HEMGENIX EV 1FL 10ML
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Prezzo indicativo
Principio attivo: ETRANACOGENE DEZAPARVOVEC
Data ultimo aggiornamento: --
Hemgenix è indicato per il trattamento dell'emofilia B (deficit congenito del fattore IX) severa e moderatamente severa in pazienti adulti senza storia di inibitori del fattore IX.
Etranacogene dezaparvovec è un medicinale di terapia genica che esprime il fattore IX umano della coagulazione. Si tratta di un vettore ricombinante adenovirus-associato di sierotipo 5 (AAV5), non replicante contenente un DNA codificante ottimizzato per il codone del gene R338L (FIX-Padova), variante del fattore IX della coagulazione umana, sotto il controllo di un promotore specifico del fegato (LP1). Etranacogene dezaparvovec è prodotto nelle cellule degli insetti mediante la tecnologia del DNA ricombinante. Ogni mL di etranacogene dezaparvovec contiene 1 x 1013 copie-genoma (cg). Ogni flaconcino contiene un volume estraibile di 10 mL di concentrato per soluzione per infusione, contenente un totale di 1 x 1014 copie-genoma. Il numero totale di flaconcini in ciascuna confezione corrisponde al dosaggio necessario per il singolo paziente, determinato in funzione del peso corporeo (vedere paragrafi 4.2 e 6.5). Eccipiente con effetto noto Questo medicinale contiene 35,2 mg di sodio per flaconcino (3,52 mg/mL). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - Infezioni attive, acute o croniche non controllate; - Pazienti con fibrosi epatica avanzata nota o cirrosi (vedere paragrafo 4.4).
Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia e/o dei disturbi emorragici.
Questo medicinale deve essere somministrato in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili personale e apparecchiature idonei a trattare eventuali reazioni correlate all'infusione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Hemgenix deve essere somministrato solo a pazienti che hanno dimostrato l'assenza di inibitori del fattore IX.
In caso di test positivo per gli inibitori del fattore IX umano, deve essere eseguito un nuovo test entro circa 2 settimane.
Se entrambi i test danno un risultato positivo, il paziente non deve assumere Hemgenix.
Inoltre, prima della somministrazione di Hemgenix, devono essere eseguiti dei test al basale per la valutazione dello stato di salute del fegato e del preesistente titolo di anticorpi neutralizzanti anti-AAV5; vedere il paragrafo 4.4.
Posologia La dose raccomandata di Hemgenix è una dose singola di 2 x 1013 cg/kg di peso corporeo, corrispondente a 2 mL/kg di peso corporeo, somministrata in infusione endovenosa in seguito a diluizione con una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) (vedere paragrafo 4.2 di seguito e paragrafo 6.6).
Hemgenix può essere somministrato una sola volta.
Interruzione della profilassi con fattore IX umano esogeno L'insorgenza dell'effetto a seguito del trattamento con etranacogene dezaparvovec può verificarsi entro alcune settimane dalla somministrazione (vedere paragrafo 5.1).
Pertanto, nelle prime settimane dopo l'infusione di etranacogene dezaparvovec può essere necessario un supporto emostatico con fattore IX umano esogeno per fornire una quantità sufficiente di fattore IX per i primi giorni successivi al trattamento.
Dopo la somministrazione, si raccomanda di monitorare l’attività del fattore IX (ad es.
settimanalmente per 3 mesi) per seguire la risposta del paziente a etranacogene dezaparvovec.
Quando si utilizza un test one-stage in vitro basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) per determinare l'attività del fattore IX nei campioni ematici dei pazienti, i risultati dell'attività plasmatica del fattore IX possono essere influenzati sia dal tipo di reagente aPTT che dallo standard di riferimento utilizzato nel test.
È importante considerare questo effetto soprattutto quando si cambiano il laboratorio e/o i reagenti utilizzati nel test (vedere paragrafo 4.4).
Pertanto, si consiglia di utilizzare lo stesso test e gli stessi reagenti per monitorare l'attività del fattore IX nel tempo.
Nel caso in cui non si raggiunga un aumento dei livelli di attività plasmatica del fattore IX, i livelli diminuiscano o non sia stato possibile controllare il sanguinamento o il sanguinamento si ripresenti, si raccomanda di eseguire un test degli inibitori del fattore IX dopo la somministrazione insieme al test dell’attività del fattore IX.
Popolazioni speciali Popolazione anziana Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.
Sono disponibili dati limitati nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.1).
