HERCEPTIN SC 1FL 600MG/5ML
2.728,10 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: TRASTUZUMAB
Data ultimo aggiornamento: 01/01/2018
Carcinoma mammario Carcinoma mammario metastatico Herceptin è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico (MBC) HER2 positivo: - in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due regimi chemioterapici per la malattia metastatica. La chemioterapia precedentemente somministrata deve aver contenuto almeno un’antraciclina e un taxano, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. I pazienti positivi al recettore ormonale devono inoltre non aver risposto alla terapia ormonale, tranne nel caso in cui il paziente non sia idoneo a tali trattamenti. - in associazione a paclitaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica e per i quali non è indicato il trattamento con antracicline. - in associazione a docetaxel per il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a chemioterapia per la malattia metastatica. - in associazione ad un inibitore dell’aromatasi nel trattamento di pazienti in postmenopausa affette da MBC positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab. Carcinoma mammario in fase iniziale Herceptin è indicato nel trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario in fase iniziale (EBC) HER2 positivo: - dopo chirurgia, chemioterapia (neoadiuvante o adiuvante) e radioterapia (se pertinente) (vedere paragrafo 5.1). - dopo chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in associazione a paclitaxel o docetaxel. - in associazione a chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino. - in associazione a chemioterapia neoadiuvante, seguito da terapia adiuvante con Herceptin, nella malattia localmente avanzata (inclusa la forma infiammatoria) o in tumori di diametro > 2 cm (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Herceptin deve essere utilizzato soltanto in pazienti con carcinoma mammario metastatico o in fase iniziale i cui tumori presentano iperespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2 come determinato mediante un test accurato e convalidato (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Un flaconcino da 5 ml contiene 600 mg di trastuzumab, un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato, prodotto da coltura di cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese) in sospensione, purificate mediante cromatografia di affinità e a scambio ionico, con specifiche procedure di inattivazione e rimozione virale. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- • Ipersensibilità a trastuzumab, alle proteine murine, alla ialuronidasi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
• Severa dispnea a riposo, dovuta a complicanze di neoplasie maligne avanzate o che necessita di ossigeno-terapia supplementare. Posologia
- La misurazione dell’espressione di HER2 è obbligatoria prima di iniziare la terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Il trattamento con Herceptin deve essere iniziato esclusivamente da un medico esperto nella somministrazione di chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.4) e deve essere somministrato esclusivamente da un operatore sanitario.
È importante controllare l'etichettatura del medicinale per accertarsi di somministrare al paziente la formulazione corretta (endovenosa o sottocutanea a dose fissa), secondo quanto prescritto.
Herceptin formulazione sottocutanea non è destinato alla somministrazione endovenosa e deve essere somministrato unicamente mediante iniezione sottocutanea.
Il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa, somministrati ogni tre settimane (q3w), è stato esaminato nello studio MO22982 (vedere paragrafo 4.8).
Al fine di evitare errori terapeutici è importante verificare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il farmaco che si sta preparando e somministrando sia Herceptin (trastuzumab) e non un altro medicinale a base di trastuzumab (es.
trastuzumab emtansine o trastuzumab deruxtecan).
Posologia La dose raccomandata per Herceptin formulazione sottocutanea è 600 mg indipendentemente dal peso del paziente.
Non è richiesto nessun aumento della dose.
Questa dose deve essere somministrata per via sottocutanea in 2-5 minuti ogni tre settimane.
Nello studio registrativo (BO22227) Herceptin formulazione sottocutanea è stato somministrato nel contesto neoadiuvante/adiuvante a pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale.
Il regime di chemioterapia preoperatoria è consistito in docetaxel (75 mg/m²) seguito da FEC (5FU, epirubicina e ciclofosfamide) a dose standard.
Vedere paragrafo 5.1 per la dose della chemioterapia di associazione.
Durata del trattamento I pazienti con MBC devono essere trattati con Herceptin fino alla progressione della malattia.
I pazienti con EBC devono essere trattati con Herceptin per 1 anno o fino a comparsa di recidiva, a seconda dell’evento che si verifichi per primo.
Il prolungamento del trattamento nell’EBC per un periodo superiore a un anno non è raccomandato (vedere paragrafo 5.1).
Riduzione del dosaggio Non sono state effettuate riduzioni di dosaggio di Herceptin nel corso degli studi clinici.
I pazienti possono continuare la terapia durante i periodi di mielosoppressione reversibile indotta da chemioterapia, ma devono essere attentamente monitorati durante questo periodo per la comparsa di complicazioni legate alla neutropenia.
Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di paclitaxel, docetaxel o dell’inibitore dell’aromatasi per informazioni su come ridurre o ritardare il dosaggio.
Se la percentuale di frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) si riduce ≥ 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa.
Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure se si sviluppa insufficienzaacardiaca congestizia (congestive heart failure, CHF) sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi.
Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Dosi dimenticate Se il paziente ha dimenticato una dose di Herceptin formulazione sottocutanea, si raccomanda di somministrare la successiva dose di 600 mg (ovvero la dose dimenticata) il prima possibile.
L’intervallo tra le somministrazioni consecutive di Herceptin formulazione sottocutanea non deve essere inferiore a tre settimane.
Particolari popolazioni di pazienti Non sono stati condotti studi di farmacocinetica specifici negli anziani e nei soggetti con alterazione della funzionalità renale o epatica.
