FINTEPLA OS SOLUZ120ML2,2MG/ML
3.035,63 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: FENFLURAMINA CLORIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 14/06/2022
Fintepla è indicato per il trattamento di crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet e alla sindrome di Lennox-Gastaut come terapia aggiuntiva ad altri medicinali antiepilettici in pazienti di età pari o superiore ai 2 anni.
Ogni mL contiene 2,2 mg di fenfluramina (come 2,5 mg di fenfluramina cloridrato). Eccipiente(i) con effetti noti Glucosio (mais): 0,627 mg/mL Sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215): 0,23 mg/mL Sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219): 2,3 mg/mL Anidride solforosa (E 220): 0,000009 mg/mL Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Cardiopatia valvolare aortica o mitralica.
Ipertensione arteriosa polmonare.
Entro 14 giorni dalla somministrazione di inibitori della monoamminoossidasi a causa di un aumento del rischio di sindrome da serotonina. Posologia
- Fintepla deve essere iniziato e controllato da medici esperti nel trattamento dell’epilessia.
Fintepla è prescritto e distribuito secondo il relativo programma di accesso controllato (vedere paragrafo 4.4).
Posologia Bambini di età pari o superiore ai 2 anni e adultiTabella 1: Raccomandazioni posologiche per la sindrome di Dravet (Dravet Syndrome, DS) e sindrome di Lennox-Gastaut (Lennox-Gastaut Syndrome, LGS)
* Per i pazienti non in trattamento concomitante con stiripentolo che richiedono una titolazione più rapida, la dose può essere aumentata ogni 4 giorni.Senza stiripentolo concomitante * Con stiripentolo concomitante (solo pazienti con DS) Dosaggio in base al peso++ Dose giornaliera massima raccomandata Dosaggio in base al peso++ Dose giornaliera massima raccomandata Giorno 0 (Dose iniziale)+ 0,1 mg/kg da assumere due volte al giorno 26 mg (13 mg due volte al giorno, ovvero 6,0 mL due volte al giorno) 0,1 mg/kg da assumere due volte al giorno 17 mg (8,6 mg due volte al giorno, ovvero 4,0 mL due volte al giorno) Giorno 7 0,2 mg/kg due volte al giorno Dose di mantenimento 0,2 mg/kg due volte al giorno Giorno 14** 0,35 mg/kg due volte al giorno Non applicabile
+Per i pazienti con sindrome di Dravet, il dosaggio può essere aumentato in base alla risposta clinica fino alla dose massima raccomandata, secondo necessità.
**Per i pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut, il dosaggio deve essere aumentato in base alla tolleranza fino alla dose di mantenimento raccomandata (ovvero al Giorno 14) ++Per calcolare il volume di dosaggio fino alla dose massima raccomandata, è necessario utilizzare la formula:peso (kg) x dosaggio per unità di peso (mg/kg) ÷ 2,2 mg/mL = mL di dose da assumere due volte al giorno Arrotondare sempre la dose calcolata per eccesso o per difetto al contrassegno di graduazione più vicino, seguendo le convenzioni standard relative all’arrotondamento.
Ad esempio, per un paziente che necessita di una dose di 2,15 mL, il volume somministrato deve essere arrotondato per eccesso a 2,2 mL, poiché la siringa da 3 mL può solo erogare quantità pari a 2,1 mL o 2,2 mL.
Allo stesso modo, un volume di 1,13 mL dovrebbe essere arrotondato per difetto a un volume erogato di 1,1 mL.
Per un paziente che necessita di una dose di 3,15 mL, il volume somministrato deve essere arrotondato per eccesso a 3,2 mL, poiché la siringa da 6 mL può solo erogare quantità pari a 3,0 mL o 3,2 mL.
Allo stesso modo, un volume di 4,25 mL dovrebbe essere arrotondato per difetto a un volume somministrato di 4,2 mL.
Se la dose calcolata è pari o inferiore a 3 mL, deve essere utilizzata la siringa da 3 mL con la stampa verde (con contrassegni di graduazione di 0,1 mL).
