IRINOTECAN GLE 1FL 5ML 20MG/ML
115,09 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: IRINOTECAN CLORIDRATO TRIIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 05/02/2025
Irinotecan Glenmark è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto: • in combinazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per malattia avanzata; • come monoterapia in pazienti nei quali un trattamento convenzionale contenente 5-fluorouracile non ha avuto successo. Irinotecan Glenmark in combinazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto con espressione del recettore per l’epidermal growth factor (EGFR), RAS wild-type, che non sono stati trattati precedentemente per la malattia metastatica o dopo fallimento di terapia citotossica contenente irinotecan (vedere paragrafo 5.1). Irinotecan Glenmark in combinazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto. Irinotecan Glenmark in combinazione con capecitabina, con o senza bevacizumab, è indicato per il trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto.
Un ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 2 ml contiene 40 mg irinotecan cloridrato triidrato equivalente a 34,66 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 5 ml contiene 100 mg irinotecan cloridrato triidrato equivalente a 86,65 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 15 ml contiene 300 mg irinotecan cloridrato triidrato equivalente a 259,95 mg di irinotecan. Ogni flaconcino da 25 ml contiene 500 mg irinotecan cloridrato triidrato equivalente a 433,25 mg di irinotecan. Eccipienti con effetti noti: sorbitolo. Irinotecan Glenmark 20 mg/ml, concentrato per soluzione per infusione contiene: 90 mg di sorbitolo (E420) ogni 2 ml di soluzione, equivalente a 90 mg/2 ml, 225 mg di sorbitolo (E420) ogni 5 ml di soluzione, equivalente a 225 mg/5 ml, 675 mg di sorbitolo (E420) ogni 15 ml di soluzione, equivalente a 675 mg/15 ml e 1125 mg di sorbitolo (E420) ogni 25 ml di soluzione, equivalente a 1125 mg/25 ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4); • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Allattamento (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); • Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (vedere paragrafo 4.4); • Grave insufficienza midollare; • “Performance status WHO” > 2; • Uso concomitante di Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5); • Vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.5).
Per ulteriori controindicazioni relative a cetuximab, bevacizumab o capecitabina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Posologia
- Posologia Da utilizzare solo in pazienti adulti.
La soluzione per infusione di Irinotecan Glenmark per infusione deve essere infusa in una vena centrale o periferica.
Dosaggio raccomandato In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati) La dose raccomandata di Irinotecan Glenmark è di 350 mg/m² somministrati per infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti e non superiore a 90 minuti ogni 3 settimane (vedere paragrafi 4.4 e 6.6).
In terapia di combinazione (per pazienti in precedenza non trattati) La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Glenmark in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (FA) sono state determinate con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1).
• Irinotecan più 5-FU/FA per trattamento ogni 2 settimane La dose raccomandata di Irinotecan Glenmark è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita dall’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione di cetuximab in combinazione con irinotecan, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto relative a questo medicinale.
Normalmente, viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del regime precedente contenente irinotecan.
Irinotecan non deve essere somministrato prima che sia trascorsa un’ora dalla fine dell’infusione del cetuximab.
Per la posologia e la modalità di somministrazione del bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.
Per il dosaggio e le modalità di somministrazione in combinazione con capecitabina, fare riferimento al paragrafo 5.1 e ai paragrafi pertinenti del riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.
Aggiustamento del dosaggio Irinotecan Glenmark deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei Gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando la diarrea correlata al trattamento è completamente risolta.
All’inizio di un ciclo successivo di infusioni, la dose di Irinotecan Glenmark, e se del caso di 5FU, deve essere diminuita in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nell’infusione precedente.
Il trattamento deve essere ritardato di 1-2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi correlati al trattamento.
In presenza dei seguenti eventi avversi, si deve applicare una riduzione del 15-20% della dose di Irinotecan Glenmark e/o 5-FU, quando applicabile • tossicità ematologica (Grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile [Grado 3-4 di neutropenia e grado 2-4 di febbre], trombocitopenia e leucopenia [Grado 4]), • tossicità non ematologica (Grado 3-4).