In un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’età e l'alterazione della funzionalità renale non hanno inciso sulla disponibilità di trastuzumab.
Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Herceptin nella popolazione pediatrica.
Modo di somministrazione La dose di 600 mg deve essere somministrata unicamente mediante iniezione sottocutanea in 2-5 minuti ogni tre settimane.
Il sito di iniezione deve essere alternato tra la coscia sinistra e quella destra.
Le nuove iniezioni devono essere somministrate ad almeno 2,5 cm dal precedente punto di iniezione e mai in zone in cui la cute è arrossata, livida, sensibile o indurita.
Durante il trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea la somministrazione per via sottocutanea di altri farmaci deve avvenire possibilmente mediante iniezione in altri siti.
I pazienti devono essere posti sotto osservazione per 30 minutidopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni correlate alla somministrazione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per istruzioni sull’impiego e la manipolazione di Herceptin formulazione sottocutanea, consultare il paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei farmaci biologici, la denominazione commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.
Il test per HER2 deve essere effettuato in un laboratorio specializzato che possa garantire un’adeguata validazione delle procedure analitiche (vedere paragrafo 5.1).
Attualmente non sono disponibili dati ottenuti da studi clinici sul ri-trattamento di pazienti precedentemente esposti a Herceptin nel trattamento adiuvante.
Disfunzione cardiaca Considerazioni generali I pazienti trattati con Herceptin sono maggiormente a rischio di sviluppare CHF) (Classe II-IV secondo la New York Heart Association [NYHA]) o disfunzione cardiaca asintomatica.
Questi eventi sono stati osservati nei pazienti trattati con Herceptin in monoterapia o in terapia di associazione a paclitaxel o docetaxel, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina), sono risultati di intensità da moderata a severa e sono stati associati a decesso (vedere paragrafo 4.8).
Inoltre, occorre osservare particolare cautela nel trattare pazienti con aumentato rischio cardiaco, per es.
ipertensione, coronaropatia accertata, CHF, frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) < 55%, età avanzata.
Tutti i candidati al trattamento con Herceptin, ma in particolare i pazienti precedentemente esposti a trattamento con antraciclina e ciclofosfamide, devono essere sottoposti a valutazione basale dello stato cardiaco, comprendente anamnesi ed esame obiettivo, elettrocardiogramma (ECG), ecocardiogramma e/o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA) o risonanza magnetica.
Il monitoraggio può aiutare a identificare pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca.
La valutazione della funzionalità cardiaca, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi in seguito alla sospensione del trattamento fino a 24 mesi dall’ultima somministrazione di Herceptin.
Prima di decidere per il trattamento con Herceptin deve essere effettuata un’attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su tutti i dati disponibili (vedere paragrafo 5.2), trastuzumab potrebbe permanere in circolo fino a 7 mesi dopo l’interruzione del trattamento con Herceptin.
I pazienti che ricevono antracicline dopo la fine del trattamento con Herceptin potrebbero essere a maggior rischio di disfunzione cardiaca.
Se possibile, i medici devono evitare una terapia a base di antracicline fino a 7 mesi dopo l’interruzione di Herceptin.
Se sono utilizzate antracicline, la funzione cardiaca del paziente deve essere monitorata attentamente.
Deve essere considerata una valutazione cardiologica formale nei pazienti nei quali si sono riscontrati problemi cardiovascolari successivamente allo screening iniziale.
In tutti i pazienti la funzionalità cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni 12 settimane).
Il monitoraggio può essere di aiuto nell’identificazione di pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca.
I pazienti che sviluppano disfunzione cardiaca asintomatica possono beneficiare di un più frequente monitoraggio (ad esempio ogni 6-8 settimane).
Nei pazienti che fanno osservare una riduzione continua della funzione ventricolare sinistra, ma rimangono asintomatici, il medico deve valutare la possibilità di interrompere la terapia se Herceptin non ha apportato alcun beneficio clinico.
La sicurezza di continuare o riprendere la somministrazione di Herceptin in pazienti che manifestano disfunzione cardiaca non è stata analizzata nell'ambito di studi prospettici.
Se la percentuale di LVEF si riduce ≥ 10 punti rispetto ai valori basali E scende al di sotto del 50%, si deve sospendere la somministrazione e ripetere la valutazione della LVEF a distanza di 3 settimane circa.
Se la LVEF non migliora o fa registrare un’ulteriore riduzione, oppure si sviluppa CHF sintomatico, si deve seriamente considerare l’interruzione di Herceptin, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi.
Tutti questi pazienti dovranno essere valutati da un cardiologo e seguiti nel tempo.
Se durante la terapia con Herceptin si manifesta un’insufficienza cardiaca sintomatica, quest’ultima deve essere trattata con le terapie farmacologiche standard per CHF.
La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato CHF o una disfunzione cardiaca asintomatica negli studi registrativi è migliorata con il trattamento standard per CHF a base di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o un bloccante dei recettori dell'angiotensina (ARB) e un beta-bloccante.
La maggior parte dei pazienti con sintomi cardiaci ed evidenza di un beneficio clinico associato al trattamento con Herceptin ha proseguito la terapia senza ulteriori eventi clinici cardiaci.
Carcinoma mammario metastatico Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto delMBC.
