggiustamento della dose Uso non raccomandato.
Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela a una dose ridotta, come di seguito indicato: • Giorno 1: due compresse di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg alla mattina.
• Giorno 2: una compressa di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg alla Mattina.
Successivamente, continuare alternando la dose del Giorno 1 e del Giorno 2.
La dose della sera della compressa di IVA non deve essere assunta.		 Non utilizzare
Compromissione renale Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve e moderata compromissione renale.
Non vi è esperienza in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kaftrio in associazione con ivacaftor nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Per uso orale.
I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere.
Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione; non è raccomandato masticare o frantumare la compressa.
Kaftrio deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.
Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o olio, o quelli contenenti uova, formaggi, frutta secca, latte intero o carne (vedere paragrafo 5.2).
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Kaftrio (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze e precauzioni

Aumento delle transaminasi e lesione epatica In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con ivacaftor.
IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es.
cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi.
In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti affetti da FC.
Negli studi clinici, rispetto al placebo, un aumento delle transaminasi è stato osservato con maggiore frequenza nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA.
Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale.
Si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno (vedere paragrafo 4.2).
Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente.
In caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN, si deve interrompere la somministrazione e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie.
Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica Il trattamento di pazienti con moderata compromissione epatica non è raccomandato.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di IVA/TEZ/ELX deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con IVA/TEZ/ELX (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Depressione Depressione (inclusi ideazione suicidaria e tentato suicidio) è stata segnalata in pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici.
In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere avvertiti della necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidari o alterazioni insolite del comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in presenza di questi sintomi.
Compromissione renale Non vi è esperienza in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale, pertanto si raccomanda cautela nell’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti sottoposti a trapianto d’organo IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo.
Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato.
Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori comunemente utilizzati.
Eventi di eruzione cutanea L’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali.
Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso.
Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA e contraccettivi ormonali.
Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA senza contraccettivi ormonali risulti appropriata.
Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).
Popolazione anziana Gli studi clinici condotti su IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non includevano un numero di pazienti di età pari e superiore a 65 anni sufficiente a determinare se la risposta in questi pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani.
Le raccomandazioni posologiche si basano sul profilo farmacocinetico e sulla conoscenza derivata da studi condotti con tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) in associazione con ivacaftor (IVA) e con ivacaftor (IVA) in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).Interazioni con medicinali Induttori del CYP3A L’esposizione a IVA è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a ELX e TEZ con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX e IVA; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A Le esposizioni di ELX, TEZ e IVA risultano aumentate in caso di somministrazione concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A.
La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere aggiustata in caso di uso concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 e Tabella 2 al paragrafo 4.2).
Cataratta Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con regimi contenenti IVA.
Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con IVA.
Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).
Eccipienti con effetti noti Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ELX, TEZ e/o IVA Induttori del CYP3A ELX, TEZ e IVA sono substrati del CYP3A (IVA è un substrato sensibile del CYP3A).
L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX.
La somministrazione concomitante di IVA con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l’area sotto la curva (AUC) di IVA dell’89%.
Si prevede inoltre una riduzione dell’esposizione a ELX e TEZ durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A; pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono: • rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’AUC di ELX di 2,8 volte e l’AUC di TEZ di 4,0-4,5 volte.
In caso di somministrazione concomitante con itraconazolo e ketoconazolo, l’AUC di IVA è aumentata rispettivamente di 15,6 volte e 8,5 volte.
La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono: • ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo; • telitromicina e claritromicina.
Le simulazioni hanno indicato che la somministrazione concomitante con i moderati inibitori del CYP3A fluconazolo, eritromicina e verapamil può aumentare l’AUC di ELX e TEZ di circa 1,9-2,3 volte.
La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di IVA di 2,9 volte.
La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Esempi di moderati inibitori del CYP3A comprendono: • fluconazolo; • eritromicina.
La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ELX, TEZ e IVA.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX e IVA (vedere paragrafo 4.2).
Potenziale interazione con trasportatori Studi in vitro hanno dimostrato che ELX è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), ma non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3.
Non si prevede che l’esposizione a ELX sia significativamente influenzata dall’uso concomitante di inibitori della P-gp o della BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata.
Studi in vitro hanno dimostrato che TEZ è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP.
TEZ non è un substrato per OATP1B3.
Non si prevede che l’esposizione a TEZ sia significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante con inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata.
Tuttavia, l’esposizione a M2-TEZ (un metabolita di TEZ) può essere aumentata dagli inibitori della P-gp.
Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp (ad es.
ciclosporina) e IVA/TEZ/ELX.
Studi in vitro hanno dimostrato che IVA non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp.
IVA e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro.
A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a IVA e M1-IVA, mentre non si prevede che variazioni potenziali delle esposizioni a M6-IVA siano clinicamente rilevanti.
Medicinali influenzati da ELX, TEZ e/o IVA Substrati del CYP2C9 IVA può inibire il CYP2C9; pertanto si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con IVA/TEZ/ELX e IVA.
Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Potenziale interazione con trasportatori La somministrazione concomitante di IVA o TEZ/IVA con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’AUC di digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di IVA.
La somministrazione di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.
ELX e M23-ELX inibiscono la captazione da parte di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro.
TEZ/IVA hanno aumentato l’AUC di pitavastatina, un substrato di OATP1B1, di 1,2 volte.
La somministrazione concomitante con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati di questi trasportatori, quali statine, gliburide, nateglinide e repag|inide.
In caso di impiego concomitante con substrati di OATP1B1 o OATP1B3, si deve usare cautela e istituire un adeguato monitoraggio.