Compromissione della funzionalità renale Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con qualsiasi livello di compromissione renale.
La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec nei pazienti con compromissione renale severa e malattia renale allo stadio terminale non è stata studiata (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione della funzionalità epatica Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti con disturbi epatici (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec nei pazienti con compromissione epatica severa non sono state studiate.
Etranacogene dezaparvovec è controindicato nei pazienti con infezioni epatiche acute o croniche non controllate, o nei pazienti con fibrosi o cirrosi epatica avanzata nota (vedere paragrafo 4.3).
Questo medicinale non è raccomandato per l'uso in pazienti con altri disturbi epatici significativi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con virus dell’immunodeficienza umana (HIV) Non sono raccomandati aggiustamenti della dose nei pazienti positivi all’HIV.
Sono disponibili dati limitati nei pazienti con infezione da HIV controllata.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec nei bambini da 0 a 18 anni di età non sono state stabilite.
Non vi sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Hemgenix viene somministrato con infusione endovenosa singola, dopo diluizione della dose necessaria con una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).
Etranacogene dezaparvovec non deve essere somministrato come push o bolo endovenoso.
Per le istruzioni sulla diluizione del prodotto prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Velocità di infusione Il prodotto diluito deve essere somministrato ad una velocità di infusione costante di 500 mL/ora (8 mL/min).
• In caso di reazione all'infusione durante la somministrazione, la velocità di infusione deve essere rallentata o interrotta per garantire la tollerabilità del paziente.
Se l'infusione viene interrotta, può essere ripresa ad una velocità più lenta quando la reazione all’infusione viene risolta (vedere paragrafo 4.4).
• Se la velocità di infusione deve essere ridotta, o se l'infusione viene interrotta e ripresa, la soluzione di etranacogene dezaparvovec deve essere infusa entro il periodo di validità di etranacogene dezaparvovec diluito, cioè entro 24 ore dalla preparazione della dose (vedere paragrafo 6.3).
Per istruzioni dettagliate sulla preparazione, sulla manipolazione, sulle misure da adottare in caso di esposizione accidentale e sullo smaltimento di Hemgenix, vedere paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Tracciabilità Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Inizio del trattamento con Hemgenix Pazienti con anticorpi preesistenti contro il capside del AAV5 Prima del trattamento con Hemgenix, i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione del titolo di anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti.
Gli anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti con un titolo superiore a 1:678 possono impedire l'espressione transgenica ai livelli terapeutici desiderati e quindi ridurre l'efficacia della terapia con Hemgenix.
Sono disponibili dati limitati in pazienti con anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 al di sopra di 1:678.
In un paziente con un titolo anticorpale neutralizzante anti-AAV5 preesistente di 1:3212 nello studio clinico non è stata osservata alcuna espressione del fattore IX ed è stato necessario riprendere la profilassi con il fattore IX esogeno (vedere paragrafo 5.1).
Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec, per il sottogruppo di pazienti con anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti rilevabili fino ad un titolo di 1:678, i livelli medi di attività del fattore IX erano compresi nello stesso intervallo, ma numericamente inferiori rispetto a quelli del sottogruppo di pazienti senza anticorpi neutralizzanti anti-AAV5 preesistenti rilevabili.
Tuttavia, entrambi i gruppi di pazienti, con e senza anticorpi anti-AAV5 neutralizzanti preesistenti rilevabili, hanno mostrato una migliore protezione emostatica rispetto alla profilassi con il fattore IX standard dopo somministrazione di etranacogene dezaparvovec (vedere paragrafo 5.1).
Funzionalità epatica di base Prima del trattamento con Hemgenix, devono essere valutate le transaminasi epatiche del paziente ed eseguite l'ecografia e l'elastografia del fegato.
Ciò comprende: • Test enzimatico (alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totale).
I risultati del test dell'ALT devono essere ottenuti entro e non oltre 3 mesi prima del trattamento e il test dell'ALT deve essere ripetuto almeno una volta prima della somministrazione di Hemgenix per stabilire il valore basale dell'ALT del paziente.
• Valutazione ecografica ed elastografia epatiche ottenute entro e non oltre 6 mesi prima della somministrazione di Hemgenix.
In caso di anomalie epatiche radiologiche e/o innalzamenti prolungati degli enzimi epatici, si raccomanda di prendere in considerazione un consulto con un epatologo per valutare l'idoneità alla somministrazione di Hemgenix (vedere le informazioni sulla funzionalità epatica e il monitoraggio del fattore IX di seguito).