Anche i pazienti con MBC che hanno precedentemente ricevuto antracicline sono a rischio di disfunzione cardiaca con il trattamento con Herceptin, sebbene tale rischio sia inferiore rispetto all’uso concomitante di Herceptin e antracicline.
Carcinoma mammario in fase iniziale Per i pazienti con EBC, la valutazione cardiologica, condotta con le modalità di quella iniziale, deve essere ripetuta ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, fino a 24 mesi dopo l’ultima somministrazione di Herceptin.
In pazienti in trattamento con chemioterapia a base di antracicline è raccomandato un monitoraggio ulteriore, che deve avvenire una volta all’anno fino a 5 anni dopo l’ultima somministrazione di Herceptin, o più a lungo se si osserva una continua diminuzione della LVEF.
Pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (MI), angina pectoris che richiede trattamento medico, CHF (Classe NYHA II-IV) precedente o in corso, LVEF < 55%, altra cardiomiopatia, aritmia cardiaca che richiede trattamento medico, patologia valvolare cardiaca clinicamente rilevante, ipertensione scarsamente controllata (ipertensione controllata da un trattamento medico standard idoneo) e versamento pericardico con effetto emodinamico sono stati esclusi dagli studi registrativi sul trattamento adiuvante e neoadiuvante dell’EBC con Herceptin.
In tali pazienti il trattamento non può pertanto essere raccomandato.
Trattamento adiuvante Herceptin non deve essere somministrato in concomitanza alle antracicline nel contesto del trattamento adiuvante.
È stato osservato un aumento dell’incidenza degli eventi cardiaci sintomatici e asintomatici in pazienti con EBC, quando Herceptin (formulazione endovenosa) era somministrato dopo chemioterapia a base di antracicline rispetto alla somministrazione con un regime di docetaxel e carboplatino non contenente antracicline ed era più marcato quando Herceptin (formulazione endovenosa) era somministrato in concomitanza con i taxani rispetto a quando era somministrato sequenzialmente ai taxani.
Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli eventi cardiaci sintomatici si è verificata entro i primi 18 mesi.
In uno dei 3 studi registrativi condotti nel quale era disponibile un follow-up mediano di 5,5 anni (BCIRG006) è stato osservato un aumento continuativo nella percentuale cumulativa di eventi cardiaci sintomatici o di LVEF (fino a 2,37%) in pazienti a cui era somministrato Herceptin in concomitanza con un taxano dopo terapia con antracicline rispetto a circa l’1% nei due bracci di confronto (antraciclina più ciclofosfamide seguiti da un taxano e taxano, carboplatino ed Herceptin).
Quattro ampi studi condotti nel contesto adiuvante hanno identificato i fattori di rischio per un evento cardiaco e tra questi: età avanzata (> 50 anni), LVEF bassa (< 55%) al basale prima o dopo l'avvio della terapia con paclitaxel, riduzione della LVEF di 10-15 punti e uso precedente o concomitante di medicinali antipertensivi.
Nei pazienti trattati con Herceptin dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzione cardiaca si è associato a una più elevata dose cumulativa di antracicline somministrata prima dell'avvio della terapia con Herceptin e a un indice di massa corporea (IMC) > 25 kg/m².
Trattamento neoadiuvante-adiuvante In pazienti con EBC candidati al trattamento neoadiuvante-adiuvante, Herceptin dovrebbe essere somministrato in concomitanza con le antracicline solo in pazienti naive alla chemioterapia e solo con regimi a basse dosi di antracicline, ossia dosi cumulative massime di doxorubicina 180 mg/m² o di epirubicina 360 mg/m².
Se i pazienti sono stati trattati in concomitanza con un ciclo completo di antracicline a basse dosi ed Herceptin nel contesto neoadiuvante, dopo la chirurgia non deve essere somministrata alcuna ulteriore chemioterapia citotossica.
In altre situazioni la decisione circa la necessità di una chemioterapia citotossica supplementare deve essere presa in funzione dei fattori individuali.
Ad oggi l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di trastuzumab e regimi a basse dosi di antracicline è limitata a due studi clinici(MO16432 e BO22227).
Nello studio registrativo MO16432, Herceptin è stato somministrato in concomitanza a tre cicli di chemioterapia neoadiuvante contentente doxorubicina (dose cumulativa di doxorubicina 180 mg/m²).
L’incidenza di disfunzione cardiaca sintomatica era 1,7% nel braccio contenente Herceptin .
Nello studio registrativo BO22227, Herceptin è stato somministrato in concomitanza alla chemioterapia neoadiuvante contenente quattro cicli di epirubicina (dose cumulativa di 300 mg/m²); ad un follow-up mediano di oltre 70 mesi, l’incidenza di insufficienza cardiaca/ insufficienza cardiaca congestizia è stata del 0.3% nel braccio contenente Herceptin endovena e 0.7% nel braccio contenente Herceptin sottocute.
In pazienti con basso peso corporeo (<59 kg, il più basso quartile di peso corporeo) la dose fissa utilizzata nel braccio contenente Herceptin sottocute non era associata ad un aumentato rischio di eventi cardiaci o ad una riduzione significativa del LVEF.
L’esperienza clinica in pazienti al di sopra dei 65 anni d’età è limitata.
Reazioni correlate alla somministrazione Con Herceptin formulazione sottocutanea, sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR).
Per ridurre il rischio di ARR si può ricorrere a premedicazione.