Devono comunque essere seguite le raccomandazioni relative alle modifiche del dosaggio di cetuximab quando somministrato in combinazione con irinotecan riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto relative a questo medicinale.
In combinazione con capecitabina, per i pazienti di età uguale o superiore a 65 anni si raccomanda una riduzione della dose iniziale di capecitabina a 800 mg/m² due volte al giorno come riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina.
Fare inoltre riferimento alle raccomandazioni riportate nel riassunto delle caratteristiche del prodotto della capecitabina per le modifiche del dosaggio in regime di combinazione.
Durata del trattamento Il trattamento con Irinotecan Glenmark deve essere continuato fino a quando non si osserva una progressione oggettiva della malattia o finché non compaiono sintomi di tossicità inaccettabile.
Popolazioni speciali Pazienti con funzionalità epatica ridotta In monoterapia: I valori di bilirubina ematica (fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo normale [LSN]) in pazienti con Performance Status ≤2, devono determinare la dose iniziale di Irinotecan Glenmark.
In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiori al 50%, la clearance dell’irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2) e pertanto è maggiore il rischio di epatotossicità.
Per questo motivo, in questa popolazione di pazienti, è necessario effettuare un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo.
• Nei pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità (LSN), la dose raccomandata di Irinotecan Glenmark è 350 mg/m², • In pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il LSN, limite superiore dell’intervallo di normalità, la dose raccomandata di Irinotecan Glenmark è 200 mg/m², • I pazienti con valori di bilirubina oltre 3 volte il LSN non devono essere trattati con Irinotecan Glenmark (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica trattati con Irinotecan Glenmark in associazione.
Pazienti con funzionalità renale ridotta Poiché non sono stati condotti studi specifici in pazienti con funzionalità renale alterata, l’uso di Irinotecan Glenmark in questa popolazione non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Anziani Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani.
Tuttavia, a causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questa popolazione la scelta del dosaggio deve essere effettuata con cautela.
Questa popolazione richiede un controllo più intenso (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Irinotecan Glenmark nei bambini non è stata ancora stabilita.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Precauzioni da prendere prima della manipolazione o somministrazione del medicinale Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- L’uso di Irinotecan Glenmark deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche.
Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, Irinotecan Glenmark deve essere prescritto soltanto nei seguenti casi dopo la valutazione dei benefici previsti rispetto agli eventuali rischi terapeutici: • in pazienti che presentano fattori di rischio, particolarmente quelli con un Performance Status WHO = 2; • In quei rari casi per i quali è prevedibile una scarsa aderenza del paziente alle istruzioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata).
Si raccomanda per tali pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.
Quando Irinotecan Glenmark è usato in monoterapia, di norma è somministrato secondo lo schema di 1 dose ogni 3 settimane.
Tuttavia lo schema settimanale (vedere paragrafo 5) può essere considerato come alternativa per pazienti che abbiano bisogno di un controllo più frequente o che siano particolarmente a rischio di neutropenia grave.
Diarrea ritardata I pazienti devono essere consapevoli del rischio di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione di Irinotecan Glenmark e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo.
In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il 5° giorno dopo l’infusione di Irinotecan Glenmark.
I pazienti devono informare rapidamente il medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.
I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi basale, quelli con Performance Status ≥ 2 e le donne.
Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, particolarmente se il paziente sia contemporaneamente neutropenico.
Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere immediatamente iniziata un’appropriata terapia antidiarroica.
Il trattamento antidiarroico sarà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato Irinotecan Glenmark.
Dopo la dimissione dall’ospedale, i pazienti devono avere a disposizione i medicinali prescritti, in modo che possano trattare la diarrea non appena questa insorga.
Inoltre, essi devono informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato Irinotecan Glenmark della comparsa della diarrea.
Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore).
Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata.
In nessun caso la loperamide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.
Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.
Oltre al trattamento antibiotico, si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea, nei seguenti casi: - diarrea associata a febbre, - diarrea grave (tale da richiedere reidratazione per via endovenosa), - diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.