Reazioni correlate all'infusione - Durante o subito dopo l'infusione di Hemgenix Sono possibili reazioni all'infusione, incluse reazioni di ipersensibilità e anafilassi (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni all'infusione durante tutto il periodo di infusione e almeno per 3 ore dopo la fine dell'infusione.
La velocità di infusione raccomandata fornita nel paragrafo 4.2 deve essere rigorosamente rispettata per garantire la tollerabilità del paziente.
Il sospetto di una reazione all'infusione richiede il rallentamento o l'interruzione dell'infusione (vedere paragrafo 4.2).
Sulla base del giudizio clinico, il trattamento con ad es.
un corticosteroide o un antistaminico può essere preso in considerazione per la gestione di una reazione all'infusione.
Monitoraggio dopo il trattamento con Hemgenix Epatotossicità La somministrazione endovenosa del AAV diretto al fegato potrebbe potenzialmente portare ad un aumento delle transaminasi epatiche (ipertransaminasemia).
Si presume che l’ipertransaminasemia si verifichi a causa di un danno immunomediato agli epatociti trasdotti e possa ridurre l'efficacia terapeutica della terapia genica.
Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono stati osservati aumenti transitori, asintomatici e prevalentemente lievi delle transaminasi epatiche, più spesso nei primi 3 mesi dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec.
Questi aumenti delle transaminasi si sono risolti o spontaneamente o con la somministrazione di un ciclo di corticosterodi a scalare fino al raggiungimento dei livelli normali dopo un periodo massimo di alcune settimane (vedere paragrafo 4.8).
Per mitigare il rischio di potenziale epatotossicità, prima del trattamento devono essere valutate le transaminasi epatiche del paziente e devono essere eseguite ecografie ed elastografie epatiche (vedere paragrafo 4.2).
Dopo la somministrazione di Hemgenix le transaminasi devono essere monitorate attentamente, ad esempio una volta alla settimana per almeno 3 mesi.
In caso di aumento delle ALT al di sopra del limite superiore della norma o al doppio dei livelli basali del paziente, deve essere preso in considerazione un ciclo di trattamento con corticosteroidi a scalare, insieme agli esami dell'attività del fattore IX umano (vedere paragrafo 4.4 “Monitoraggio della funzione epatica e del fattore IX”).
Si raccomanda il monitoraggio regolare delle transaminasi in tutti i pazienti che hanno sviluppato aumenti degli enzimi epatici fino al ritorno degli enzimi epatici ai valori basali.
La sicurezza di etranacogene dezaparvovec in pazienti con compromissione epatica severa, compresa la cirrosi, la fibrosi epatica severa (ad es.
indicativa di o uguale alla malattia allo Stadio 3 METAVIR [Meta-analisi dei dati istologici nell’epatite virale] o con un punteggio all’elastografia epatica (FibroScan) di ≥9 kPa) o con epatite B e C non controllata, non è stata studiata (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Dosaggi del fattore IX I risultati dei test dell’attività del fattore IX sono inferiori se misurati con il test del substrato cromogenico (CSA) rispetto al test di coagulazione one stage (OSA).
Negli studi clinici, l'attività del fattore IX dopo l'assunzione della dose misurata mediante CSA ha restituito valori inferiori, nei quali il rapporto medio tra l’attività del fattore IX misurata dal CSA e quella misurata dall’OSA variava da 0,408 a 0,547 (vedere paragrafo 5.1).
Monitoraggio della funzionalità epatica e del fattore IX Nei primi 3 mesi dopo la somministrazione di Hemgenix lo scopo del monitoraggio epatico e del fattore IX è quello di rilevare gli aumenti dell’ALT, che potrebbero essere accompagnati da una ridotta attività del fattore IX e potrebbero indicare la necessità di iniziare il trattamento con corticosteroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Dopo i primi 3 mesi di somministrazione il monitoraggio epatico e il monitoraggio del fattore IX vengono effettuati per valutare regolarmente la salute del fegato e il rischio di sanguinamento.
Prima della somministrazione di Hemgenix è necessario effettuare una valutazione dello stato di salute del fegato al basale (anche con esami della funzionalità epatica entro 3 mesi e valutazione recente della fibrosi o con diagnostica per immagini, come l'elastografia ecografica, o tramite valutazioni di laboratorio, entro 6 mesi).