Se la dose calcolata è superiore a 3 mL, deve essere utilizzata la siringa da 6 mL con la stampa porpora (con contrassegni di graduazione di 0,2 mL).
La tabella seguente deve essere utilizzata solo come controllo del volume di dosaggio calcolato.
La tabella 2 non sostituisce l’obbligo di calcolare il volume di dosaggio specifico.
Tabella 2: intervallo dei volumi di dosaggio in mL per il controllo del calcolo
*Senza STP concomitante: la dose massima di 13 mg due volte al giorno corrisponde a 6 mL due volte al giorno.Dosaggio senza STP concomitante* Dosaggio con STP concomitante** Categoria di peso Dose iniziale Giorno 7-13 Dal Giorno 14 in avanti Dose iniziale Dal Giorno 7 in avanti 0,1 mg/kg due volte al giorno 0,2 mg/kg due volte al giorno 0,35 mg/kg due volte al giorno 0,1 mg/kg due volte al giorno 0,2 mg/kg due volte al giorno 3-5 kg 0,1-0,2 mL 0,3-0,5 mL 0,5-0,8 mL 0,1-0,2 mL 0,3-0,5 mL 5-7 kg 0,2-0,3 mL 0,5-0,6 mL 0,8-1,1 mL 0,2-0,3 mL 0,5-0,6 mL 7-10 kg 0,3-0,5 mL 0,6-0,9 mL 1,1-1,6 mL 0,3-0,5 mL 0,6-0,9 mL 10-15 kg 0,5-0,7 mL 0,9-1,4 mL 1,6-2,4 mL 0,5-0,7 mL 0,9-1,4 mL 15-20 kg 0,7-0,9 mL 1,4-1,8 mL 2,4-3,2 mL 0,7-0,9 mL 1,4-1,8 mL 20-30 kg 0,9-1,4 mL 1,8-2,7 mL 3,2-4,8 mL 0,9-1,4 mL 1,8-2,7 mL 30-38 kg 1,4-1,7 mL 2,7-3,4 mL 4.8-6 mL (dose massima) 1,4-1,7 mL 2,7-3,4 mL 38-43 kg 1,7-2 mL 3,4-4 mL 6 mL (dose massima) 1,7-2 mL 3,4-4 mL (dose massima) 43-55 kg 2-2,5 mL 4-5 mL 6 mL (dose massima) 2-2,5 mL 4 mL (dose massima) 55-65 kg 2,5-3 mL 5-6 mL (dose massima) 6 mL (dose massima) 2,5-3 mL 4 mL (dose massima) 65-86 kg 3-4 mL 6 mL (dose massima) 6 mL (dose massima) 3-4 mL (dose massima) 4 mL (dose massima) 86-130 kg 4-6 mL (dose massima) 6 mL (dose massima) 6 mL (dose massima) 4 mL (dose massima) 4 mL (dose massima)
**Con STP concomitante: la dose massima di 8,6 mg due volte al giorno corrisponde a 4 mL due volte al giorno.
Interruzione del trattamento Quando si interrompe il trattamento, la dose deve essere diminuita gradualmente.
Deve essere evitata una brusca interruzione, ove possibile, per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi e dello stato epilettico.
Deve essere effettuato un ecocardiogramma finale 3-6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento con fenfluramina.
Popolazioni speciali Compromissione renale Generalmente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato a pazienti con compromissione renale da lieve a severa, tuttavia, può essere presa in considerazione una titolazione più graduale.
Se si manifestano reazioni avverse, può essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Fintepla non è stato studiato in pazienti con malattia renale in stadio terminale.
Non è noto se fenfluramina o il suo metabolita attivo, norfenfluramina, sia dializzabile.
Non sono disponibili dati clinici specifici sull’uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con compromissione della funzionalità renale.
Fintepla non è quindi raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione della funzionalità renale trattati con stiripentolo.