La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che nei cicli precedenti hanno presentato diarrea ritardata.
Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave, si raccomanda una riduzione di dosaggio nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).Negli studi clinici, la frequenza di neutropenia di Grado 3 e 4 della scala NCI CTC è stata significativamente più elevata nei pazienti che avevano ricevuto una precedente irradiazione della zona pelvica/addominale rispetto a quelli che non avevano ricevuto tale irradiazione.
I pazienti con livelli sierici di bilirubina totale al basale pari a 1,0 mg/dl o maggiori hanno inoltre mostrato una probabilità significativamente maggiore di riportare neutropenia di Grado 3 o 4 al primo ciclo rispetto a quei pazienti con livelli di bilirubina inferiori a 1,0 mg/dl.
Dovrà essere effettuato un controllo settimanale completo dell’emocromo durante il trattamento con Irinotecan Glenmark.
I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre.
La neutropenia febbrile (temperatura > 38°C e conta dei neutrofili ≤ 1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici a largo spettro per via endovenosa.
Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti con diarrea grave è maggiore il rischio di infezioni e di tossicità ematologica.
Nei pazienti con diarrea grave, dovrà essere effettuato il controllo completo dell’emocromo.
Pazienti con ridotta attività dell’UGT1A1 I pazienti che sono metabolizzatori lenti dell'UGT1A1, come ad esempio i pazienti con sindrome di Gilbert (ad es.
omozigoti per le varianti UGT1A1*28 o *6) hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe a seguito del trattamento con irinotecan.
Questo rischio aumenta con l’incremento della dose di irinotecan.
Deve essere presa in considerazione una riduzione della dose iniziale di irinotecan per i pazienti che sono metabolizzatori lenti dell’UGT1A1, sebbene la riduzione esatta della dose iniziale non sia stata stabilita, in particolare per coloro a cui vengono somministrate dosi >180 mg/m² o per i pazienti fragili.
È necessario tenere in considerazione le linee guida cliniche applicabili per le raccomandazioni sul dosaggio in questo gruppo di pazienti.
Le dosi successive possono essere aumentate in base alla tolleranza individuale del paziente al trattamento.
È possibile ricorrere alla genotipizzazione dell’UGT1A1 per identificare i pazienti che hanno un rischio maggiore di manifestare neutropenia e diarrea severe, tuttavia l’utilità clinica della genotipizzazione pretrattamento non è certa, poiché il polimorfismo dell’UGT1A1 non giustifica i livelli di tossicità osservati con la terapia a base di irinotecan (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Gli esami di funzionalità epatica devono essere effettuati in condizioni basali e prima di ogni ciclo di trattamento.
Un monitoraggio settimanale dell’esame emocromocitometrico completo deve essere condotto in pazienti con valori di bilirubina compresi tra 1.5 e 3 volte il LSN causati da una diminuzione della clearance di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e conseguente incremento del rischio di ematotossicità in questa popolazione.
Per pazienti con valori di bilirubina > 3 volte il LSN (vedere paragrafo 4.3).
Nausea e vomito Si raccomanda un trattamento profilattico con un antiemetico prima di ogni trattamento con Irinotecan Glenmark.
Nausea e vomito sono stati riportati frequentemente.
I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale al più presto possibile per il trattamento.
Sindrome colinergica acuta Se compare una sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi quali sudorazione, crampi addominali, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che non siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).
Questi sintomi possono essere osservati durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, si ritengono correlati all’attività anticolinesterasica del precursore di irinotecan, e ci si aspetta che si verifichino più frequentemente con dosi più elevate di irinotecan.
Usare con cautela nei pazienti con asma.
Nei pazienti che abbiano presentato una sindrome colinergica acuta e grave, è raccomandato l’uso profilattico di atropina solfato con le somministrazioni successive di Irinotecan Glenmark.
Patologie respiratorie La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari è non comune durante il trattamento con irinotecan.
La malattia polmonare interstiziale può essere fatale.
