JAKAVI 56CPR 5MG

EUR 3.283,77

Prezzo indicativo

Principio attivo: RUXOLITINIB FOSFATO
  • ATC: L01EJ01
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio: Il farmaco contiene lattosio

Data ultimo aggiornamento: 01/12/2015

Mielofibrosi (MF) Jakavi è indicato per il trattamento della splenomegalia o dei sintomi correlati alla malattia in pazienti adulti con mielofibrosi primaria (nota anche come mielofibrosi idiopatica cronica), mielofibrosi post policitemia vera o mielofibrosi post trombocitemia essenziale. Policitemia vera (PV) Jakavi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con policitemia vera che sono resistenti o intolleranti a idrossiurea.
Jakavi 5 mg compresse Ogni compressa contiene 5 mg di ruxolitinib (come fosfato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 71,45 mg di lattosio monoidrato. Jakavi 10 mg compresse Ogni compressa contiene 10 mg di ruxolitinib (come fosfato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 142,90 mg di lattosio monoidrato. Jakavi 15 mg compresse Ogni compressa contiene 15 mg di ruxolitinib (come fosfato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 214,35 mg di lattosio monoidrato. Jakavi 20 mg compresse Ogni compressa contiene 20 mg di ruxolitinib (come fosfato). Eccipiente con effetti noti Ogni compressa contiene 285,80 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza e allattamento.

Posologia

Il trattamento con Jakavi deve essere iniziato solo da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.
Prima di iniziare la terapia con Jakavi si deve effettuare una conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi.
Monitorare ogni 2-4 settimane la conta ematica completa, inclusa la conta differenziale dei globuli bianchi, fino alla stabilizzazione delle dosi di Jakavi, e in seguito come clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia Dose iniziale La dose iniziale raccomandata di ruxolitinib nella MF è di 15 mg due volte al giorno per i pazienti con una conta piastrinica tra 100.000/mm³ e 200.000/mm³ e di 20 mg due volte al giorno per i pazienti con una conta piastrinica >200.000/mm³.
La dose iniziale raccomandata di ruxolitinib nella PV è di 10 mg per via orale due volte al giorno.
Le informazioni per raccomandare una dose iniziale per i pazienti con conte piastriniche tra 50.000/mm³ e <100.000/mm³ sono limitate.
La dose massima iniziale raccomandata in questi pazienti è di 5 mg due volte al giorno e deve essere incrementata con cautela.
Modifiche della dose Le dosi possono essere titolate sulla base della sicurezza e dell’efficacia.
Il trattamento deve essere interrotto per conte piastriniche inferiori a 50.000/mm³ o conte assolute di neutrofili inferiori a 500/mm³.
Nella PV, il trattamento deve anche essere interrotto quando l’emoglobina è inferiore a 8 g/dl.
Dopo il recupero delle conte ematiche sopra questi livelli, la somministrazione può essere ripresa con dosi di 5 mg due volte al giorno, gradualmente aumentate sulla base di un accurato monitoraggio della conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi.
Devono essere considerate riduzioni di dose se la conta piastrinica scende al di sotto di 100.000/mm³, con l’obiettivo di evitare interruzioni di dose per trombocitopenia.
Nella PV, riduzioni di dose devono essere considerate se l’emoglobina scende al di sotto di 12 g/dl e sono raccomandate se questa scende al di sotto di 10 g/dl.
Se l’efficacia è considerata insufficiente e le conte ematiche sono adeguate, le dosi possono essere aumentate di un massimo di 5 mg due volte al giorno, fino alla dose massima di 25 mg due volte al giorno.
La dose iniziale non deve essere aumentata nelle prime quattro settimane di trattamento e in seguito non più frequentemente di intervalli di 2 settimane.
La dose massima di ruxolitinib è di 25 mg due volte al giorno.
Aggiustamento della dose in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 o fluconazolo Quando ruxolitinib viene somministrato con forti inibitori del CYP3A4 o con inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4 (es.
fluconazolo), la dose unitaria di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrarsi due volte al giorno (vedere paragrafo 4.5).
Evitare l’uso concomitante di ruxolitinib con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg die.
Si raccomanda un monitoraggio più frequente (es.
due volte la settimana) dei parametri ematologici e dei segni e sintomi clinici delle reazioni avverse al medicinale correlate a ruxolitinib durante la somministrazione di forti inibitori del CYP3A4 o inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4.
Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti con lieve o moderata compromissione renale non è necessario uno specifico aggiustamento della dose.
Nei pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) la dose iniziale raccomandata per i pazienti con MF, basata sulla conta piastrinica, deve essere ridotta di circa il 50% da somministrarsi due volte al giorno.
La dose iniziale raccomandata per i pazienti con PV con severa compromissione renale è di 5 mg due volte al giorno.
