KAFTRIO 28BUST GRAT 60+40+80MG

14.625,53 €

Prezzo indicativo

• ATC: R07AX32
• Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 07/08/2025

Kaftrio granulato è indicato in un regime di associazione con ivacaftor per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti pediatrici, di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, che hanno almeno una mutazione del gene regolatore di conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR), non di Classe I (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 60 mg di ivacaftor, 40 mg di tezacaftor e 80 mg di elexacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 188,6 mg di lattosio monoidrato. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulato in bustina Ogni bustina contiene 75 mg di ivacaftor, 50 mg di tezacaftor e 100 mg di elexacaftor. Eccipiente con effetti noti Ogni bustina contiene 235,7 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

Kaftrio deve essere prescritto esclusivamente da operatori sanitari esperti nel trattamento della FC.
Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di almeno una mutazione CFTR responsiva sulla base dei dati clinici e/o in vitro deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (utilizzando un saggio di genotipizzazione) (vedere paragrafo 5.1).
Kaftrio deve essere usato solamente in pazienti con diagnosi di FC.
La diagnosi di FC deve basarsi sulle linee guida diagnostiche e sul giudizio clinico.
Esiste un limitato numero di pazienti che presentano mutazioni non elencate nella Tabella 5 che possono essere responsive a Kaftrio.
In tali casi, Kaftrio può essere considerato quando il medico ritiene che i potenziali benefici superino i potenziali rischi e sotto stretta supervisione medica.
Questo esclude i pazienti con due mutazioni di Classe I (null) (mutazioni note per non produrre la proteina CFTR) poiché non ci si aspetta che rispondano alla terapia con modulatori (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).
Prima di iniziare il trattamento, per tutti i pazienti, è raccomandato il monitoraggio delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno.
Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, deve essere considerato un monitoraggio più frequente (vedere paragrafo 4.4).
Posologia I pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e meno di 6 anni devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

Tabella 1. Raccomandazioni posologiche per i pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni
Età	Peso	Dose della mattina	Dose della sera
Da 2 a meno di 6 anni	Da 10 kg a < 14 kg	Una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 59,5 mg granulato
	≥ 14 kg	Una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato	Una bustina di ivacaftor 75 mg granulato

La dose della mattina e quella della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).
Dimenticanza di una dose Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose dimenticata della mattina o della sera, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l’orario originario.
Se sono trascorse più di 6 ore: • dalla dose dimenticata della mattina, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile e non deve assumere la dose della sera.
La dose successiva prevista della mattina deve essere assunta alla solita ora; OPPURE • dalla dose dimenticata della sera, il paziente non deve assumere la dose dimenticata.
La dose successiva prevista della mattina deve essere assunta alla solita ora.
Le dosi della mattina e della sera non devono essere assunte nello stesso momento.
Uso concomitante di inibitori del CYP3A In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es., fluconazolo, eritromicina, verapamil) o con forti inibitori del CYP3A (ad es., ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tabella 2. Schema posologico per l’uso concomitante con inibitori del CYP3A, moderati e forti
Età	Peso	Moderati inibitori del CYP3A	Forti inibitori del CYP3A
Da 2 anni a meno di 6 anni	Da 10 kg a < 14 kg	Alternare ogni giorno:	Una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato, due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna bustina di ivacaftor granulato della sera.
		• primo giorno: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexa caftor 80 mg granulato
		• giorno successivo: una bustina di ivacaftor 59,5 mg granulato
		Nessuna bustina di ivacaftor granulato della sera.
Da 2 anni a meno di 6 anni	≥ 14 kg	Alternare ogni giorno:	Una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato, due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna bustina di ivacaftor granulato della sera.
		• primo giorno: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexa caftor 100 mg granulato, il primo giorno
		• giorno successivo: una bustina di ivacaftor 75 mg granulato
		Nessuna bustina di ivacaftor granulato della sera.