La bilirubina è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3.
Nello studio 445-102 sono stati osservati lievi aumenti della bilirubina totale media (variazione fino a 4,0 mcmol/L rispetto al basale).
Questo risultato è coerente con l’inibizione in vitro dei trasportatori della bilirubina OATP1B1 e OATP1B3 da parte di ELX e M23-ELX.
ELX e IVA sono inibitori della BCRP.
La somministrazione concomitante di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati della BCRP, come rosuvastatina.
In caso di impiego concomitante con substrati della BCRP, si deve istituire un adeguato monitoraggio.
Contraccettivi ormonali IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è stato studiato con etinilestradiolo/levonorgestrel e non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al contraccettivo orale.
Non si prevede che IVA/TEZ/ELX e IVA influiscano sull’efficacia dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari e superiore a 12 anni trattati con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA, sono state: cefalea (17,3%), diarrea (12,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (11,9%) e aminotransferasi aumentata (10,9%).
Reazioni avverse gravi di eruzione cutanea comparse nei pazienti di età pari e superiore a 12 anni sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, con TEZ/IVA in associazione con IVA e con IVA in monoterapia.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 4.
Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza
Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori*, nasofaringite molto comune
Rinite*, influenza* comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia* comune
Disturbi psichiatrici Depressione non nota
Patologie del sistema nervoso Cefalea*, capogiro* molto comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto Dolore all’orecchio, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare comune
Congestione auricolare non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo, congestione nasale* molto comune
Rinorrea*, congestione sinusale, eritema della faringe, respirazione anormale* comune
Respiro sibilante* non comune
Patologie gastrointestinali Diarrea*, dolore addominale* molto comune
Nausea, dolore addominale superiore*, flatulenza* comune
Patologie epatobiliari Aumenti delle transaminasi molto comune
Alanina aminotransferasi aumentata* molto comune
Aspartato aminotransferasi aumentata* molto comune
Lesione del fegato† non nota
Aumento della bilirubina totale† non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea* molto comune
Acne*, prurito* comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Massa in sede mammaria comune
Infiammazione mammaria, ginecornastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo non comune
Esami diagnostici Batteri nell’escreato molto comune
Creatinfosfochinasi ematica aumentata* molto comune
Pressione arteriosa aumentata* non comune
* Reazioni avverse osservate in studi clinici con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA.
† Lesione del fegato (aumento di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati post-marketing con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA.
Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti.
La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
I dati di sicurezza derivati dai seguenti studi sono risultati coerenti con i dati di sicurezza osservati nello studio 445-102.
• Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto su 107 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (studio 445-103); • Uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, della durata di 192 settimane (studio 445-105), in 506 pazienti provenienti dagli studi 445-102 e 445-103; • Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto su 258 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (studio 445-104); • Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-106), condotto su 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni; • Uno studio randomizzato (studio 445-116), controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto su 121 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni; • Uno studio in due parti (parte A e parte B), in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, della durata di 192 settimane (studio 445-107), condotto su pazienti di età pari e superiore a 6 anni provenienti dallo studio 445-106, con analisi della parte A (96 settimane) eseguita su 64 pazienti; • Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-111), condotto su 75 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Aumenti delle transaminasi Nello studio 445-102, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dell’1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e dell’1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo.
L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.
Durante gli studi in aperto, alcuni pazienti hanno interrotto il trattamento per via di transaminasi elevate.
Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di eruzione cutanea Nello studio 445-102, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es.
eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo.
Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata.
L’incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al sesso dei pazienti è stata del 5,8% nei maschi e del 16,3% nelle femmine tra i soggetti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 4,8% nei maschi e dell’8,3% nelle femmine tra i soggetti trattati con placebo.
Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza degli eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle femmine che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle femmine che non ne assumevano (vedere paragrafo 4.4).
Creatinfosfochinasi aumentata Nello studio 445-102, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 5,0% nei pazienti trattati con placebo.
Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico.
Nessun paziente trattato con IVA/TEZ/ELX ha interrotto il trattamento per l’aumento della creatinfosfochinasi.
Pressione arteriosa aumentata Nello studio 445-102, l’aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e 1,9 mmHg nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,5 mmHg nei pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).
La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0% e del 3,0% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, in confronto rispettivamente al 3,5% e al 3,5% nei pazienti del gruppo placebo.
Popolazione pediatrica I dati di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA negli studi 102, 103, 104.
106 e 111 sono stati valutati in 228 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni.
Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra i pazienti pediatrici e i pazienti adulti.
Durante lo studio 445-106 condotto su pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, 1,5% e 10,6%.
Nessun paziente che ha ricevuto IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Durante lo studio 445-111 condotto su pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3%, 2,7% e 8,0%.
Nessun paziente che ha ricevuto IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea Durante lo studio 445-111 in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0%) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8%) femmine e 11 (32,4%) maschi.
Opacità lenticolare Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare.
Altre popolazioni speciali Ad eccezione delle differenze di sesso osservate nell’eruzione cutanea, il profilo di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l’analisi per età, percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV1) al basale e regioni geografiche.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati relativi all’uso di ELX, TEZ o IVA in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di IVA/TEZ/ELX durante la gravidanza.
Allattamento Dati limitati mostrano che ELX, TEZ e IVA sono escreti nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con IVA/TEZ/ELX tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ELX, TEZ e IVA sulla fertilità negli esseri umani.
TEZ non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto, a esposizioni clinicamente rilevanti.
ELX e IVA hanno avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.