Durante il trattamento con ruxolitinib i pazienti devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la sicurezza e l’efficacia.
I dati per determinare le migliori opzioni di dose per i pazienti in emodialisi con malattia renale in fase terminale (end-stage renal disease, ESRD) sono limitati.
Simulazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche basate sui dati disponibili in questa popolazione suggeriscono che la dose iniziale per i pazienti con MF in emodialisi con ESRD è una dose singola di 15-20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore, da somministrarsi dopo la dialisi e solo il giorno dell’emodialisi.
Per i pazienti con MF con una conta piastrinica compresa tra 100.000/mm³ e 200.000/mm³ la dose singola raccomandata è di 15 mg.
Per i pazienti con MF con una conta piastrinica >200.000/mm³ la dose raccomandata è una dose singola di 20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore.
Dosi successive (singola somministrazione o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore) devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi dopo ogni seduta di dialisi.
La dose iniziale raccomandata per i pazienti con PV in emodialisi con ESRD è una dose singola di 10 mg o due dosi di 5 mg prese a distanza di 12 ore, da somministrarsi dopo la dialisi e solo il giorno dell’emodialisi.
Queste raccomandazioni sulla dose sono basate su simulazioni ed ogni modifica della dose nei pazienti con ESRD deve essere seguita da un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia nei singoli pazienti.
Non sono disponibili dati sulla dose da utilizzare in pazienti che sono sottoposti a dialisi peritoneale o a emofiltrazione veno-venosa continua (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con qualsiasi tipo di compromissione epatica la dose iniziale raccomandata basata sulla conta piastrinica deve essere ridotta di circa il 50% da somministrarsi due volte al giorno.
Le dosi successive devono essere aggiustate sulla base di un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia.
Nei pazienti con compromissione epatica diagnosticata durante il trattamento con ruxolitinib devono essere monitorate le conte ematiche complete, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi, almeno ogni una-due settimane per le prime 6 settimane dopo l’inizio della terapia con ruxolitinib e poi come clinicamente indicato una volta che la funzione epatica e le conte ematiche si sono stabilizzate.
La dose di ruxolitinib può essere titolata per ridurre il rischio di citopenia.
Pazienti anziani (≥65 anni) Per i pazienti anziani non sono raccomandati ulteriori aggiustamenti di dose.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Jakavi nei bambini e negli adolescenti fino a 18 anni di età non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).
Interruzione del trattamento Il trattamento può essere continuato fino a quando il rapporto beneficio-rischio rimane positivo.
Tuttavia, il trattamento deve essere interrotto dopo 6 mesi se dall’inizio della terapia non c’è stata riduzione delle dimensioni della milza o miglioramento nei sintomi.
Per i pazienti che hanno dimostrato un certo grado di miglioramento clinico, si raccomanda che la terapia con ruxolitinib venga interrotta se i pazienti presentano un aumento del 40% della lunghezza della milza rispetto alla dimensione al basale (all’incirca equivalente ad un aumento del 25% del volume della milza) e non mostrano più un miglioramento tangibile dei sintomi correlati alla malattia.
Modo di somministrazione Jakavi deve essere assunto per via orale, con o senza cibo.
Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la consueta dose successiva prescritta.

Avvertenze e precauzioni

Mielosoppressione Il trattamento con Jakavi può causare reazioni avverse al medicinale di tipo ematologico, incluse trombocitopenia, anemia e neutropenia.
Prima di iniziare la terapia con Jakavi deve essere effettuata una conta ematica completa, inclusa una conta differenziale dei globuli bianchi.
Il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/mm³ o conta assoluta di neutrofili inferiore a 500/mm³ (vedere paragrafo 4.2).
È stato osservato che i pazienti con basse conte piastriniche (<200.000/mm³) all’inizio della terapia sono più predisposti a sviluppare trombocitopenia durante il trattamento.
La trombocitopenia è generalmente reversibile e di solito viene gestita riducendo la dose o sospendendo temporaneamente Jakavi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Tuttavia, possono essere necessarie trasfusioni di piastrine come clinicamente indicato.
I pazienti che sviluppano anemia possono richiedere trasfusioni di sangue.
Possono essere prese in considerazione anche modifiche o interruzioni della dose per i pazienti che sviluppano anemia.
I pazienti con un livello di emoglobina al di sotto di 10,0 g/dl all’inizio del trattamento presentano un rischio più elevato di manifestare durante il trattamento un livello di emoglobina al di sotto di 8,0 g/dl rispetto ai pazienti con un livello di emoglobina più elevato al basale (79,3% verso 30,1%).
Per i pazienti con emoglobina al basale al di sotto di 10,0 g/dl si raccomanda un monitoraggio più frequente dei parametri ematologici e dei segni e sintomi clinici delle reazioni avverse al medicinale correlate a Jakavi.
La neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <500) è stata generalmente reversibile ed è stata gestita mediante sospensione temporanea di Jakavi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).La conta ematica completa deve essere monitorata come clinicamente indicato e la dose aggiustata come richiesto (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Infezioni Nei pazienti trattati con Jakavi si sono verificate gravi infezioni batteriche, micobatteriche, micotiche, virali ed altre infezioni opportunistiche.
I pazienti devono essere valutati per il rischio di sviluppare gravi infezioni.
I medici devono osservare attentamente i pazienti in trattamento con Jakavi per segni e sintomi di infezioni e intraprendere prontamente un trattamento appropriato.
Il trattamento con Jakavi non deve essere iniziato fintanto che gravi infezioni attive non si siano risolte.
Nei pazienti trattati con Jakavi è stata riportata tubercolosi.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono essere valutati per tubercolosi attiva e inattiva (“latente”), secondo le raccomandazioni locali.
Questo può includere la storia medica, il possibile precedente contatto con la tubercolosi, e/o lo screening adeguato come radiografia dei polmoni, test della tubercolina e/o saggio di rilascio di interferone-gamma, come applicabili.
Si ricorda ai medici il rischio di risultati falsi negativi del test cutaneo della tubercolina, soprattutto in pazienti che sono gravemente malati o immunocompromessi.
Aumenti della carica virale dell’epatite B (titolo HBV-DNA), con e senza associati aumenti di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi, sono stati riportati in pazienti con infezioni croniche da HBV che assumevano Jakavi.
L'effetto di Jakavi sulla replicazione virale in pazienti con infezione cronica da HBV non è noto.
I pazienti con infezione cronica da HBV devono essere trattati e monitorati secondo le linee guida cliniche.
Herpes zoster I medici devono istruire i pazienti riguardo ai segni e ai sintomi precoci di herpes zoster, raccomandando di iniziare il trattamento il più presto possibile.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva Durante il trattamento con Jakavi è stata riportata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
I medici devono prestare particolare attenzione ai sintomi indicativi di PML che i pazienti possono non notare (ad esempio, sintomi o segni di tipo cognitivo, neurologico o psichiatrico).
I pazienti devono essere monitorati per uno qualsiasi di questi nuovi sintomi o segni o per un loro peggioramento, e se questi sintomi/segni si verificano, devono essere considerati il ricorso a un neurologo e appropriate misure diagnostiche per la PML.
In caso di sospetta PML, ulteriori somministrazioni devono essere sospese fintanto che la PML sia stata esclusa.
Cancro della pelle non melanoma Cancri della pelle non melanomi (NMSCs), inclusi carcinoma basocellulare, squamocellulare e a cellule di Merkel, sono stati riportati in pazienti trattati con ruxolitinib.
La maggior parte di questi pazienti aveva anamnesi di trattamenti prolungati con idrossiurea e precedenti NMSC o lesioni cutanee precancerose.
Una relazione causale con ruxolitinib non è stata stabilita.
Si raccomandano esami cutanei periodici per i pazienti che hanno un aumentato rischio di cancro della pelle.
Anomalie/aumenti dei lipidi Il trattamento con Jakavi è stato associato ad aumenti dei parametri lipidici, quali colesterolo totale, lipoproteine ad alta densità (colesterolo HDL), lipoproteine a bassa densità (colesterolo LDL) e trigliceridi.
Si raccomanda il monitoraggio dei lipidi e il trattamento della dislipidemia secondo le linee guida cliniche.
Popolazioni speciali Compromissione renale Nei pazienti con severa compromissione renale la dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta.
La dose iniziale per i pazienti con MF in emodialisi con malattia renale in fase terminale deve essere basata sulla conta piastrinica (vedere paragrafo 4.2).
Dosi successive (dose singola di 20 mg o due dosi di 10 mg prese a distanza di 12 ore in pazienti con MF; dose singola di 10 mg o due dosi di 5 mg prese a distanza di 12 ore in pazienti con PV) devono essere somministrate solo nei giorni di emodialisi dopo ogni seduta di dialisi.
Modifiche aggiuntive della dose devono essere effettuate con un attento monitoraggio della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica la dose iniziale di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50%.
Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sulla sicurezza e sull’efficacia del medicinale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Interazioni Se Jakavi viene co-somministrato con potenti inibitori del CYP3A4 o inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4 (es.
fluconazolo), la dose unitaria di Jakavi deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrare due volte al giorno (per la frequenza del monitoraggio vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La co-somministrazione di terapie citoriduttive o di fattori di crescita ematopoietici con Jakavi non è stata studiata.
La sicurezza e l’efficacia di queste co-somministrazioni non sono note (vedere paragrafo 4.5).