Sebbene negli studi clinici con Herceptin formulazione sottocutanea non siano state riferite ARR gravi come dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell'ossigeno e distress respiratorio, si deve prestare attenzione poiché tali reazioni si sono verificate con la formulazione endovenosa.
I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali ARR per 30 minuti dopo la prima iniezione e per 15 minuti dopo le iniezioni successive.
Le reazioni considerate di severità moderata possono essere trattate con un analgesico/antipiretico come la meperidina o il paracetamolo, oppure con un antistaminico come la difenidramina.
Le reazioni gravi a Herceptin endovenoso sono state trattate con successo con una terapia di supporto, quale ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi.
In casi rari queste reazioni si sono associate a un decorso clinico culminato in un esito fatale.
I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbidità, possono correre un rischio più elevato di manifestare una ARR fatale.
Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).Eventi polmonari Si raccomanda cautela con Herceptin formulazione sottocutanea poiché sono stati riferiti eventi polmonari severi con l’uso della formulazione endovenosa nel contesto post-commercializzazione (vedere paragrafo 4.8).
Questi eventi sono risultati occasionalmente fatali e possono manifestarsi come parte di una reazione correlata all’infusione o con insorgenza tardiva.
Sono stati inoltre riferiti casi di malattia polmonare interstiziale inclusi infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.
Fattori di rischio associati a malattia polmonare interstiziale includono una terapia precedente o concomitante con altri trattamenti anti-neoplastici come taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia, per i quali tale associazione è già nota.
I pazienti che manifestano dispnea a riposo, dovuta a complicanze di tumori maligni avanzati e comorbidità, possono correre un rischio più elevato di manifestare eventi polmonari.
Questi pazienti non devono pertanto essere trattati con Herceptin (vedere paragrafo 4.3).
In presenza di infiammazione polmonare occorre osservare cautela, specialmente in pazienti trattati in concomitanza con taxani.
Sodio Herceptin contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra Herceptin e i medicinali co-somministrati in durante gli studi clinici.
Effetto di trastuzumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici I dati farmacocinetici emersi dagli studi BO15935 e M77004 condotti su donne affette da MBC HER2 positivo hanno suggerito che l'esposizione a paclitaxel e doxorubicina (e ai loro metaboliti principali 6-α-idrossipaclitaxel, POH e doxorubicinolo, DOL) non veniva alterata in presenza di trastuzumab (dose di carico da 8 mg/kg o 4 mg/kg EV seguita da 6 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg settimanalmente EV, rispettivamente).
Trastuzumab può però aumentare l'esposizione complessiva di un metabolita della doxorubicina (7-deossi-13 diidro-doxorubicinone, D7D).
La bioattività di D7D e l'impatto clinico dell'aumento di questo metabolita non erano chiari.
I dati emersi dallo studio JP16003, uno studio a braccio singolo su Herceptin (dose di carico da 4 mg/kg ev e 2 mg/kg EV settimanalmente) e docetaxel (60 mg/m² EV) condotto su donne giapponesi con MBC HER2 positivohanno suggerito che la somministrazione concomitante di Herceptin non aveva effetti sulla farmacocinetica di una singola dose di docetaxel.
Lo studio JP19959 è stato un sottostudio di BO18255 (ToGA), condotto su pazienti giapponesi di ambo i sessi con tumore gastrico in stadio avanzato per valutare la farmacocinetica di capecitabina e cisplatino usati con o senza Herceptin.
I risultati di questo sottostudio hanno suggerito che l'esposizione ai metaboliti bioattivi (per es.
5-FU) della capecitabina non risulta influenzata dall'uso concomitante di cisplatino o dall'uso concomitante di cisplatino più Herceptin.
La capecitabina ha però mostrato concentrazioni più alte e un'emivita maggiore quando associata aHerceptin.
I dati hanno inoltre indicato che la farmacocinetica di cisplatino non è stata alterata dall'uso concomitante di capecitabina, né dall'uso concomitante di capecitabina più Herceptin.
I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 in pazienti con carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato inaperabile HER2 positivo hanno suggerito che trastuzumab non ha impattato sulla farmacocinetica del carboplatino.
Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di trastuzumab Confrontando le concentrazioni sieriche simulate di trastuzumab dopo somministrazione di Herceptinin monoterapia (dose di carico da 4 mg/kg /2 mg/kg settimanalmente EV) e le concentrazioni sieriche osservate in donne giapponesi con MBC HER2 positivo (studio JP16003), non è stata rilevata alcuna evidenza di un effetto sulla PK di trastuzumab derivante dalla somministrazione concomitante di docetaxel.
Il confronto dei risultati di PK di due studi di fase II (BO15935 e M77004) e di uno studio di fase III (H0648g) nei quali i pazienti sono stati trattati in concomitanza con Herceptin e paclitaxel e di due studi di fase II nei quali Herceptin è stato somministrato in monoterapia (W016229 e MO16982), in donne con MBC HER2 positivo indica che le concentrazioni sieriche minime singole e medie di trastuzumab intra- e interstudio sono state diverse, ma non è emerso un chiaro effetto della somministrazione concomitante di paclitaxel sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Un confronto tra i dati farmacocinetici di trastuzumab provenienti dallo studio M77004 in cui donne con carcinoma mammario metastatico HER2 positivo sono state sottoposte a trattamento concomitante con Herceptin, paclitaxel e doxorubicina, ed i dati di farmacocinetica di trastuzumab negli studi in cui Herceptin era stato somministrato in monoterapia (H0649g) o in associazione ad antraciclina più ciclofosfamide o paclitaxel (Studio H0648g), hanno suggerito che doxorubicina e paclitaxel non hanno effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
I dati di farmacocinetica provenienti dallo studio H4613g/GO01305 hanno suggerito che il carboplatino non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di trastuzumab.