Popolazioni speciali Compromissione epatica Il trattamento di pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), non è raccomandato.
Nei pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, con compromissione epatica moderata, l’uso di Kaftrio deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).
In pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), non sono stati condotti studi, tuttavia si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata.
I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con Kaftrio.
Per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A), non è raccomandato un adeguamento della dose (vedere Tabella 3) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Tabella 3. Raccomandazioni d’impiego nei pazienti con compromissione epatica, di età compresa tra 2 e meno di 6 anni
Età	Peso	Lieve (Child-Pugh Classe A)	Moderata (Child-Pugh Classe B)*	Severa (Child-Pugh Classe C)
Da 2 anni a meno di 6 anni	Da 10 kg a < 14 kg	Nessun adeguamento della dose	Uso non raccomandato. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.	Non deve essere utilizzato
			Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela ad una dose ridotta, come di seguito indicato:
			• Giorni 1-3: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato ogni giorno
			• Giorno 4: nessuna dose
			• Giorni 5-6: una bustina di ivacaftor 60 mg/tezacaftor 40 mg/elexacaftor 80 mg granulato ogni giorno
			• Giorno 7: nessuna dose
			Ripetere lo schema posologico sopra riportato, ogni settimana.
			La dose della sera di ivacaftor granulato non deve essere assunta.
Da 2 anni a meno di 6 anni	≥ 14 kg	Nessun adeguamento della dose	Uso non raccomandato. Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevedeche i benefici superino i rischi.	Non deve essere utilizzato
			Se utilizzato, Kaftrio deve essere usato con cautela ad una dose ridotta, come di seguito indicato:
			• Giorni 1-3: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato, ogni giorno
			• Giorno 4: nessuna dose
			• Giorni 5-6: una bustina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg granulato, ogni giorno
			• Giorno 7: nessuna dose
			Ripetere lo schema posologico sopra riportato, ogni settimana.
			La dose della sera di ivacaftor granulato non deve essere assunta.

Compromissione renale Per i pazienti con compromissione renale lieve e moderata, non è raccomandato un adeguamento della dose.
Non vi è esperienza in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Kaftrio, in associazione con ivacaftor (IVA), nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Tutto il contenuto di ogni bustina di granulato deve essere miscelato con un cucchiaino (5 mL) di alimenti morbidi o liquidi, adatti all’età dei pazienti, e consumato completamente.
Gli alimenti o i liquidi devono essere a temperatura ambiente o inferiore.
Ogni bustina è solo monouso.Una volta miscelato, il prodotto si è mostrato stabile per un’ora e, pertanto, deve essere ingerito entro tale periodo.
Alcuni esempi di alimenti morbidi o liquidi includono purè di frutta o di verdura, yogurt, acqua, latte o succo.
Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose.
Kaftrio deve essere assunto con alimenti contenenti grassi.
Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con olio o burro, o quelli contenenti uova, formaggi, frutta secca, latte intero o carni (vedere paragrafo 5.2).
Alimenti o bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Kaftrio (vedere paragrafo 4.5).