Effetti dell’interruzione del trattamento A seguito dell’interruzione o sospensione di Jakavi, i sintomi della MF possono ripresentarsi nel corso di circa una settimana.
Ci sono stati casi di pazienti che hanno sospeso Jakavi che hanno sofferto eventi più severi, specialmente in presenza di una malattia intercorrente acuta.
Non è stato stabilito se la brusca sospensione di Jakavi abbia contribuito a questi eventi.
A meno che non sia necessaria una brusca sospensione, si può considerare una graduale riduzione della dose di Jakavi, sebbene l’utilità della riduzione non sia dimostrata.
Eccipienti Jakavi contiene lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Ruxolitinib viene eliminato attraverso metabolismo catalizzato dal CYP3A4 e dal CYP2C9.
Perciò, i medicinali che inibiscono questi enzimi possono dare origine ad una aumentata esposizione a ruxolitinib.
Interazioni con conseguente riduzione della dose di ruxolitinib Inibitori del CYP3A4 Forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ma non solo, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazolo) In soggetti sani la co-somministrazione di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con un forte inibitore del CYP3A4, ketoconazolo, ha determinato Cmax e AUC di ruxolitinib superiori rispettivamente del 33% e del 91% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo.
La cosomministrazione con ketoconazolo ha prolungato l’emivita da 3,7 a 6,0 ore.
Quando si somministra ruxolitinib con potenti inibitori del CYP3A4, la dose unitaria di ruxolitinib deve essere ridotta di circa il 50%, da somministrare due volte al giorno.
I pazienti devono essere attentamente monitorati (es.
due volte la settimana) per citopenia e la dose titolata sulla base della sicurezza e dell’efficacia (vedere paragrafo 4.2).
Inibitori sia del CYP2C9 che del CYP3A4 In soggetti sani la co-somministrazione di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con fluconazolo, un inibitore sia del CYP2C9 che del CYP3A4, ha determinato Cmax e AUC di ruxolitinib superiori rispettivamente del 47% e del 232% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo.
Una riduzione della dose del 50% deve essere considerata quando si usano medicinali che sono inibitori degli enzimi sia CYP2C9 che CYP3A4 (es.
fluconazolo).
Evitare l’uso concomitante di ruxolitinib con dosi di fluconazolo superiori a 200 mg die.
Induttori enzimatici Induttori del CYP3A4 (ad esempio, ma non solo, avasimibe, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampina (rifampicina),erba di San Giovannni (Hypericum perforatum)) I pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose titolata in base alla sicurezza e all’efficacia (vedere paragrafo 4.2).
In soggetti sani trattati con ruxolitinib (dose singola di 50 mg) dopo il potente induttore del CYP3A4 rifampicina (dose di 600 mg/die per 10 giorni), l’AUC di ruxolitinib è risultata più bassa del 70% rispetto a quella ottenuta dopo la somministrazione di ruxolitinib da solo.
L’esposizione dei metaboliti attivi di ruxolitinib è risultata invariata.
Complessivamente, l’attività farmacodinamica di ruxolitinib è risultata simile, suggerendo che l’induzione del CYP3A4 ha determinato un effetto farmacodinamico minimo.
Tuttavia, questo può essere correlato all’alta dose di ruxolitinib che ha determinato effetti farmacodinamici vicini alla Emax.
È possibile che nel singolo paziente, un aumento della dose di ruxolitinib sia necessario quando si inizia il trattamento con un forte induttore enzimatico.
Altre interazioni da tenere in considerazione che influiscono su ruxolitinib Inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ad esempio, ma non solo, ciprofloxacina, eritromicina, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidina) In soggetti sani la co-somministrazione di ruxolitinib (dose singola di 10 mg) con eritromicina 500 mg due volte al giorno per quattro giorni ha determinato Cmax e AUC di ruxolitinib superiori rispettivamente dell’8% e del 27% rispetto a quelle ottenute con la somministrazione di ruxolitinib da solo.
Non è richiesto un aggiustamento della dose quando ruxolitinib viene co-somministrato con inibitori lievi o moderati del CYP3A4 (ad es.
eritromicina).
Tuttavia, i pazienti devono essere attentamente monitorati per citopenia quando iniziano una terapia con un moderato inibitore del CYP3A4.
Effetti di ruxolitinib su altri medicinali Sostanze trasportate dalla glicoproteina-P o da altri trasportatori Ruxolitinib può inibire la glicoproteina P (P-glycoprotein, P-gp) e la proteina di resistenza del tumore mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) nell’intestino.
Questo può determinare un aumento dell’esposizione sistemica dei substrati di questi trasportatori, ad esempio dabigatran etexilato, ciclosporina, rosuvastatina e potenzialmente digossina.