Non sembra che la somministrazione concomitante di anastrozolo abbia avuto effetti sulla farmacocinetica di trastuzumab. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Tra le reazioni avverse più gravi e/o comuni riferite finora con l’uso di Herceptin (formulazione endovenosa e formulazione sottocutanea) vi sono: disfunzione cardiaca, reazioni correlate alla somministrazione, ematotossicità (in particolare neutropenia), infezioni e reazioni avverse polmonari.
Il profilo di sicurezza di Herceptin formulazione sottocutanea (valutato in 298 e 297 pazienti trattati rispettivamente con la formulazione endovenosa e con la formulazione sottocutanea) nello studio registrativo sull'EBC è stato complessivamente simile al profilo di sicurezza noto della formulazione endovenosa.Gli eventi avversi severi (definiti in base ai Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (grado NCI CTCAE ≥ 3) versione 3.0) sono risultati equamente distribuiti tra le due formulazioni di Herceptin (rispettivamente 52,3% versus 53,5% per la formulazione endovenosa rispetto alla formulazione sottocutanea).
Alcuni eventi/reazioni avversi/e sono stati/e riferiti/e con una frequenza maggiore per la formulazione sottocutanea: • Eventi avversi gravi (identificati per la maggior parte nell'ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero): 14,1% per la formulazione endovenosa versus 21,5% per la formulazione sottocutanea.
La differenza nei tassi di eventi avversi gravi tra le formulazioni è stata principalmente dovuta a infezioni associate o meno a neutropenia (4,4% versus 8,1%) ed eventi cardiaci (0,7% versus 1,7%).
• Infezioni postoperatorie delle ferite chirurgiche (severe e/o gravi): rispettivamente 1,7% versus 3,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea; • Reazioni correlate alla somministrazione: rispettivamente 37,2% versus 47,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea a dose fissa durante la fase di trattamento.
• Ipertensione: rispettivamente 4,7% versus 9,8% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea.
Elenco sotto forma tabellare delle reazioni avverse manifestatesi con la formulazione endovenosa In questa sezione sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Nella Tabella 1 sono presentate le reazioni avverse che sono state riportate in associazione all’uso di Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi e nel contesto post-commercializzazione.
Tutti i termini inclusi si riferiscono alla percentuale più alta osservata negli studi clinici registrativi.
Nella tabella 1 sono inoltre compresi i termini segnalati nel contesto post-commercializzazione.
Tabella 1: Effetti indesiderati riferiti con Herceptin endovenoso in monoterapia o in associazione a chemioterapia negli studi clinici registrativi (N = 8386) e nel periodo post-commercializzazione
+ Indica le reazioni avverse riferite in associazione a un esito fatale.Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa Frequenza Infezioni ed infestazioni Infezione Molto comune Rinofaringite Molto comune Sepsi neutropenica Comune Cistite Comune Influenza Comune Sinusite Comune Infezione della cute Comune Rinite Comune Infezione delle vie respiratorie superiori Comune Infezione delle vie urinarie Comune Faringite Comune Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Progressione di tumore maligno Non nota Progressione tumorale Non nota Patologie del sistema Emolinfopoietico Neutropenia febbrile Molto comune Anemia Molto comune Neutropenia Molto comune Riduzione della conta dei leucociti/leucopenia Molto comune Trombocitopenia Molto comune Ipoprotrombinemia Non nota Trombocitopenia Immune Non nota Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Comune +Reazione anafilattica Rara +Shock anafilattico Rara Disturbi del metabolismo e della nutrizione Riduzione di peso/perdita di peso Molto comune Anoressia Molto comune Sindrome da lisi tumorale Non nota Iperkaliemia Non nota Disturbi psichiatrici Insonnia Molto comune Ansia Comune Depressione Comune Patologie del sistema nervoso 1Tremore Molto comune Capogiri Molto comune Cefalea Molto comune Parestesia Molto comune Disgeusia Molto comune Neuropatia periferica Comune Ipertonia Comune Sonnolenza Comune Patologie dell’occhio Congiuntivite Molto comune Aumento della lacrimazione Molto comune Secchezza oculare Comune Papilledema Non nota Emorragia retinica Non nota Patologie dell’orecchio e del Labirinto Sordità Non comune Patologie cardiache 1Riduzione della pressione arteriosa Molto comune 1Incremento della pressione arteriosa Molto comune 1Irregolarità del battito cardiaco Molto comune 1Flutter cardiaco Molto comune Riduzione della frazione di eiezione* Molto comune +Insufficienza cardiaca (congestizia) Comune +1Tachiaritmia sopraventricolare Comune Cardiomiopatia Comune 1Palpitazioni Comune Versamento pericardico Non comune Shock cardiogeno Non nota Ritmo di galoppo presente Non nota Patologie vascolari Vampate di calore Molto comune +1Ipotensione Comune Vasodilatazione Comune Patologie respiratorie, toraciche e Mediastiniche +Dispnea Molto comune Tosse Molto comune Epistassi Molto comune Rinorrea Molto comune +Polmonite Comune Asma Comune Affezione polmonare Comune +Versamento