Prendere in considerazione l'opportunità di effettuare almeno due misurazioni dell’ALT prima della somministrazione o di utilizzare una media dei risultati di precedenti misurazioni dell’ALT (ad esempio, entro 4 mesi) per stabilire l'ALT basale del paziente.
Si raccomanda di valutare la funzione epatica attraverso un approccio multidisciplinare, anche con il coinvolgimento di un epatologo, per adattare al meglio il monitoraggio alle condizioni individuali del paziente.
Al fine di ridurre al minimo l'impatto della variabilità inter-laboratorio, si raccomanda (ove possibile) di utilizzare lo stesso laboratorio per i test epatici al basale e per il monitoraggio nel tempo, soprattutto durante il periodo necessario per prendere le decisioni relative al trattamento con corticosteroidi.
Dopo la somministrazione i livelli di ALT e di attività del fattore IX del paziente devono essere monitorati in base alla Tabella 1.
Per facilitare l'interpretazione dei risultati dell’ALT, il monitoraggio di questo valore deve essere accompagnato dal monitoraggio dell’AST e della creatinfosfochinasi (CPK); ciò permetterà di escludere cause alternative dell’aumento dell’ALT (compresi medicinali o agenti potenzialmente epatotossici, consumo di alcol o esercizio fisico intenso).
In base agli aumenti dell’ALT del paziente, può essere indicato un trattamento con corticosteroidi (vedere il paragrafo “Regime posologico dei corticosteroidi”).
Si raccomanda il monitoraggio settimanale, e come clinicamente indicato, durante la riduzione graduale dei corticosteroidi.
I medici curanti devono assicurare che i pazienti siano disponibili per il monitoraggio frequente dei parametri epatici di laboratorio e dell'attività del fattore IX dopo la somministrazione.
Tabella 1: Monitoraggio della funzionalità epatica e dell'attività del fattore IX
a Si raccomanda il monitoraggio settimanale, o secondo indicazione clinica, durante la riduzione dei corticosteroidi.Misurazioni Intervallo di tempo Frequenza di monitoraggioa Prima della somministrazione Test di funzionalità epatica Entro3 mesi prima dell'infusione Misurazione al basale Valutazione recente della fibrosi Entro 6 mesi prima dell'infusione Dopo la somministrazione ALTb e attività del fattore IX Primi 3 mesi Settimanalmente Mesi da 4 a 12 (Anno 1) Ogni 3 mesi Anno 2 • Ogni 6 mesi per i pazienti con livelli di attività del fattore IX > 5 UI/dL (vedere il paragrafo “Dosaggi del fattore IX”) • Considerare un monitoraggiopiù frequente nei pazienti con livelli di attività del fattore IX ≤ 5 UI/dL e considerare la stabilità dei livelli del fattore IX e l'evidenza di sanguinamenti. Dopo l'Anno 2 • Ogni 12 mesi per i pazienti con livelli di attività del fattore IX > 5 UI/dL (vedere il paragrafo “Dosaggi del fattore IX”) • Considerare un monitoraggiopiù frequente nei pazienti con livelli di attività del fattore IX ≤ 5 UI/dL e considerare la stabilità dei livelli del fattore IX e l'evidenza di sanguinamenti.
La regolazione della frequenza di monitoraggio può anche essere indicata a seconda della situazione individuale.
b Il monitoraggio dell’ALT deve essere accompagnato dal monitoraggio dell’AST e della CPK per escludere cause alternative dell’aumento dell’ALT (compresi farmaci o agenti potenzialmente epatotossici, consumo di alcol o esercizio fisico intenso).
Se un paziente ritorna all'uso profilattico di concentrati di fattore IX/agenti emostatici per il controllo emostatico, considerare di seguire le istruzioni per il monitoraggio e la gestione di tali agenti.
Un controllo annuale dello stato di salute dovrebbe includere dei test di funzionalità epatica.
Regime posologico dei corticosteroidi Dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec si verificherà una risposta immunitaria alla proteina del capside dell'AAV5.
Ciò può in alcuni casi portare ad un aumento delle transaminasi epatiche (ipertransaminasemia) (vedere sopra e paragrafo 4.8).
In caso di livelli elevati di ALT al di sopra del limite superiore della norma o del raddoppio del basale del paziente entro i primi 3 mesi dopo l’assunzione della dose, si deve considerare un trattamento con corticosteroidi per attenuare la risposta immunitaria, ad esempio iniziando con 60 mg/die di prednisolone o prednisone per via orale (vedere Tabella 2).