Fattori di rischio eventualmente associati con lo sviluppo della malattia polmonare interstiziale includono l’uso di medicinali pneumotossici, radioterapia e fattori di stimolazione delle colonie.
I pazienti con fattori di rischio devono essere strettamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.
Stravaso Sebbene l’irinotecan non sia un noto agente vescicante, si deve usare cautela in modo da evitare lo stravaso e si deve monitorare il sito di infusione per quanto riguarda segni di infiammazione.
In caso di stravaso, si raccomanda il lavaggio del sito e l’applicazione di ghiaccio.
Anziani A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta del dosaggio di Irinotecan Glenmark in questa popolazione deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan Glenmark fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).
Funzionalità renale È stato osservato un aumento della creatinina sierica o dell’azoto ureico nel sangue.
Sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta.
Questi eventi sono stati generalmente attribuiti a complicazioni di una infezione o a disidratazione correlata a nausea, vomito o diarrea.
Sono stati riportati rari casi di disfunzione renale dovuta a sindrome da lisi tumorale.
Terapia radiante I pazienti che hanno ricevuto una precedente irradiazione della zona pelvica/addominale sono esposti ad un rischio maggiore di mielosoppressione in seguito alla somministrazione di irinotecan.
I medici devono usare cautela nel trattare pazienti che siano stati precedentemente sottoposti ad irradiazione estensiva (per es.
percentuale di midollo osseo irradiato >25% ed entro 6 settimane prima di iniziare il trattamento con irinotecan).
Per questa popolazione di pazienti potrebbe essere indicato un aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Patologie cardiache Sono stati osservati eventi ischemici del miocardio a seguito del trattamento con irinotecan prevalentemente nei pazienti con patologie cardiache preesistenti, con altri noti fattori di rischio di malattie cardiache, o che siano stati sottoposti ad una precedente chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8).
Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate le misure necessarie per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione ed iperlipidemia).
Patologie vascolari Irinotecan è stato raramente associato ad eventi tromboembolici (embolia polmonare, trombosi venosa, e tromboembolismo arterioso) in pazienti che presentavano fattori di rischio multipli in aggiunta alla neoplasia sottostante.
Altri La somministrazione concomitante di irinotecan con un potente inibitore (ad es.
ketoconazolo) o un induttore (ad es.
rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, apalutamide) del CYP3A4 può alterare il metabolismo di irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5).
Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito, o sepsi.
Contraccezione in donne in età fertile/uomini: A causa della potenziale genotossicità, occorre informare le pazienti in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan.
A causa della potenziale genotossicità, occorre informare i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.6).
Allattamento A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento al seno deve essere sospeso per la durata della terapia con Irinotecan Glenmark (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Questo medicinale contiene sorbitolo (vedere paragrafo 2).
Il sorbitolo è una fonte di fruttosio.
Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario.
Nei bambini con meno di 2 anni di età può non essere ancora diagnosticata l’intolleranza ereditaria al fruttosio.
I medicinali contenenti fruttosio somministrati per via endovenosa a pazienti con tale intolleranza possono mettere in pericolo la vita e devono essere controindicati in questi pazienti a meno che il bisogno clinico sia evidente e non ci siano alternative terapeutiche disponibili.
Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) Erba di San Giovanni: Riduzione dei livelli plasmatici del metabolita attivo di irinotecan, SN-38.
In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), in cui sono stati somministrati 350 mg/m² di irinotecan contemporaneamente a 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan, l’SN-38.
Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con l’irinotecan.
Vaccini vivi attenuati (ad es.
vaccino contro la febbre gialla): Rischio di reazione generalizzata da vaccini, con possibile esito fatale.
L’uso concomitante è controindicato durante il trattamento con irinotecan e per i 6 mesi successivi all’interruzione della chemioterapia.
I vaccini uccisi o inattivati possono essere somministrati; tuttavia, la risposta a tali vaccini può essere ridotta.
Uso concomitante non raccomandato (vedere paragrafo 4.4) La somministrazione concomitante di irinotecan con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Potenti induttori del CYP3A4 e/o del UGT1A1: (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina o apalutamide):Rischio di esposizione ridotta ad irinotecan, al SN-38 e al glucuronide SN-38 ed effetti farmacodinamici ridotti.