Avvertenze e precauzioni

Transaminasi aumentate e lesione epatica Casi di insufficienza epatica con necessità di trapianto sono stati segnalati nei primi 6 mesi di trattamento in pazienti con e senza malattia epatica avanzata preesistente.
Nei pazienti affetti da FC, un aumento delle transaminasi è comune.
Negli studi clinici, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, un aumento delle transaminasi è stato osservato con maggiore frequenza, rispetto al placebo.
Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, tali aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale.
Per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e, successivamente, ogni anno (vedere paragrafo 4.2).
Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente.
Il trattamento deve essere interrotto e le transaminasi sieriche e la bilirubina totale devono essere tempestivamente misurate nel caso in cui il paziente sviluppi segni o sintomi clinici di lesione del fegato.
La somministrazione deve essere interrotta in caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN, con bilirubina totale > 2 volte l’ULN.
I risultati dei test di laboratorio devono essere attentamente monitorati fino alla risoluzione delle anomalie.
Dopo la risoluzione, devono essere considerati i benefici e i rischi della ripresa del trattamento.
I pazienti che riprendono il trattamento dopo un’interruzione devono essere attentamente monitorati.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente, IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA deve essere usato con cautela e solo se si prevede che i benefici superino i rischi (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Compromissione epatica Il trattamento di pazienti con moderata compromissione epatica non è raccomandato.
Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di IVA/TEZ/ELX deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi.
L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con IVA/TEZ/ELX (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).
Depressione In pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, è stata segnalata depressione (inclusi idea suicida e tentato suicidio), con comparsa in genere entro tre mesi dall’inizio del trattamento e in pazienti con anamnesi positiva per disturbi psichiatrici (vedere paragrafo 4.8).
In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato osservato dopo la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.
I pazienti (e le persone che li assistono) devono essere allertati circa la necessità di monitorare l’eventuale comparsa di umore depresso, pensieri suicidi, insolite alterazioni del comportamento, ansia o insonnia e, in presenza di tali sintomi, di rivolgersi immediatamente al medico.
Popolazione pediatrica Nei bambini della prima infanzia (età 2-5 anni) trattati con IVA/TEZ/ELX sono state segnalate alterazioni del comportamento, che si sono manifestate in genere entro i primi due mesi dall’inizio del trattamento.
In alcuni casi, un miglioramento dei sintomi è stato riferito dopo l’interruzione del trattamento.
Compromissione renale In pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale non vi è esperienza in pazienti, pertanto, si raccomanda cautela nell’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Mutazioni che prevedibilmente non rispondono alla terapia con modulatori Non ci si aspetta che i pazienti con un genotipo costituito da due mutazioni CFTR note per non produrre la proteina CFTR (ossia due mutazioni di Classe I) rispondano al trattamento con Kaftrio.
Studi clinici che confrontano IVA/TEZ/ELX con TEZ/IVA o IVA In pazienti che non presentano le varianti F508del, non sono stati condotti studi clinici per il confronto diretto di IVA/TEZ/ELX con TEZ/IVA o IVA.
Pazienti sottoposti a trapianto di organo IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto di organo.
Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato.
Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori comunemente utilizzati.
Eventi di eruzione cutanea Gli eventi di eruzione cutanea si manifestano in genere durante il primo mese di terapia.
Gli eventi sono stati perlopiù di severità da lieve a moderata e, in rari casi, l’eruzione cutanea è stata associata a ulteriori sintomi, quali febbre o tumefazione del viso.
Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di IVA/TEZ/ELX è proseguita e l’eruzione cutanea si è risolta senza trattamento.
I bambini hanno un tasso di incidenza più elevato rispetto agli adulti.
L’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata inoltre superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).
Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso.
Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA e contraccettivi ormonali.
Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA senza contraccettivi ormonali risulti appropriata.
Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).
Anziani Gli studi clinici condotti su IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA non includevano un numero di pazienti di età pari o superiore a 65 anni sufficiente per determinare se la risposta in tali pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani.
Le raccomandazioni posologiche si basano sul profilo farmacocinetico e sulla conoscenza derivata da studi condotti con tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) in associazione con IVA e con IVA, in monoterapia (vedere paragrafo 5.2).
Interazioni con medicinali Induttori del CYP3A Con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, l’esposizione a IVA è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a ELX e TEZ, con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX e IVA.
Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori del CYP3A In caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A, le esposizioni a ELX, TEZ e IVA risultano aumentate.
In caso di uso concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A, la dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere adeguata (vedere paragrafo 4.5 e Tabella 2 al paragrafo 4.2).
Cataratta Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla visione, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con regimi contenenti IVA.
Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con IVA.
Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).
Eccipienti con effetti noti Lattosio Questo medicinale contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ELX, TEZ e/o IVA Induttori del CYP3A ELX, TEZ e IVA sono substrati del CYP3A (IVA è un substrato sensibile del CYP3A).
L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX.
La somministrazione concomitante di IVA con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l’area sotto la curva (AUC) di IVA dell’89%.
Durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A, si prevede inoltre una riduzione dell’esposizione a ELX e TEZ.
Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono: • rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Inibitori del CYP3A La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’AUC di ELX di 2,8 volte e l’AUC di TEZ di 4,0-4,5 volte.
In caso di somministrazione concomitante con itraconazolo e ketoconazolo, l’AUC di IVA è aumentata, rispettivamente di 15,6 volte e 8,5 volte.
La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono: • ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo; • telitromicina e claritromicina.
Le simulazioni hanno indicato che la somministrazione concomitante con gli inibitori moderati del CYP3A, fluconazolo, eritromicina e verapamil, può aumentare l’AUC di ELX e TEZ di circa 1,9-2,3 volte.
La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di IVA di 2,9 volte.
La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).
Esempi di inibitori moderati del CYP3A comprendono: • fluconazolo; • eritromicina.
La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ELX, TEZ e IVA.
Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX e IVA (vedere paragrafo 4.2).
Potenziale interazione con trasportatori Studi in vitro hanno mostrato che ELX è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP), ma non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3.
Non si prevede che l’esposizione a ELX sia significativamente influenzata dall’uso concomitante di inibitori della P-gp o della BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata.
Studi in vitro hanno mostrato che TEZ è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP.
TEZ non è un substrato per OATP1B3.
Non si prevede che l’esposizione a TEZ sia significativamente influenzata dalla concomitante somministrazione di inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata.
Tuttavia, l’esposizione a M2-TEZ (un metabolita di TEZ) può essere aumentata dagli inibitori della P-gp.
Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp (ad es.
ciclosporina) e IVA/TEZ/ELX.
Studi in vitro hanno mostrato che IVA non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp.
IVA e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro.
A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a IVA e M1-IVA, mentre non si prevede che qualunque potenziale variazione delle esposizioni a M6-IVA sia clinicamente rilevante.
Medicinali influenzati da ELX, TEZ e/o IVA Substrati del CYP2C9 IVA può inibire il CYP2C9; pertanto, durante la somministrazione concomitante di warfarin con IVA/TEZ/ELX e IVA, si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR).
Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.
Potenziale interazione con trasportatori La somministrazione concomitante di IVA o TEZ/IVA con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’AUC di digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di IVA.
La somministrazione di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.
ELX e M23-ELX, in vitro, inibiscono la captazione da parte di OATP1B1 e OATP1B3.
TEZ/IVA hanno aumentato di 1,2 volte l’AUC di pitavastatina, un substrato di OATP1B1.
La somministrazione concomitante con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati di questi trasportatori, quali statine, gliburide, nateglinide e repaglinide.
In caso di impiego concomitante con substrati di OATP1B1 o OATP1B3, si deve usare cautela e istituire un adeguato monitoraggio.
La bilirubina è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3.
Nello studio 445-102 sono stati osservati lievi aumenti della bilirubina totale media (variazione fino a 4,0 mcmol/L rispetto al basale).
Questo risultato è coerente con l’inibizione, in vitro, da parte di ELX e M23-ELX dei trasportatori della bilirubina OATP1B1 e OATP1B3.
ELX e IVA sono inibitori della BCRP.
La somministrazione concomitante di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati della BCRP, come rosuvastatina.
In caso di impiego concomitante con substrati della BCRP, si deve istituire un adeguato monitoraggio.
Contraccettivi ormonali IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è stato studiato con etinilestradiolo/levonorgestrel e non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al contraccettivo orale.
Non si prevede che IVA/TEZ/ELX e IVA influiscano sull’efficacia dei contraccettivi orali.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni trattati con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA, sono state: cefalea (17,3%), diarrea (12,9%), infezione delle vie respiratorie superiori (11,9%) e aminotransferasi aumentata (10,9%).
Reazioni avverse gravi di eruzione cutanea comparse nei pazienti di età pari o superiore a 12 anni sono state segnalate nell’1,5% dei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, in associazione con IVA (vedere paragrafo 4.4).
Elenco tabulato delle reazioni avverse La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, con TEZ/IVA in associazione con IVA e con IVA in monoterapia.
Le reazioni avverse sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1 000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4. Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Reazione avversa	Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori*, nasofaringite	molto comune
	Rinite*, influenza*	comune
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia*	comune
Disturbi psichiatrici	Depressione, alterazioni del comportamento	non nota
Patologie del sistema nervoso	Cefalea*, capogiro*	molto comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Dolore all’orecchio, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare	comune
	Congestione auricolare	non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dolore orofaringeo, congestione nasale*	molto comune
	Rinorrea*, congestione sinusale, eritema della faringe, respirazione anormale*	comune
	Respiro sibilante*	non comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea*, dolore addominale*	molto comune
	Nausea, dolore addominale superiore*, flatulenza*	comune
Patologie epatobiliari	Transaminasi aumentate	molto comune
	Alanina aminotransferasi aumentata*	molto comune
	Aspartato aminotransferasi aumentata*	molto comune
	Lesione del fegato†, bilirubina totale aumentata†	non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea*	molto comune
	Acne*, prurito*	comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Massa in sede mammaria	comune
	Infiammazione mammaria, ginecomastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo	non comune
Esami diagnostici	Batteri nell’espettorato, creatinfosfochinasi ematica aumentata*	molto comune
	Pressione arteriosa aumentata*	non comune
* Reazioni avverse osservate in studi clinici con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. † Lesione del fegato (ALT e AST aumentate e bilirubina totale aumentata) segnalata dai dati successivi all’immissione in commercio con IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