pleurico Comune +1Respiro sibilante Non comune Infiammazione polmonare Non comune +Fibrosi polmonare Non nota +Distress respiratorio Non nota +Insufficienza respiratoria Non nota +Infiltrato polmonare Non nota +Edema polmonare acuto Non nota +Sindrome da distress respiratorio acuto Non nota +Broncospasmo Non nota +Ipossia Non nota +Riduzione della saturazione d’ossigeno Non nota Edema laringeo Non nota Ortopnea Non nota Edema polmonare Non nota Malattia interstiziale polmonare Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Vomito Molto comune Nausea Molto comune 1Rigonfiamento delle labbra Molto comune Dolore addominale Molto comune Dispepsia Molto comune Stipsi Molto comune Stomatite Molto comune Emorroidi Comune Secchezza delle fauci Comune Patologie epatobiliari Danno epatocellulare Comune Epatite Comune Dolorabilità epatica Comune Ittero Raro Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eritema Molto comune Rash Molto comune 1Rigonfiamento del viso Molto comune Alopecia Molto comune Alterazioni delle unghie Molto comune Eritrodisestesia palmo-plantare Molto comune Acne Comune Cute secca Comune Ecchimosi Comune Iperidrosi Comune Rash maculopapulare Comune Prurito Comune Onicoclasia Comune Dermatite Comune Orticaria Non comune Angioedema Non nota Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Artralgia Molto comune 1Tensione muscolare Molto comune Mialgia Molto comune Artrite Comune Dorsalgia Comune Dolore osseo Comune Spasmi muscolari Comune Mal di collo Comune Dolore alle estremità Comune Patologie renali e urinarie Disordini renali Comune Glomerulonefrite membranosa Non nota Glomerulonefropatia Non nota Insufficienza renale Non nota Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Oligoidramnios Non nota Ipoplasia renale Non nota Ipoplasia Polmonare Non nota Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Infiammazione della mammella/ mastite Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Molto comune Dolore toracico Molto comune Brividi Molto comune Affaticamento Molto comune Sintomi simil-influenzali Molto comune Reazione all’infusione Molto comune Dolore Molto comune Piressia Molto comune Infiammazione delle mucose Molto comune Edema periferico Molto comune Malessere Comune Edema Comune Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Contusione Comune
1 Indica le reazioni avverse riferite in gran parte in associazione a reazioni correlate alla somministrazione.
Per queste non sono disponibili specifiche percentuali.
* Osservata con la terapia di combinazione a seguito del trattamento con antracicline e in combinazione con i taxani.
Descrizione delle reazioni avverse specifiche Disfunzione cardiaca Lo scompenso cardiaco congestizio (Classe NYHA II-IV) è una reazione avversa comune associata all’impiego di Herceptin ed è stata associata a un esito fatale.
In pazienti trattati con Herceptin sono stati osservati segni e sintomi di disfunzione cardiaca come dispnea, ortopnea, aumento della tosse, edema polmonare, S3 gallop, ridotta frazione di eiezione ventricolare (vedere paragrafo 4.4).
In 3 studi clinici registrativi sul trattamento adiuvante dell’EBC con Herceptin formulazione endovenosa somministrato in associazione a chemioterapia, l’incidenza di disfunzione cardiaca di grado 3/4 (nello specifico scompenso cardiaco congestizio sintomatico) era simile in pazienti in trattamento con la sola chemioterapia (ovvero in quelli che non avevano ricevuto Herceptin) e in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato sequenzialmente dopo un taxano (0,3-0,4%).
La percentuale è risultata maggiore nei pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza con un taxano (2,0%).
Nel contesto neoadiuvante l’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di Herceptin e regimi a basse dosi di antracicline è limitata (vedere paragrafo 4.4).
Quando Herceptin è stato somministrato dopo il completamento della chemioterapia adiuvante, è stata osservata insufficienza cardiaco di Classe NYHA III-IV nello 0,6% dei pazienti del braccio trattato per un anno dopo un follow-up mediano di 12 mesi.
Nello studio BO16348 dopo un follow-up mediano di 8 anni, l’incidenza di CHF (classe NYHA III e IV) severa nel braccio di Herceptin di 1 anno di terapia con Herceptin (analisi combinata dei due bracci di trattamento con Herceptin) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica è stato del 4,6%.
Nel 71,4% dei pazienti trattati con Herceptin è stata osservata reversibilità della CHF severa (definita come una sequenza di almeno due valori consecutivi di LVEF ≥50% dopo l’evento).
Per il 79,5% dei pazienti è stata dimostrata reversibilità della disfunzione del ventricolo sinistro lievemente sintomatica e asintomatica.
Dopo il completamento del trattamento con Herceptin si è verificato circa il 17% degli eventi correlati a disfunzione cardiaca Negli studi registrativi sul trattamento della malattia metastatica con Herceptin formulazione endovenosa l’incidenza di disfunzione cardiaca è variata tra il 9% e il 12% quando il farmaco veniva somministrato in associazione a paclitaxel rispetto all’1% - 4% per paclitaxel in monoterapia.
Per quanto riguarda la monoterapia, il tasso era di 6% - 9%.