Diversi studi hanno mostrato che la somministrazione concomitante di medicinali anticonvulsivanti che inducono il CYP3A4 porta ad una ridotta esposizione ad irinotecan, al SN-38 e al glucuronide SN-38 ed effetti farmacodinamici ridotti.
Gli effetti di tali medicinali anticonvulsivanti hanno portato ad una riduzione dell’AUC di SN-38 e del SN-38G pari o superiore al 50%.
Oltre all’induzione degli enzimi CYP3A4, un aumento della glucuronidazione e dell’escrezione biliare può contribuire a ridurre l’esposizione ad irinotecan e ai suoi metaboliti.
Inoltre con la fenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni derivante dalla riduzione dell’assorbimento nell’apparato digerente della fenitoina ad opera del medicinale citotossico.Potenti inibitori del CYP3A4: (per es.
ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi, claritromicina, eritromicina, telitromicina): uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ketoconazolo ha prodotto una riduzione dell’AUC dell’APC dell’87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato in monoterapia.
Inibitori del UGT1A1: (per es.
atazanavir, ketoconazolo, regorafenib) Rischio di aumento dell’esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan.
Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione dai medici se la combinazione è inevitabile.
Altri inibitori del CYP3A4: (per es.
crizotinib, idelalisib) Rischio di aumento della tossicità di irinotecan, a causa della diminuzione del metabolismo di irinotecan ad opera di crizotinib o idelalisib.
Cautela per l’uso Antagonisti della vitamina K: aumento del rischio di emorragie ed eventi trombotici nelle patologie tumorali.
Se è indicato l’uso di antagonisti della vitamina K, è necessario un aumento della frequenza nel monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio).
Uso concomitante da tenere in considerazione Immunosoppressori: (per es.
ciclosporina, tacrolimus): immunosoppressione eccessiva con rischio di linfoproliferazione.
Bloccanti neuromuscolari: l’interazione tra irinotecan e bloccanti neuromuscolari non può essere esclusa.
Poiché Irinotecan Glenmark ha attività anticolinesterasica, i medicinali con attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio mentre il blocco neuromuscolare di medicinali non depolarizzanti può essere ostacolato.
Altre combinazioni 5-fluorouracile/acido folinico: la somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime di combinazione non modifica la farmacocinetica di irinotecan.
Bevacizumab: i risultati di uno studio dedicato alle interazioni farmacologiche non ha dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN-38.
Tuttavia, ciò non preclude un aumento delle tossicità a causa delle loro proprietà farmacologiche.
Cetuximab: non vi sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
Agenti neoplastici (inclusa la flucitosina come profarmaco per il 5-fluorouracile): gli eventi avversi di irinotecan, come la mielosoppressione, possono essere esacerbati da altri agenti antineoplastici con un profilo di eventi avversi simile. Effetti indesiderati
- STUDI CLINICI I dati relativi alle reazioni avverse sono stati ampiamente raccolti dagli studi nel carcinoma del colon-retto metastatico; la frequenza è sotto riportata.
Ci si aspetta che le reazioni avverse per le altre indicazioni siano simili a quelle correlate al carcinoma del colon-retto.
Le reazioni avverse più comuni (≥ 1/10) e dose-limitanti di irinotecan sono la diarrea ritardata (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) e le patologie del sangue che comprendono neutropenia, anemia e trombocitopenia.
La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante.
La neutropenia era reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al nadir era di 8 giorni sia per l’uso in monoterapia che per l’uso in terapia di combinazione.
La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata molto comunemente.
I sintomi principali sono stati descritti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, sudorazione, miosi e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di irinotecan.
Questi sintomi sono scomparsi dopo somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).
MONOTERAPIA Le reazioni avverse di seguito indicate considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state osservate su 765 pazienti trattati con la dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia.