Si raccomanda, inoltre, di valutare possibili cause alternative dell'innalzamento dell’ALT, compresa la somministrazione di medicinali o agenti potenzialmente epatotossici, il consumo di alcol o un esercizio fisico intenso.
Deve essere presa in considerazione una nuova analisi dei livelli di ALT entro 24 - 48 ore e, se clinicamente indicato, l'esecuzione di ulteriori test per escludere altre eziologie.
Tabella 2.
Trattamento raccomandato con prednisolone in risposta agli aumenti dell’ALT:
* Possono essere utilizzati anche medicinali equivalenti a prednisolone.Tempistiche Prednisolone dose orale (mg/die)* Settimana 1 60 Settimana 2 40 Settimana 3 30 Settimana 4 30 Dose di mantenimento fino a quando il livello dell’ALT non ritorna al livello basale 20 Riduzione graduale della dose dopo il raggiungimento del livello basale Ridurre la dose giornaliera di 5 mg/settimana
In caso di fallimento o controindicazione del trattamento con prednisolone possono essere prese in considerazione anche associazioni di immunosoppressori o altre terapie di immunosoppressione (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda, inoltre, di impostare una consultazione multidisciplinare, con la presenza anche di un epatologo, per adeguare al meglio l'alternativa ai corticosteroidi e il monitoraggio alle condizioni individuali del paziente.
Rischio di eventi tromboembolici I pazienti con emofilia B hanno, rispetto alla popolazione generale, un potenziale ridotto di eventi tromboembolici (ad es.
tromboembolia polmonare o trombosi venosa profonda) a causa di un deficit congenito nella cascata della coagulazione.
Alleviare i sintomi dell'emofilia B ripristinando l'attività del fattore IX può esporre i pazienti ad un rischio potenziale di tromboembolia simile a quello che si osserva nella popolazione generale non emofilica.
Nei pazienti con emofilia B con fattori di rischio preesistenti per eventi tromboembolici, come una storia di malattia cardiovascolare o cardiometabolica, arteriosclerosi, ipertensione, diabete, età avanzata, il rischio potenziale di trombogenicità può essere maggiore.
Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec non sono stati riportati eventi tromboembolici correlati al trattamento (vedere paragrafo 5.1).
Inoltre, non sono stati osservati livelli di attività del fattore IX sovrafisiologici.
Misure contraccettive in relazione alla disseminazione di DNA del vettore virale nello sperma I pazienti di sesso maschile devono essere informati sulla necessità di adottare misure contraccettive per loro o per le loro partner in età fertile (vedere paragrafo 4.6).
Donazione di sangue, organi, tessuti e cellule I pazienti trattati con Hemgenix non devono donare sangue, organi, tessuti e cellule per trapianti.
Queste informazioni sono contenute nella scheda paziente che deve essere consegnata al paziente dopo il trattamento.
Pazienti immunocompromessi Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec non sono stati arruolati pazienti immunocompromessi, compresi pazienti sottoposti a trattamento di immunosoppressione entro 30 giorni dall'infusione di etranacogene dezaparvovec.
La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale non sono state stabilite in questi pazienti.
L'uso in pazienti immunocompromessi si basa sul giudizio dell'operatore sanitario, che terrà conto della salute generale del paziente e del potenziale uso di corticosteroidi dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec.
Pazienti positivi all’HIV Sono disponibili dati clinici limitati nei pazienti con infezione da HIV controllata trattati con etranacogene dezaparvovec (vedere paragrafi 4.2 e 5.1).
La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con infezione da HIV non controllata con terapia antivirale, come mostrato dalle conte di CD4+ ≤200/mcL, non sono state stabilite negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con infezioni croniche attive o non controllate Non esiste esperienza clinica con la somministrazione di etranacogene dezaparvovec in pazienti con infezioni acute (come le infezioni respiratorie acute o l’epatite acuta) o infezioni croniche non controllate (come l’epatite cronica B attiva).
È possibile che tali infezioni acute o non controllate possano influenzare la risposta a Hemgenix e ridurne l'efficacia e/o causare reazioni avverse.
Nei pazienti con tali infezioni il trattamento con Hemgenix è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Se ci sono segni o sintomi di infezioni croniche attive acute o non controllate, il trattamento con Hemgenix deve essere rimandato fino a quando l'infezione non sia risolta o controllata.