Si consiglia il monitoraggio terapeutico del medicinale (therapeutic drug monitoring, TDM) o il monitoraggio clinico della sostanza interessata.
È possibile che l’inibizione potenziale della P-gp e della BCRP nell’intestino possa essere minimizzata se il periodo di tempo tra le somministrazioni viene mantenuto ampio il più a lungo possibile.
Fattori di crescita ematopoietici La co-somministrazione di fattori di crescita ematopoietici e ruxolitinib non è stato studiato.
Non è noto se l’inibizione della Janus Associated Kinase (JAK) da parte di ruxolitinib riduca l’efficacia dei fattori di crescita ematopoietici o se i fattori di crescita ematopoietici influenzino l’efficacia di ruxolitinib (vedere paragrafo 4.4).
Terapie citoriduttive L’uso concomitante di terapie citoriduttive e ruxolitinib non è stato studiato.
La sicurezza e l’efficacia di questa co-somministrazione non sono note (vedere paragrafo 4.4).
Uno studio condotto in soggetti sani ha indicato che ruxolitinib non ha inibito il metabolismo di midazolam, substrato del CYP3A4, somministrato per via orale.
Pertanto, non si prevede alcun aumento dell’esposizione dei substrati del CYP3A4 quando somministrati in combinazione con ruxolitinib.
Un altro studio condotto in soggetti sani ha indicato che ruxolitinib non influenza la farmacocinetica di un contraccettivo orale contenente etinilestradiolo e levonorgestrel.
Pertanto, non si prevede che l'efficacia contraccettiva di questa combinazione sarà compromessa dalla cosomministrazione con ruxolitinib.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione della sicurezza è basata su un totale di 982 pazienti (con MF o PV) trattati con Jakavi in studi di fase 2 e 3.
Mielofibrosi Nel periodo randomizzato dei due studi registrativi, COMFORT-I e COMFORT-II, la durata mediana dell’esposizione a Jakavi è stata di 10,8 mesi (range 0,3-23,5 mesi).
La maggior parte dei pazienti (68,4%) è stata trattata per almeno 9 mesi.
Dei 301 pazienti, 111 (36,9%) avevano una conta piastrinica al basale compresa tra 100.000/mm³ e 200.000/mm³ e 190 (63,1%) avevano una conta piastrinica al basale >200.000/mm³.
In questi studi clinici, la sospensione a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nell’11,3% dei pazienti.
Le reazioni avverse al medicinale più frequentemente segnalate sono state trombocitopenia e anemia.
Le reazioni avverse al medicinale di tipo ematologico (ogni grado del Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) comprendevano anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (16,6%).
Anemia, trombocitopenia e neutropenia sono effetti correlati alla dose.
Le tre reazioni avverse al medicinale di tipo non ematologico più frequenti sono state lividi (21,3%), capogiri (15,3%) e mal di testa (14,0%).
Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti sono state aumento dell’alanina aminotransferasi (27,2%), aumento dell’aspartato aminotransferasi (19,9%) e ipercolesterolemia (16,9%).
Negli studi clinici di fase 3 nella MF, non sono stati osservati ipercolesterolemia o aumento dell’aspartato aminotransferasi di grado 3 o 4 CTCAE né aumento dell’alanina aminotransferasi di grado 4 CTCAE.
Sicurezza a lungo termine: Dati di sicurezza a lungo termine dai due studi registrativi di fase 3 sono stati valutati in 457 pazienti con MF che sono stati trattati con ruxolitinib, che includevano i pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n=301; esposizione 0,3-68,1 mesi, esposizione mediana 33,4 mesi) e i pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il cross-over dai trattamenti di controllo (n=156; esposizione: 0,5-59,8 mesi, esposizione mediana 25,0 mesi).
La frequenza cumulativa degli eventi avversi in questi studi è aumentata proporzionalmente all’aumento del tempo di follow-up.
Con questi dati aggiornati, l’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata osservata nel 27,4% dei pazienti trattati con ruxolitinib.
Policitemia vera La sicurezza di Jakavi è stata valutata in 184 pazienti con PV in due studi randomizzati, controllati, in aperto, lo studio di fase 3 RESPONSE e lo studio di fase 3b RESPONSE 2.
Le reazioni avverse al medicinale elencate qui sotto riflettono il periodo di studio randomizzato (fino alla settimana 32 per il RESPONSE e fino alla settimana 28 per il RESPONSE 2) con equivalente esposizione a ruxolitinib e alla migliore terapia disponibile.
La durata mediana dell’esposizione a Jakavi durante i periodi di studio randomizzato è stata di 7,85 mesi (range 0,03-7,85 mesi).
La sospensione del trattamento a causa di eventi avversi, indipendentemente dalla causalità, è stata osservata nel 2,2% dei pazienti.