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse vengono rappresentate in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (monoterapia) Diarrea grave è stata osservata nel 20% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.Reazioni avverse segnalate con irinotecan in monoterapia (350 mg/m² ogni 3 settimane) Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA) Gruppo di frequenza Termine preferito Infezioni e infestazioni Comune Infezione Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia Molto comune Anemia Comune Trombocitopenia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Molto comune Dolore addominale Comune Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Infiammazione della mucosa Molto comune Piressia Molto comune Astenia Esami diagnostici Comune Creatinina ematica aumenta Comune transaminasi (ALT e AST) aumentate Comune Bilirubina ematica aumentata Comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%.
Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan.
Nausea e vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.
Stipsi è stata osservata in meno del 10% dei pazienti.
Neutropenia è stata osservata nel 78,7% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 22,6% dei pazienti.
Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 7,6% con conta di neutrofili < 500 cellule/mm³.
Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro il ventiduesimo giorno.
Neutropenia febbrile è stata riportata nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 10,3% dei pazienti (nel 2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), con esito fatale in due casi.
Anemia è stata riportata in circa il 58,7% dei pazienti (8% con emoglobina < 8g/dl e 0,9% con emoglobina < 6,5g/dl).
Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, lo 0,9% dei pazienti e 0,2% dei cicli con conta delle piastrine ≤ 50.000 cellule/mm³.
Quasi tutti i pazienti hanno mostrato recupero entro il ventiduesimo giorno.
Sindrome colinergica acuta La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia.
Astenia è stata grave in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia.
La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita.
Piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia.
Esami diagnostici Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina o della bilirubina rispettivamente nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, in assenza di metastasi epatiche in progressione.
Aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici della creatinina sono stati osservati nel 7,3% dei pazienti.
TERAPIA DI COMBINAZIONE Le reazioni avverse descritte in questo paragrafo si riferiscono ad irinotecan.
Non ci sono evidenze che il profilo di sicurezza di irinotecan sia influenzato da cetuximab o viceversa.
In combinazione con cetuximab, le ulteriori reazioni avverse riportate erano quelle attese con cetuximab (come dermatite acneiforme 88%).
Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse di irinotecan in combinazione con cetuximab, fare riferimento ai rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto.
Le reazioni avverse riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Molto comune, reazioni avverse di tutti i gradi: trombosi/embolia; Comune, reazioni avverse di tutti i gradi: ipersensibilità, ischemia miocardica/infarto; Comune, reazioni avverse di Grado 3 e di Grado 4: neutropenia febbrile.
Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitebina.
Le reazioni avverse di Grado 3 e di Grado 4 riportate in pazienti trattati con capecitabina in combinazione con irinotecan e bevacizumab in aggiunta a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o appartenenti a un gruppo di frequenza più elevata rispetto alla capecitabina in monoterapia comprendono: Comuni, reazioni avverse di Grado 3 e di Grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia miocardica/infarto.
Per informazioni complete sulle reazioni avverse di capecitabina e bevacizumab, fare riferimento ai riassunti delle caratteristiche del prodotto rispettivamente di capecitabina e bevacizumab.
L’ipertensione di Grado 3 è stato il rischio significativo principale associato all’aggiunta di bevacizumab al bolo Irinotecan/5-FU/AF.
Con questo regime terapeutico si è inoltre verificato un lieve incremento degli eventi avversi diarrea e leucopenia di grado 3/4 associati alla chemioterapia rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un bolo di Irinotecan/5-FU/AF da solo.
Per quanto riguarda le informazioni relative alle reazioni avverse in combinazione con bevacizumab, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab.
Irinotecan è stato studiato in combinazione con 5-FU e AF nel carcinoma metastatico del colon-retto.
I dati di sicurezza relativi alle reazioni avverse provenienti dagli studi clinici mostrano che sono state osservate molto frequentemente reazioni avverse di Grado 3 o 4 della scala NCI possibilmente o probabilmente correlate nelle seguenti classi di sistemi e organi secondo MedDRA: patologie del sistema emolinfopoietico, patologie gastrointestinali e patologie della cute e del tessuto sottocutaneo.