Pazienti con inibitori del fattore IX, monitoraggio dello sviluppo di inibitori del fattore IX Non vi sono esperienze cliniche di somministrazione di etranacogene dezaparvovec in pazienti che hanno o hanno avuto inibitori del fattore IX.
Non è noto se o in che misura tali inibitori preesistenti del fattore IX possano influenzare la sicurezza o l'efficacia di Hemgenix.
Nei pazienti con storia di inibitori del fattore IX, il trattamento con Hemgenix non è indicato (vedere paragrafo 4.1).
Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec, i pazienti non avevano inibitori del fattore IX rilevabili al basale e dopo il trattamento non si è osservata formazione di inibitori di etranacogene dezaparvovec (vedere paragrafo 5.1).
Dopo la somministrazione di Hemgenix i pazienti devono essere monitorati attraverso opportune osservazioni cliniche e esami di laboratorio per rilevare l'eventuale sviluppo di inibitori del fattore IX.
Uso di concentrati di fattore IX o di agenti emostatici dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec A seguito della somministrazione di etranacogene dezaparvovec: • I concentrati di fattore IX/agenti emostatici possono essere utilizzati in caso di procedure invasive, interventi chirurgici, traumi o sanguinamenti coerenti con le attuali linee guida per il trattamento dell'emofilia e sulla base dei livelli di attività del fattore IX attuali del paziente; • Se i livelli di attività del fattore IX del paziente sono costantemente inferiori a 5 UI/dL e il paziente ha avuto episodi di sanguinamenti spontanei ricorrenti, il medico deve considerare l'uso di concentrati di fattore IX per ridurre al minimo tali episodi in conformità alle attuali linee guida per il trattamento dell'emofilia.
Le articolazioni bersaglio devono essere trattate in conformità alle relative linee guida di trattamento.
Ripetizione del trattamento e impatto su altre terapie mediate da AAV Non è ancora noto se o in quali condizioni la terapia con Hemgenix possa essere ripetuta e in quale misura gli anticorpi endogeni a reazione incrociata sviluppati potrebbero interagire con i capsidi di vettori AAV utilizzati da altre terapie geniche, avendo un potenziale impatto sulla loro efficacia di trattamento (vedere parti precedenti del paragrafo 4.4).
Rischio di neoplasia maligna in conseguenza dell'integrazione del vettore L'analisi del sito di integrazione è stata eseguita su campioni di fegato di un paziente trattato con Hemgenix negli studi clinici.
I campioni sono stati raccolti un anno dopo la somministrazione.
L'integrazione del vettore nel DNA genomico umano è stata osservata in tutti i campioni.
La rilevanza clinica dei singoli eventi di integrazione non è attualmente nota, ma è stato riconosciuto che la singola integrazione nel genoma umano potrebbe potenzialmente contribuire a un rischio di neoplasie maligne.
Negli studi clinici non sono state identificate neoplasie maligne in relazione al trattamento con etranacogene dezaparvovec (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).
Nel caso in cui si verifichi una neoplasia maligna, il medico curante deve rivolgersi al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio per ottenere istruzioni su come prelevare dei campioni nei pazienti per l'esame della potenziale integrazione vettoriale e l'analisi del sito di integrazione.
Si raccomanda di sottoporre i pazienti con fattori di rischio preesistenti di carcinoma epatocellulare (come fibrosi epatica, epatite C o B, steatosi epatica non alcolica) a regolari controlli ecografici del fegato e di monitorarli regolarmente per rilevare eventuali aumenti dell'alfa-fetoproteina (AFP) (ad es.
annualmente) per almeno 5 anni dopo la somministrazione di Hemgenix (vedere anche il paragrafo 4.3).
Monitoraggio a lungo termine Si prevede l’arruolamento dei pazienti affetti da emofilia in uno studio di monitoraggio dove saranno seguiti per 15 anni con lo scopo di dimostrare la sicurezza e l'efficacia a lungo termine della terapia genica con Hemgenix.
Contenuto di sodio e potassio Questo medicinale contiene 35,2 mg di sodio per flaconcino, equivalenti all’1,8% della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Questo medicinale contiene potassio nella quantità di meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino, dunque è essenzialmente privo di potassio. Interazioni
- Prima di somministrare etranacogene dezaparvovec controllare quali altri medicinali sta assumendo il paziente per determinare se debbano essere modificati per prevenire le interazioni previste descritte in questo paragrafo.