Le reazioni avverse ematologiche (ogni grado CTCAE) comprendevano anemia (40,8%) e trombocitopenia (16,8%).
Anemia o trombocitopenia di grado 3 e 4 CTCAE sono state riportate rispettivamente nell’1,1% o nel 3,3%.
Le tre reazioni avverse non ematologiche più frequenti sono state capogiri (9,2%), stipsi (8,7%) e ipertensione (6,5%).
Le tre anomalie di laboratorio non ematologiche più frequenti (ogni grado CTCAE) identificate come reazioni avverse sono state aumento dell’aspartato aminotransferasi (26,1%), aumento dell’alanina aminotransferasi (22,3%) e ipercolesterolemia (20,7%).
Queste sono state tutte di grado 1 e 2 CTCAE con l’eccezione di un evento di aumento dell’alanina aminotransferasi di grado 3 CTCAE.
La sicurezza a lungo termine è stata valutata utilizzando dati dai due studi di fase 3, inclusi dati da pazienti inizialmente randomizzati a ruxolitinib (n=184; esposizione 0,03-43,5 mesi, esposizione mediana 18,9 mesi) e pazienti che hanno ricevuto ruxolitinib dopo il cross-over dai trattamenti di controllo (n=149; esposizione 0,2-33,5 mesi, esposizione mediana 12,0 mesi).
Con una più lunga esposizione, la frequenza cumulativa degli eventi avversi è aumentata ma non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.
Quando aggiustati per l’esposizione, i tassi degli eventi avversi sono stati generalmente comparabili con quelli osservati durante i periodi comparativi degli studi randomizzati.
Tabella delle reazioni avverse al medicinale dagli studi clinici Nel programma degli studi clinici, la severità delle reazioni avverse al medicinale è stata valutata sulla base dei CTCAE, che definiscono grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo e grado 4 = che mette in pericolo di vita.
Le reazioni avverse al medicinale dagli studi clinici (Tabella 1) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA.
All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, le reazioni avverse al medicinale sono riportate in ordine decrescente di frequenza.
Inoltre, per ogni reazione avversa al medicinale, la corrispondente categoria di frequenza si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
Tabella 1 Categoria di frequenza delle reazioni avverse al medicinale riportate negli studi di fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)
Reazione avversa al medicinale Categoria di frequenza per pazienti con MF Categoria di frequenza per pazienti con PV
Infezioni ed infestazioni  
Infezioni del tratto urinarioa,d Molto comune Comune
Polmonite Comune -
Herpes zostera,d Comune Comune
Sepsi Comune -
Tubercolosie Non comune -
Patologie del sistema emolinfopoieticob,d   
Anemiab - -
Grado 4 CTCAEc (<6.5g/dl) Molto comune Non comune
Grado 3 CTCAEc (<8.0 - 6.5g/dl) Molto comune Non comune
Ogni grado CTCAEc Molto comune Molto comune
Trombocitopenia b  
Grado 4 CTCAEc (<25,000/mm³) Comune Non comune
Grado 3 CTCAEc (50,000 - 25,000/mm³) Comune Comune
Ogni grado CTCAEc Molto comune Molto comune
Neutropeniab  
Grado 4 CTCAEc (<500/mm³) Comune -
Grado 3 CTCAEc (<1,000 - 500/mm³) Comune -
Ogni grado CTCAEc Molto comune -
Sanguinamento (ogni sanguinamento, compreso sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri sanguinamenti) Molto comune Molto comune
Sanguinamento intracranico Comune -
Sanguinamento gastrointestinale Comune -
Lividi Molto comune Molto comune
Altri sanguinamenti (incluse epistassi, emorragia post-intervento ed ematuria) Comune Molto comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione  
Aumento di pesoa Molto comune Comune
Ipercolesterolemiab Gradi 1 e 2 CTCAEc Molto comune Molto comune
Ipertrigliceridemiab Grado 1 CTCAEc - Molto comune
Patologie del sistema nervoso  
Capogiria Molto comune Molto comune
Mal di testaa Molto comune -
Patologie gastrointestinali  
Flatulenzaa Comune -
Stipsia - Comune
Patologie epatobiliari  
Alanina aminotransferasi aumentatab  
Grado 3 CTCAEc (> 5x - 20x LSN) Comune Non comune
Ogni grado CTCAEc Molto comune Molto comune
Aspartato aminotransferasi aumentatab  
Ogni grado CTCAEc Molto comune Molto comune
Patologie vascolari  
Ipertensionea - Molto comune
a La frequenza si basa sui dati degli eventi avversi.
- Un soggetto con multipli episodi di una reazione avversa al medicinale (adverse drug reaction, ADR) è conteggiato solo una volta in quella categoria di ADR.
- ADRs segnalate durante il trattamento o fino a 28 giorni dopo la fine del trattamento.
b La frequenza si basa sui valori di laboratorio.