La più alta percentuale di disfunzione cardiaca si è osservata in pazienti in trattamento con Herceptin somministrato in concomitanza ad antracicline/ciclofosfamide (27%), ed era significativamente maggiore rispetto ad antracicline/ciclofosfamide in monoterapia (7% - 10%).
In uno studio clinico successivo con monitoraggio prospettico della funzionalità cardiaca, l’incidenza di scompenso cardiaco congestizio sintomatico è risultata essere 2,2% nei pazienti in trattamento con Herceptin e docetaxel rispetto a 0% nei pazienti in trattamento con docetaxel in monoterapia.
La maggior parte dei pazienti (79%) che hanno sviluppato disfunzione cardiaca in questi studi clinici è migliorata dopo aver ricevuto il trattamento medico standard per lo scompenso cardiaco congestizio.
Reazioni correlate alla somministrazione/ipersensibilità Negli studi clinici su Herceptin sono state osservate reazioni correlate alla somministrazione (ARR)/ reazioni di ipersensibilità come brividi e/o febbre, dispnea, ipotensione, respiro sibilante, broncospasmo, tachicardia, ridotta saturazione dell'ossigeno, distress respiratorio, rash, nausea, vomito e cefalea (vedere paragrafo 4.4).
Il tasso di ARR di tutti i gradi è variato tra gli studi in funzione dell'indicazione, del metodo di acquisizione dei dati e della somministrazione di trastuzumab in concomitanza con chemioterapia o in monoterapia.
Reazioni anafilattoidi sono state osservate in casi isolati.
Ematotossicità Neutropenia febbrile,leucopenia, anemia, trombocitopenia e neutropenia, sono eventi osservati molto comunemente..
La frequenza degli episodi di ipoprotrombinemia non è nota.
Il rischio di neutropenia può essere lievemente aumentato quando trastuzumab è somministrato con docetaxel dopo terapia con antracicline.
Eventi polmonari Reazioni avverse polmonari severe si verificano in associazione all’uso di Herceptin e sono state associate ad esito fatale.
Queste comprendono, a titolo esemplificativo, infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite, infiammazione polmonare, versamento pleurico, distress respiratorio, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (vedere paragrafo 4.4).
Descrizione di reazioni avverse selezionate associate alla formulazione sottocutanea Reazioni correlate alla somministrazione Nello studio registrativo l'incidenza delle ARR di tutti i gradi è stata del 37,2% con Herceptin formulazione endovenosa e del 47,8% con Herceptin formulazione sottocutanea; eventi severi di grado 3 sono stati riferiti rispettivamente nel 2,0% e nell'1,7% dei pazientidurante la fase di trattamento; non sono stati osservati eventi severi di grado 4 o 5.
Tutte le ARR severe associate a Herceptin formulazione sottocutanea si sono manifestate durante la somministrazione concomitante della chemioterapia.
L'evento severo più frequente è stato l'ipersensibilità al farmaco.
Le reazioni sistemiche hanno incluso ipersensibilità, ipotensione, tachicardia, tosse e dispnea.
Le reazioni locali hanno incluso eritema, prurito, edema rash e dolore nel punto di iniezione.
Infezioni Il tasso di infezioni severe (grado NCI CTCAE ≥ 3) è stato del 5,0% versus il 7,1%, rispettivamente nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea.
Il tasso di eventi avversi gravi in termini di infezioni (la maggior parte delle quali è stata identificata nell'ambito di un ricovero ospedaliero o di un prolungamento di un ricovero ospedaliero) è stato del 4,4% nel braccio trattato con Herceptin formulazione endovenosa e dell'8,1% nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea.
La differenza tra le formulazioni è stata osservata principalmente durante la fase di trattamento adiuvante (monoterapia) ed è stata dovuta soprattutto a infezioni di ferite postoperatorie, ma anche a diverse altre infezioni, quali infezioni delle vie respiratorie, pielonefrite acuta e sepsi.
Tutti gli eventi si sono risolti in media entro 13 giorni nel braccio trattato con Herceptin endovenoso e in media entro 17 giorni nel braccio trattato con Herceptin sottocutaneo.
Eventi ipertensivi Nello studio registrativo BO22227 più del doppio dei pazienti ha riferito ipertensione di tutti i gradi nel braccio trattato con Herceptin formulazione sottocutanea (4,7% versus 9,8% rispettivamente per la formulazione endovenosa e per la formulazione sottocutanea), con una percentuale maggiore di pazienti con eventi severi (grado NCI CTCAE ≥ 3) rispettivamente < 1% versus 2,0% per la formulazione endovenosa e la formulazione sottocutanea.
Tutti i pazienti, eccetto uno, che hanno riferito una severa ipertensione presentavano ipertensione nell’anamnesi prima dell'ingresso nello studio.
Alcuni degli eventi severi si sono verificati il giorno dell'iniezione.
Immunogenicità Nel contesto dello studio neoadiuvante-adiuvante di EBC (BO22227), alla mediana di follow up di oltre 70 mesi, il 10,1% (30/296) dei pazienti trattati con Herceptin endovena e il 15,9% (47/295) dei pazienti trattati con Herceptin sottocute hanno sviluppato anticorpi contro trastuzumab.
Anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab sono stati rilevati in campioni post-basali in 2 dei 30 pazienti nel braccio di Herceptin endovena e in 3 dei 47 pazienti nel braccio di Herceptin sottocute.