I farmaci concomitanti assunti dai pazienti devono essere monitorati dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec, in particolare durante il primo anno, e deve essere valutata la necessità di modificare i medicinali concomitanti in base allo stato di salute del fegato e al rischio del paziente.
Quando si inizia una terapia con un nuovo farmaco è opportuno eseguire uno stretto monitoraggio dell’ALT e dei livelli di attività del fattore IX (ad es., almeno una volta alla settimana o ogni 2 settimane nel primo mese) per valutare i potenziali effetti su entrambi i valori.
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo.
Medicinali o sostanze epatotossiche L'esperienza con l'uso di questo medicinale nei pazienti trattati con farmaci epatotossici o che usano sostanze epatotossiche è limitata.
La sicurezza e l'efficacia di etranacogene dezaparvovec in queste circostanze non sono state stabilite (vedere paragrafo 4.4).
Prima di somministrare etranacogene dezaparvovec a pazienti che assumono medicinali potenzialmente epatotossici o che utilizzano altri agenti epatotossici (inclusi alcool, prodotti erboristici e integratori alimentari potenzialmente epatotossici) e quando si deve decidere se tali agenti siano o meno accettabili dopo il trattamento con etranacogene dezaparvovec, il medico deve considerare che tali agenti potrebbero ridurre l'efficacia di etranacogene dezaparvovec e aumentare il rischio di reazioni epatiche più gravi, soprattutto durante il primo anno successivo alla somministrazione di etranacogene dezaparvovec (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni con agenti che possono ridurre o aumentare le concentrazioni plasmatiche dei corticosteroidi Gli agenti che possono ridurre o aumentare la concentrazione plasmatica dei corticosteroidi (ad es., gli agenti che inducono o inibiscono il citocromo P450 3A4) possono diminuire l'efficacia del regime di corticosteroidi o aumentarne gli effetti indesiderati (vedere paragrafo 4.4).
Vaccinazioni Prima dell'infusione di etranacogene dezaparvovec, assicurarsi che le vaccinazioni del paziente siano aggiornate.
Per consentire una terapia immunomodulante concomitante potrebbe essere necessario modificare il programma di vaccinazione del paziente (vedere paragrafo 4.4).
I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti durante la terapia immunomodulante. Effetti indesiderati
- Riepilogo del profilo di sicurezza Le reazioni avverse al farmaco (ADR, adverse drug reactions) più frequentemente riportate negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono state: cefalea (molto comune 31,6% dei pazienti), aumento dell’ALT (molto comune; 22,8% dei pazienti), aumento dell’AST (molto comune; 17,5% dei pazienti) e sindrome simil-influenzale (molto comune; 14% dei pazienti).
Elenco tabulare delle reazioni avverse La Tabella 3 fornisce una panoramica di tutte le ADR che si sono verificate negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec condotti su 57 pazienti.
Le ADR sono classificate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza.
Le ADR sono elencate in base alla seguente convenzione per categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza.
Tabella 3.
Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici con etranacogene dezaparvovec
* La frequenza deriva da reazioni correlate all'infusione aggregate su un concetto medico simile.Classificazione per sistemi e organi (SOC) MedDRA ADR (termine preferito) Frequenza per paziente Patologie del sistema nervoso Cefalea (mal di testa) Molto comune Capogiro Comune Patologie gastrointestinali Nausea Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Esami diagnostici Sindrome simil-influenzale Molto comune Affaticamento, malessere Comune Aumentodell'alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della proteina C-reattiva Molto comune Aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento della bilirubina ematica Comune Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Reazione correlata all'infusione(ipersensibilità, reazione nel sito di infusione, capogiri, prurito oculare, vampate di calore, dolore addominale superiore, orticaria, fastidio al torace, piressia) Molto comune*
Si sono verificate singole reazioni all'infusione in 1-2 soggetti con frequenza comune (incidenza tra 1,8 e 3,5%).
Esami epatici anomali La Tabella 4 descrive le anomalie degli esami epatici in seguito alla somministrazione di Hemgenix.
Gli aumenti di ALT sono ulteriormente caratterizzati, poiché possono essere accompagnati da una ridotta attività del Fattore IX e possono indicare la necessità di iniziare un trattamento con corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 4.