- Un soggetto con multipli episodi di una ADR è conteggiato solo una volta in quella categoria di ADR.
- ADRs segnalate durante il trattamento o fino a 28 giorni dopo la fine del trattamento.
c Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 3.0; grado 1 = lieve, grado 2 = moderato, grado 3 = severo, grado 4 = che mette in pericolo di vita
d Queste ADRs sono discusse nel testo.
e La frequenza si basa su tutti i pazienti esposti a ruxolitinib negli studi clinici (N=4755)
Alla sospensione, i pazienti con MF possono accusare un ritorno dei sintomi della MF come stanchezza, dolore alle ossa, febbre, prurito, sudorazione notturna, splenomegalia sintomatica e perdita di peso.
Negli studi clinici nella MF il punteggio totale dei sintomi della MF è ritornato gradualmente al valore basale entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione di reazioni avverse al medicinale selezionate Anemia Negli studi clinici di fase 3 nella MF, il tempo mediano di insorgenza del primo evento di anemia di grado CTCAE 2 o maggiore è stato di 1,5 mesi.
Un paziente (0,3%) ha interrotto il trattamento a causa dell’anemia.
Nei pazienti trattati con ruxolitinib la diminuzione media dell’emoglobina ha raggiunto un nadir di circa 10 g/l al di sotto del basale dopo 8-12 settimane di terapia e poi il valore è risalito gradualmente per raggiungere un nuovo steady state di circa 5 g/l al di sotto del basale.
Questo andamento è stato osservato nei pazienti indipendentemente dall’aver ricevuto trasfusioni durante la terapia.
Nello studio COMFORT-I, randomizzato, controllato verso placebo, il 60,6% dei pazienti con MF trattati con Jakavi ed il 37,7% dei pazienti con MF trattati con placebo ha ricevuto trasfusioni di globuli rossi durante il trattamento randomizzato.
Nello studio COMFORT-II, la frequenza delle trasfusioni di globuli rossi concentrati è stata del 53,4% nel braccio con Jakavi e del 41,1% nel braccio con la migliore terapia disponibile.
Nel periodo randomizzato degli studi registrativi, l’anemia è stata meno frequente nei pazienti con PV che nei pazienti con MF (40,8% verso 82,4%).
Gli eventi di grado 3 e 4 CTCAE sono stati riportati nel 2,7% della popolazione con PV, mentre nei pazienti con MF la frequenza è stata del 42,56%.
Trombocitopenia Negli studi clinici di fase 3 nella MF, nei pazienti che hanno sviluppato trombocitopenia di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di circa 8 settimane.
La trombocitopenia è stata generalmente reversibile con la riduzione della dose o con l’interruzione della dose.
Il tempo mediano di ritorno della conta piastrinica al di sopra di 50.000/mm³ è stato di 14 giorni.
Durante il periodo di studio randomizzato, trasfusioni piastriniche sono state somministrate al 4,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e al 4,0% dei pazienti trattati con i regimi di controllo.
L’interruzione del trattamento a causa di trombocitopenia si è verificata nello 0,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti trattati con i regimi di controllo.
I pazienti con una conta piastrinica da 100.000/mm³ a 200.000/mm³ prima di iniziare ruxolitinib hanno avuto con maggior frequenza trombocitopenia di grado 3 o 4 in confronto ai pazienti con una conta piastrinica >200.000/mm³ (64,2% verso 38,5%).
Nel periodo randomizzato degli studi registrativi, la percentuale di pazienti che ha manifestato trombocitopenia è stata inferiore nei pazienti con PV (16,8%) rispetto ai pazienti con MF (69,8%).
La frequenza di trombocitopenia severa (cioè di grado 3 e 4 CTCAE) è stata inferiore nei pazienti con PV (2,7%) rispetto ai pazienti con MF (11,6%).
Neutropenia Negli studi clinici di fase 3 nella MF, nei pazienti che hanno sviluppato neutropenia di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza è stato di 12 settimane.
Durante il periodo randomizzato dello studio, sospensioni o riduzioni della dose a causa di neutropenia sono state riportate nell’1,0% dei pazienti, e lo 0,3% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di neutropenia.
Nel periodo randomizzato degli studi registrativi in pazienti con PV, la neutropenia è stata riportata in tre pazienti (1,6%) uno dei quali ha sviluppato neutropenia di grado 4 CTCAE.
Sanguinamento Negli studi registrativi di fase 3 nella MF sono stati riportati eventi di sanguinamento (inclusi sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri eventi di sanguinamento) nel 32,6% dei pazienti esposti a ruxolitinib e nel 23,2% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento (placebo o la migliore terapia disponibile).