Compromissione epatica Generalmente, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose quando Fintepla è somministrato senza stiripentolo concomitante a pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe Child-Pugh A e B).
Nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) che non ricevono stiripentolo concomitante, il massimo dosaggio per questi pazienti è 0,2 mg/kg due volte al giorno, e la dose massima giornaliera totale è 17 mg.
I dati clinici sull’uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica può essere presa in considerazione una titolazione più graduale.
Se si manifestano reazioni avverse, può essere necessaria una riduzione della dose (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati clinici sull’uso di Fintepla con stiripentolo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata e severa.
Fintepla non è quindi raccomandato per l’uso in pazienti con compromissione epatica moderata e severa trattati con stiripentolo.
Anziani Non vi sono dati relativi all’uso di Fintepla nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Fintepla nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Fintepla deve essere somministrato per via orale.
Fintepla può essere assunto con o senza cibo.
Fintepla è compatibile con i sondini gastrici e nasogastrici per l’alimentazione disponibili sul mercato (vedere paragrafo 6.6).
Fintepla contiene una quantità molto limitata di carboidrati digeribili ed è compatibile con una dieta chetogenica. Avvertenze e precauzioni
- Cardiopatia valvolare aortica o mitralica e ipertensione arteriosa polmonare La fenfluramina può causare cardiopatia valvolare e ipertensione arteriosa polmonare in pazienti trattati per la sindrome di Dravet o la sindrome di Lennox-Gastaut (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, è necessario eseguire un monitoraggio ecocardiografico.
Prima di iniziare il trattamento, i pazienti devono sottoporsi a un ecocardiogramma per stabilire un valore basale (vedere paragrafo 4.3) ed escludere qualsiasi cardiopatia valvolare o ipertensione polmonare preesistente.
Il monitoraggio mediante ecocardiogramma deve essere effettuato ogni 6 mesi per i primi 2 anni e successivamente ogni anno.
Dopo l’interruzione del trattamento per qualsiasi motivo, deve essere effettuato un ecocardiogramma finale 3-6 mesi dopo l’ultima dose di trattamento con fenfluramina.
Qualora un ecocardiogramma indichi variazioni valvolari patologiche, deve essere preso in considerazione un ecocardiogramma di follow-up in un lasso di tempo anticipato per valutare se l’anomalia è persistente.
Qualora si osservino anomalie patologiche sull’ecocardiogramma, si raccomanda di valutare il beneficio, rispetto al rischio, di continuare il trattamento a base di fenfluramina con il medico prescrittore, con chi assiste il paziente e con il cardiologo.
Nel caso in cui il trattamento sia interrotto a causa di una cardiopatia valvolare aortica o mitralica, è necessario fornire un monitoraggio e un follow-up adeguati in conformità alle linee guida locali per il trattamento della cardiopatia valvolare aortica o mitralica.
Qualora i risultati dell’ecocardiogramma suggerissero un’ipertensione arteriosa polmonare, è necessario eseguire un ecocardiogramma ripetuto il prima possibile e non oltre 3 mesi, a conferma di tali risultati.
Se il risultato dell’ecocardiogramma è confermato come indicativo di un aumento della probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, definita “probabilità intermedia” secondo le linee guida della Società europea di cardiologia (ESC) e della Società europea di pneumologia (ERS), ciò dovrebbe portare a una valutazione del beneficio/rischio di una prosecuzione di Fintepla da parte del medico prescrittore, di chi assiste il paziente e del cardiologo.
Qualora il risultato dell’ecocardiogramma, previa conferma, suggerisse un’alta probabilità di ipertensione arteriosa polmonare, come definita dalle linee guida ESC ed ERS, si raccomanda di interrompere il trattamento con fenfluramina.
Appetito ridotto e calo ponderale Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale (vedere paragrafo 4.8).
Può verificarsi un effetto additivo sull’appetito ridotto quando fenfluramina è associata ad altri medicinali antiepilettici, come stiripentolo.
La diminuzione di peso sembra essere dipendente dalla dose.
Nel tempo, la maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso pur continuando il trattamento.