Le reazioni avverse di seguito indicate considerate possibilmente o probabilmente correlate alla somministrazione di irinotecan sono state osservate su 145 pazienti trattati con irinotecan in combinazione con 5FU/AF somministrato ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².
Descrizione delle reazioni avverse selezionate (terapia di combinazione) Diarrea grave è stata osservata nel 13,1% dei pazienti che avevano seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea.Reazioni avverse segnalate con irinotecan in Terapia di Combinazione (180 mg/m² ogni 2 settimane) Classificazione per Sistemi e Organi (MedDRA) Classedi frequenza Termine preferito Infezioni e infestazioni Comune Infezioni Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopenia Molto comune Neutropenia Molto comune Anemia Comune Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Patologie del sistema nervoso Molto comune Sindrome colinergica Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Comune Dolore addominale Comune Stipsi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia (reversibile) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Infiammazione delle mucose Molto comune Astenia Comune Piressia Esami diagnostici Molto comune Transaminasi (ALT e AST) aumentate Molto comune Bilirubina aumentata Molto comune Fosfatasi alcalina ematica aumentata
Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 3,9% dei casi.
È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).
Stipsi correlata a irinotecan e/o loperamide è stata osservata nel 3,4% dei pazienti.
Neutropenia è stata osservata nel 82,5% dei pazienti ed è risultata grave (conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³) nel 9,8% dei pazienti.
Nel 67,3% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³ compreso un 2,7% con conta dei neutrofili < 500 cellule/mm³.
Il recupero totale è stato ottenuto generalmente entro 7-8 giorni.
Neutropenia febbrile è stata riportata nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.
Episodi infettivi si sono verificati in circa il 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia grave nel 2,1% dei pazienti circa (0,5% dei cicli), con esito fatale in 1 caso.
Anemia è stata riportata nel 97,2% dei pazienti (2,1% con emoglobina < 8g/dl).
Trombocitopenia (< 100.000 cellule/mm³) è stata osservata nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli.
Non è stata osservata trombocitopenia grave (<50.000 cellule/mm³).
Sindrome colinergica acuta La sindrome colinergica acuta transitoria grave è stata osservata nel 1,4% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.
Astenia è stata grave nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.
La relazione causale con irinotecan non è stata chiaramente stabilita.
Piressia senza infezione e senza concomitanza di neutropenia grave si è verificata nel 6,2% dei pazienti trattati con terapia di combinazione.
Esami diagnostici Sono stati osservati livelli sierici transitori (Grado 1 e 2) di SGPT, SGOT, fosfatasi alcalina o bilirubina rispettivamente nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, in assenza di progressione di metastasi epatiche.
Un livello transitorio di Grado 3 è stato osservato rispettivamente nello 0%, 0%, 0% e 1% dei pazienti.
Nessun Grado 4 è stato osservato.
Sono stati segnalati molto raramente aumenti delle amilasi e/o delle lipasi.
Sono stati segnalati casi rari di ipopotassiemia e iposodiemia in gran parte correlati a diarrea e vomito.
ALTRI EVENTI AVVERSI RIPORTATI NEGLI STUDI CLINICI CON SCHEMA POSOSOLOGICO SETTIMANALE PER IRINOTECAN Negli studi clinici con irinotecan sono stati inoltre riportati i seguenti eventi correlati al farmaco: dolore, sepsi, patologia ano-rettale, infezione gastrointestinale da candida, ipomagnesemia, eruzione cutanea, segni sulla pelle, alterazione dell’andatura, confusione, cefalea, sincope, vampate, bradicardia, infezione del tratto urinario, dolore mammario, gamma-glutamiltransferasi aumentate, stravaso, e sindrome da lisi tumorale, patologie cardiovascolari (angina pectoris, arresto cardiaco, infarto miocardico, ischemia miocardica, patologie vascolari periferiche, patologie vascolari) ed eventi tromboembolici (trombosi arteriosa, infarto cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia periferica, embolia polmonare, tromboflebite, trombosi e morte improvvisa) (vedere paragrafo 4.4).