Il 21,0% dei pazienti trattati con Herceptin formulazione sottocutanea ha sviluppato anticorpi contro l'eccipiente ialuronidasi (rHuPH20).
La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota.
La presenza di anticorpi anti-trastuzumab non ha impatto su farmacocinetica, efficacia (determinata da risposta patologica completa [pCR] e sopravvivenza senza eventi [EFS]) e sicurezza di Herceptin endovena e di Herceptin sottocute determinata dal verificarsi di reazioni correlate alla somministrazione (ARR).
Informazioni dettagliate sulle misure da adottare per minimizzare i rischi, in conformità con il Piano di gestione dei rischi dell'UE, sono presentate nel paragrafo 4.4.
Passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea e viceversa.
Lo studio MO22982 ha esaminato il passaggio dal trattamento con Herceptin formulazione endovenosa al trattamento con Herceptin formulazione sottocutanea, ponendosi come obiettivo primario la valutazione della preferenza del paziente per la somministrazione di trastuzumab per via endovenosa o sottocutanea.
La sperimentazione ha analizzato 2 coorti (una trattata con la formulazione sottocutanea in flaconcino e l’altra con la formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) avvalendosi di un disegno di cross-over a 2 bracci, in base al quale 488 pazienti sono stati randomizzati a una di due diverse sequenze di trattamento con Herceptin somministrato ogni tre settimane (e.v.
[Cicli 1-4]→ s.c.
[Cicli 5-8] o s.c.
[Cicli 1-4]→ e.v.
[Cicli 5-8]).
I pazienti erano soggetti sia naïve al trattamento con Herceptin e.v.
(20,3%) oppure già precedentemente esposti a Herceptin e.v.
(79,7%).
Per la sequenza e.v.
→s.c.
(coorti combinate della formulazione sottocutanea in flaconcino e della formulazione sottocutanea tramite dispositivo di somministrazione) i tassi relativi agli eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati rispettivamente descritti prima dello switch (cicli 1-4) e dopo lo switch (cicli 5-8) come il 53,8% vs.
il 56,4%; per la sequenza s.c.→e.v.
(coorti combinate di s.c.in flanconcino e s.c.
tramite dispositivo di somministrazione), il tasso di eventi avversi (di tutti i gradi) sono stati descritti prima dello switch e dopo lo switch rispettivamente come il 65,4% vs.
il 48,7%.
Prima dello switch (cicli 1-4) i tassi relativi all’insorgenza di eventi avversi gravi, eventi avversi di grado 3 e interruzione del trattamento dovuta a eventi avversi sono risultati bassi (<5%) e analoghi ai tassi successivi allo switch (Cicli 5-8).
Non sono stati segnalati eventi avversi di grado 4 o 5.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile / Contraccezione Le donne in età fertile devono essere informate sulla necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Herceptin e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2).
Gravidanza Studi sulla riproduzione sono stati condotti nella scimmia Cynomolgus con dosi fino a 25 volte superiori alla dose di mantenimento settimanale nell’uomo di 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa e non hanno rivelato alcuna evidenza di alterata fertilità o di danno fetale.
È stato osservato passaggio placentare di trastuzumab durante il periodo di sviluppo fetale precoce (giorni 20-50 di gestazione) e tardivo (giorni 120-150 di gestazione).
Non è noto se Herceptin possa avere effetti sulla capacità riproduttiva.
Dato che gli studi sulla riproduzione nell’animale non sono sempre predittivi degli effetti nell’uomo, la somministrazione di Herceptin deve essere evitata in gravidanza a meno che i potenziali benefici per la madre siano superiori ai potenziali rischi per il feto.
Dopo la commercializzazione, in donne in gravidanza trattate con Herceptin sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità e/o della crescita renale fetale in associazione a oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare del feto ad esito fatale.
Nel caso si verifichi una gravidanza, la donna deve essere informata circa la possibilità di danni al feto.
È auspicabile un attento monitoraggio da parte di un gruppo multidisciplinare nel caso in cui una donna in gravidanza sia trattata con Herceptin o qualora si verifichi una gravidanza durante il trattamento con Herceptin o nei 7 mesi successivi all’ultima dose del medicinale.
Allattamento Uno studio condotto su scimmie Cynomolgus, trattate dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza con dosi 25 volte superiori a quella di mantenimento settimanale nell’uomo pari a 2 mg/kg di Herceptin formulazione endovenosa, ha dimostrato che trastuzumab è secreto nel latte nel postpartum.
L’ esposizione al trastuzumab nell’utero e la presenza di trastuzumab nel siero della scimmia neonata non è stata associata ad alcun effetto avverso sulla crescita o sullo sviluppo dalla nascita fino a 1 mese di età.
Non è noto se trastuzumab sia secreto nel latte materno umano.
Poiché le IgG1 umane sono secrete nel latte materno umano e non è noto il rischio potenziale di danno per il neonato, le donne non devono allattare al seno durante la terapia con Herceptin e durante i 7 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità. Conservazione
- Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).
Non congelare.
Conservare il flaconcino nell'astuccio esterno per proteggerlo dalla luce.
Una volta tolto dal frigorifero, Herceptin formulazione sottocutanea deve essere somministrato entro 6 ore e conservato a una temperatura non superiore ai 30°C.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura, vedere paragrafi 6.3 e 6.6.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.