La frequenza degli eventi di grado 3-4 è stata simile per i pazienti trattati con ruxolitinib o trattamenti di riferimento (4,7% verso 3,1%).
La maggioranza dei pazienti con eventi di sanguinamento durante il trattamento ha riportato lividi (65,3%).
Lividi sono stati più frequentemente segnalati nei pazienti in trattamento con ruxolitinib rispetto ai trattamenti di riferimento (21,3% verso 11,6%).
Sanguinamento intracranico è stato segnalato nell’1% dei pazienti esposti a ruxolitinib e nello 0,9% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento.
Sanguinamento gastrointestinale è stato segnalato nel 5,0% dei pazienti esposti a ruxolitinib rispetto al 3,1% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento.
Altri eventi di sanguinamento (inclusi ad esempio eventi di epistassi, emorragia post-intervento ed ematuria) sono stati segnalati nel 13,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib e nel 10,3% dei pazienti esposti ai trattamenti di riferimento.
Nel periodo comparativo degli studi di fase 3 in pazienti con PV, eventi di sanguinamento (inclusi sanguinamento intracranico e gastrointestinale, lividi ed altri eventi di sanguinamento) sono stati riportati nel 16,8% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 15,3% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 12,0% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2.
Lividi sono stati riportati nel 10,3% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nell’8,1% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 2,7% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2.
Nessun evento di sanguinamento intracranico o di emorragia gastrointestinale è stato riportato nei pazienti trattati con ruxolitinib.
Un paziente trattato con ruxolitinib ha manifestato un evento di sanguinamento di grado 3 (emorragia post-intervento); non è stato riportato alcun evento di sanguinamento di grado 4.
Altri eventi di sanguinamento (inclusi epistassi, emorragia post-intervento, sanguinamento delle gengive) sono stati riportati nell'8,7% dei pazienti trattati con ruxolitinib, nel 6,3% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE e nel 6,7% dei pazienti trattati con la migliore terapia disponibile nello studio RESPONSE 2.
Infezioni Negli studi registrativi di fase 3 nella MF sono stati riportati infezione del tratto urinario di grado 3 o 4 nell’1,0% dei pazienti, herpes zoster nel 4,3% e tubercolosi nell’1,0%.
Negli studi registrativi di fase 3 è stata riportata sepsi nel 3,0% dei pazienti.
Un follow-up prolungato dei pazienti trattati con ruxolitinib non ha mostrato alcuna tendenza verso un aumento del tasso di sepsi nel tempo.
Nel periodo randomizzato dello studio registrativo in pazienti con PV, è stata riportata una (0,5%) infezione del tratto urinario di grado 3 CTCAE e nessuna di grado 4.
La percentuale di herpes zoster è stata simile nei pazienti con PV (4,3%) e nei pazienti con MF (4,0%).
C’è stato un caso di nevralgia post-erpetica di grado 3 CTCAE tra i pazienti con PV.Aumento della pressione sistolica Negli studi clinici registrativi di fase 3 nella MF, in almeno una visita, è stato riportato un aumento della pressione sistolica di 20 mmHg o più dal basale nel 31,5% dei pazienti trattati con ruxolitinib rispetto al 19,5% dei pazienti trattati con il trattamento di controllo.
Nello studio COMFORT-I (pazienti con MF) l’aumento medio della pressione sistolica dal basale è stato di 0-2 mmHg con ruxolitinib rispetto ad una diminuzione di 2-5 mmHg nel braccio con placebo.
Nello studio COMFORT-II i valori medi hanno mostrato una piccola differenza tra i pazienti con MF trattati con ruxolitinib e i pazienti con MF trattati con il trattamento di controllo.
Nel periodo randomizzato dello studio registrativo in pazienti con PV, la pressione sistolica media è aumentata di 0,65 mmHg nel braccio con ruxolitinib verso una diminuzione di 2 mmHg nel braccio con la migliore terapia disponibile.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di Jakavi in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato che ruxolitinib è embriotossico e fetotossico.
Non è stata osservata teratogenicità in ratti o conigli.
Tuttavia, rispetto alla dose clinica più alta, i margini di esposizione sono stati bassi e i risultati sono quindi di limitata rilevanza per gli esseri umani (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
A scopo precauzionale, l’uso di Jakavi è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Donne in età fertile/Contraccezione Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Jakavi.
In caso di gravidanza durante il trattamento con Jakavi, si deve eseguire una valutazione del rischio/beneficio su base individuale con una accurata informazione per quanto riguarda i potenziali rischi per il feto (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento Jakavi non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3) e quindi l’allattamento deve essere sospeso quando si inizia il trattamento.
Non è noto se ruxolitinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per il lattante non può essere escluso.
I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ruxolitinib e dei suoi metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di ruxolitinib sulla fertilità nell’uomo.
Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti sulla fertilità.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.