SORVEGLIANZA POST-MARKETING Non sono note le frequenze derivanti dalla farmacovigilanza post-marketing (non possono essere valutate sulla base dei dati disponibili).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Termine preferito Infezioni ed infestazioni • Casi di colite pseudo-membranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile), • Sepsi, • Infezioni fungine*, • Infezioni virali† Patologie del sistema emolinfopoietico • Trombocitopenia con anticorpi antipiastrine Disturbi del sistema immunitario • Ipersensibilità, • Reazioni anafilattiche Disturbi del metabolismo e della nutrizione • Disidratazione (dovuta a diarrea e vomito), • Ipovolemia Patologie del sistema nervoso • Disturbi della parola generalmente transitori, in alcuni casi l’evento è stato attribuito alla sindrome colinergica osservata durante o subito dopo l’infusione di irinotecan, • Parestesia, • Contrazioni muscolari involontarie Patologie cardiache • Ipertensione (durante o dopo l’infusione), • Insufficienza cardiocircolatoria‡ Patologie vascolari • Ipotensione‡ Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche • La malattia polmonare interstiziale che si manifesta sotto forma di infiltrati polmonari non è comune durante il trattamento con irinotecan.
Sono stati segnalati effetti precoci come dispnea (vedere paragrafo 4.4), • Dispnea (vedere paragrafo 4.4), • SinghiozzoPatologie gastrointestinali • Ostruzione intestinale, • Ileo: sono stati anche riportati casi di ileo senza una colite pregressa, • Megacolon, • Emorragia gastrointestinale, • Colite; in alcuni casi la colite è stata complicata da ulcerazione, sanguinamento, occlusione intestinale o infezione, • Tiflite, • Colite ischemica, • Colite ulcerosa, • Aumento sintomatico o asintomatico degli enzimi pancreatici, • Perforazione intestinale Patologie epatobiliari • Steatoepatite, • Steatosi epatica Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo • Reazioni cutanee Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo • Crampi Patologie renali e urinarie • Danno renale ed insufficienza renale acuta che si manifestano generalmente in pazienti che hanno contratto una infezione e/o ipovolemici a causa di grave tossicità gastrointestinale‡, • Insufficienza renale‡ Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione • Reazioni al sito di infusione Esami diagnostici • Aumento dell’amilasi nel sangue, • Aumento della lipasi, • Ipokaliemia, • Iponatriemia solitamente associata a diarrea e vomito, • Molto raramente è stato riportato un aumento delle transaminasi (cioè AST e ALT) in assenza di metastasi epatiche in progressione * Ad es.
polmonite da Pneumocystis jirovecii, aspergillosi broncopolmonare, candida sistemica.
†Ad es.
herpes zoster, influenza, riattivazione di epatite B, colite da Citomegalovirus.
‡Casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria sono stati osservati in pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito, o sepsi.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Contraccezione A causa della potenziale genotossicità, occorre informare le pazienti in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).
A causa della potenziale genotossicità, occorre informare i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’ultima dose di irinotecan (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza Ci sono dati limitati sull’uso di irinotecan nelle donne in gravidanza.
L’irinotecan si è mostrato embriotossico e teratogeno negli animali (vedere paragrafo 5.3).
Di conseguenza, alla luce dei risultati derivanti dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione dell’irinotecan, Irinotecan Glenmark non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.
Le donne in età fertile non devono iniziare il trattamento con irinotecan fino a quando non viene esclusa una gravidanza.
La gravidanza deve essere evitata se uno dei due partner sta ricevendo irinotecan.
Allattamento I dati disponibili sono limitati ma suggeriscono che irinotecan e il suo metabolita siano escreti nel latte materno.
Di conseguenza, a causa di potenziali reazioni avverse nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con Irinotecan Glenmark (vedere paragrafi 4.3 e 4.4 ).
Fertilità Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità.
Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità della prole (vedere paragrafo 5.3).
Prima di iniziare a prendere Irinotecan Glenmark, considerare l’opportunità di fornire una consulenza ai pazienti sulla conservazione dei gameti. Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Per le condizioni di conservazione del prodotto diluito vedere paragrafo 6.3.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.