I dati di sicurezza derivati dai seguenti studi sono risultati coerenti con i dati di sicurezza osservati nello studio 445-102.
• Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto su 107 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (studio 445-103).
• Uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, della durata di 192 settimane (studio 445-105), in 506 pazienti provenienti dagli studi 445-102 e 445-103.
• Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto su 258 pazienti di età pari o superiore a 12 anni (studio 445-104).
• Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-106), condotto su 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.
• Uno studio randomizzato (studio 445-116), controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, condotto su 121 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.
• Uno studio in due parti (parte A e parte B), della durata di 192 settimane (studio 445-107), in aperto, per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, condotto su 64 pazienti di età pari o superiore a 6 anni che erano stati arruolati per lo studio 445-106.
• Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-111), condotto su 75 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni.
• Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane (studio 445-124), condotto su 307 pazienti di età pari o superiore a 6 anni.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Transaminasi aumentate Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dell’1,5%, 2,5% e 7,9% e dell’1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza delle reazioni avverse di transaminasi aumentate è stata del 10,9% e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.
Durante gli studi in aperto, alcuni pazienti hanno interrotto il trattamento per via di transaminasi elevate.
Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati casi di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.4).
Eventi di eruzione cutanea Gli studi in pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX di età superiore a 12 anni hanno evidenziato un’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es., eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) del 10,9% (studio 445-102) rispetto al 6,5% dei pazienti trattati con placebo.
La popolazione pediatrica ha manifestato un tasso di incidenza più elevato (per ulteriori dettagli, vedere paragrafo Popolazione pediatrica).
Tra i soggetti trattati con IVA/TEZ/ELX, sulla base del sesso dei pazienti, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata del 5,8% nei maschi e del 16,3% nelle femmine e, tra i soggetti trattati con placebo, del 4,8% nei maschi e dell’8,3% nelle femmine.
Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza degli eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle femmine che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle femmine che non ne assumevano (vedere paragrafo 4.4).
Nel complesso, gli eventi di eruzione cutanea si manifestano in genere durante il primo mese di terapia.
Gli eventi sono stati perlopiù di severità da lieve a moderata e, in rari casi, l’eruzione cutanea è stata associata a ulteriori sintomi, quali febbre o tumefazione del viso.
Nella maggior parte dei casi, la somministrazione di IVA/TEZ/ELX è proseguita e l’eruzione cutanea si è risolta senza trattamento.
Creatinfosfochinasi aumentata Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% e, nei pazienti trattati con placebo, del 5,0%.
Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico.
Pressione arteriosa aumentata Nello studio 445-102, nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’aumento massimo della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato, rispettivamente, di 3,5 mmHg e 1,9 mmHg (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), rispetto al basale e, nei pazienti trattati con placebo, rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,5 mmHg (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).
Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, la percentuale di pazienti che hanno registrato, in almeno due occasioni, un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg è stata, rispettivamente, del 5,0% e del 3,0%, confrontati con i pazienti del gruppo placebo, rispettivamente, al 3,5% e al 3,5%.
Popolazione pediatrica Negli studi 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 e 445-124, i dati di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA, sono stati valutati in 272 pazienti di età compresa tra 2 e meno di 18 anni.
Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra i pazienti pediatrici e i pazienti adulti.
Durante lo studio 445-106, condotto su pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0,0%, 1,5% e 10,6%.
Nessun paziente trattato con IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN, associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Durante lo studio 445-111, condotto su pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dell’1,3%, 2,7% e 8,0%.
Nessun paziente trattato con IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).
Eruzione cutanea Mentre gli studi condotti in pazienti di età superiore a 12 anni hanno evidenziato un tasso di incidenza del 10,9% (studio 445-102), i pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni hanno avuto un tasso di incidenza del 24,2% (studio 445-106).
Durante lo studio 445-111, in pazienti di età compresa tra 2 e meno di 6 anni, 15 (20,0%) soggetti hanno avuto almeno 1 evento di eruzione cutanea, 4 (9,8%) femmine e 11 (32,4%) maschi.
Opacità lenticolare Un paziente ha avuto un evento avverso di opacità lenticolare.
Alterazioni del comportamento La maggior parte delle alterazioni del comportamento è stata segnalata in bambini della prima infanzia di età compresa tra 2 e 5 anni.
Altre popolazioni speciali Ad eccezione delle differenze di sesso osservate per l’eruzione cutanea, il profilo di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione con IVA è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, incluse analisi per età, percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV1) al basale e regioni geografiche.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramiteAgenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Un moderato numero di dati raccolti in donne in gravidanza (tra 300 e 1 000 gravidanze esposte) indica che ELX, TEZ o IVA non causa malformazioni o tossicità fetale/neonatale in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di IVA/TEZ/ELX durante la gravidanza.
Allattamento Dati limitati mostrano che ELX, TEZ e IVA sono escreti nel latte materno e sono stati quantificati nel plasma di neonati/lattanti allattati da donne trattate.
Le informazioni relative agli effetti di IVA/TEZ/ELX nei neonati/lattanti sono insufficienti.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con IVA/TEZ/ELX tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati negli esseri umani riguardo all’effetto di ELX, TEZ e IVA sulla fertilità negli esseri umani.
In maschi e femmine di ratto, a esposizioni clinicamente rilevanti, TEZ non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive.
Nel ratto, ELX e IVA hanno avuto un effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.