Esami epatici anomali nei pazienti trattati con 2 x 1013 cg/kg di peso corporeo di etranacogene dezaparvovec negli studi clinici
Abbreviazioni: ULN = Upper Limit of Normal; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.Aumento dei parametri di laboratorioa Numero di pazienti (%) N = 57 Aumento ALT > ULNb 23 (40,4%) > ULN - 3,0 x ULNc 17 (29,8%) > 3,0 - 5,0 x ULNd 1 (1,8%) > 5,0 - 20,0 x ULNe 1 (1,8%) Aumento AST > ULNb 24 (42,1%) > ULN - 3,0 x ULNc 19 (33,3%) > 3,0 - 5,0 x ULNd 4 (7,0%) Aumento Bilirubina > ULNb 14 (24,6%) > ULN - 1,5 x ULNc 12 (21,1%)
a Vengono presentati i gradi di valori CTCAE post-dose più alti.
b Non tutti i pazienti con anomalie di laboratorio >ULN hanno raggiunto il grado 1 CTCAE a causa di elevati livelli basali.
c CTCAE Grado 1.
d CTCAE Grado 2.
e CTCAE Grado 3.
Descrizione di alcune specifiche reazioni avverse Reazioni correlate all'infusione Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec sono state osservate reazioni correlate all'infusione di severità da lieve a moderata in 7 soggetti su 57 (12,3%).
L'infusione è stata temporaneamente interrotta in 3 pazienti e ripresa ad una velocità di infusione più lenta dopo il trattamento con antistaminici e/o corticosteroidi.
In 1 paziente l'infusione è stata interrotta e non ripresa (vedere paragrafo 5.1).
Ipertransaminasemia immunomediata Negli studi clinici si sono avute reazioni avverse consistenti in valori aumentati dell’ALT a seguito del trattamento in 13 pazienti su 57 (22,8%).
L’insorgenza di aumenti dell’ALT variava dal 22° al 787° giorno dopo la somministrazione della dose.
A 9 dei 13 pazienti con valori aumentati dell’ALT è stato somministrato un ciclo di corticosteroidi a scalare.
La durata media del trattamento con corticosteroidi per questi pazienti è stata di 81,4 giorni.
Nove dei 13 pazienti con valori aumentati dell’ALT hanno anche avuto aumenti dell’AST.
Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento consistenti in valori aumentati dell’ALT sono stati non gravi e si sono risolti entro 3-127 giorni.
Immunogenicità Negli studi clinici con etranacogene dezaparvovec non è stato osservato alcuno sviluppo di inibitori del fattore IX.
In tutti i pazienti trattati con etranacogene dezaparvovec è stata osservata una risposta immunitaria umorale prolungata attesa al capside dell’AAV5 infuso.
I livelli di anticorpi anti-AAV5 sono aumentati al di sopra del limite superiore di quantificazione di 1:8748 entro la terza settimana dopo la somministrazione della dose e sono rimasti elevati al di sopra del limite superiore di quantificazione quando sono stati misurati al 24° mese dopo la somministrazione della dose.
Segnalazione di reazioni avverse sospette È importante segnalare le sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale in quanto ciò consente il monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale.
Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità animale/embriofetale per dimostrare se l'uso in donne in età fertile e durante la gravidanza possa essere dannoso per il neonato (rischio teorico di integrazione dei vettori virali nelle cellule fetali per trasmissione verticale).
Non sono disponibili dati che raccomandino una durata specifica delle misure contraccettive nelle donne in età fertile.
Pertanto, Hemgenix non è raccomandato nelle donne in età fertile.
Contraccezione dopo la somministrazione nei maschi Negli studi clinici, dopo la somministrazione di etranacogene dezaparvovec, il DNA del vettore virale è stato temporaneamente rilevabile nello sperma (vedere paragrafo 5.2).
Nei 12 mesi successivi alla somministrazione di etranacogene i pazienti in età fertile trattati con etranacogene dezaparvovec e le loro partner in età fertile devono prevenire o rinviare eventuali gravidanze utilizzando una contraccezione a barriera.
I maschi trattati con Hemgenix non devono donare lo sperma onde ridurre al minimo il rischio di una potenziale trasmissione germinale per linea paterna (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza L'esperienza sull'uso di questo medicinale durante la gravidanza non è disponibile.
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con Hemgenix.
Non è noto se questo medicinale possa causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza o se possa influire sulla capacità riproduttiva.
Hemgenix non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se etranacogene dezaparvovec sia escreto nel latte materno.
Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti.
Hemgenix non deve essere usato durante l'allattamento.
Fertilità Gli effetti sulla fertilità maschile sono stati valutati in studi animali su topi.
Non è stato osservato alcun impatto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Diluire prima dell’uso.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
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Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.