È necessario monitorare il peso del paziente.
In caso di pazienti con anamnesi di anoressia nervosa o bulimia nervosa, prima di iniziare il trattamento con fenfluramina è necessario effettuare una valutazione del beneficio/rischio.
Programma di accesso controllato di Fintepla È stato creato un programma di accesso controllato per 1) prevenire l’uso off-label per la gestione del peso nei pazienti obesi e 2) confermare che i medici prescrittori sono stati informati della necessità di un monitoraggio cardiaco periodico nei pazienti che assumono Fintepla.
Sonnolenza Fenfluramina può indurre sonnolenza.
Altri depressivi del sistema nervoso centrale, tra cui l’alcool, potrebbero potenziare l’effetto di sonnolenza di fenfluramina (vedere paragrafi 4.5 e 4.7).
Comportamento e ideazione suicidari Sono stati segnalati comportamento e ideazione suicidari in pazienti trattati con medicinali antiepilettici in diverse indicazioni.
Una meta-analisi di sperimentazioni randomizzate controllate con placebo con medicinali antiepilettici che non includevano fenfluramina ha mostrato un lieve aumento del rischio di comportamento e ideazione suicidari.
Il meccanismo del suddetto rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con fenfluramina.
Ai pazienti e a chi li assiste deve essere consigliato di rivolgersi a un medico qualora comparissero segni di comportamento e ideazione suicidari.
Sindrome da serotonina Come per altri medicinali serotoninergici, può manifestarsi la sindrome da serotonina, un’affezione potenzialmente pericolosa per la vita, durante il trattamento a base di fenfluramina,, in particolare in caso di utilizzo concomitante di altri medicinali serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); di medicinali che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o di antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
I sintomi della sindrome da serotonina possono includere alterazioni dello stato mentale (ad es., agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es., tachicardia, pressione arteriosa labile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es., iperreflessia, incoordinazione), e/o sintomi gastrointestinali (ad es., nausea, vomito, diarrea).
Nel caso in cui sia clinicamente giustificato un trattamento concomitante con fenfluramina e altri medicinali serotoninergici che può ripercuotersi sui sistemi serotoninergici, si consiglia un’attenta osservazione del paziente, in particolare all’inizio del trattamento e agli incrementi di dose.
In caso di sospetta sindrome da serotonina, prendere in considerazione una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Fintepla e/o con altri medicinali serotoninergici.
Aumento della frequenza delle crisi epilettiche Durante il trattamento con fenfluramina può verificarsi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi, che può richiedere un aggiustamento della dose di fenfluramina e/o dei medicinali antiepilettici concomitanti, oppure l’interruzione di fenfluramina, se il rapporto beneficio/rischio dovesse risultare negativo.
Ciproeptadina Ciproeptadina è un potente antagonista del recettore della serotonina e può dunque diminuire l’efficacia di fenfluramina.
Qualora si aggiunga ciproeptadina al trattamento con fenfluramina, i pazienti devono essere monitorati per un eventuale peggioramento delle crisi.
Qualora si inizi il trattamento con fenfluramina in un paziente che assume ciproeptadina, l’efficacia di fenfluramina può ridursi.
Glaucoma Fenfluramina può causare midriasi e può accelerare un glaucoma ad angolo chiuso.
Interrompere la terapia nei pazienti con severe diminuzioni dell’acuità visiva.
Prendere in considerazione l’interruzione in presenza di dolore oculare, laddove non sia possibile stabilire un’altra causa.
Effetto degli induttori del CYP1A2 e del CYP2B6 La somministrazione concomitante con induttori forti del CYP1A2 o del CYP2B6 riduce le concentrazioni plasmatiche di fenfluramina, il che può diminuire l’efficacia di fenfluramina (vedere paragrafo 4.5).
Se è necessaria la somministrazione concomitante di un induttore forte del CYP1A2 o del CYP2B6 con fenfluramina, il paziente deve essere monitorato per verificare l’eventuale riduzione dell’efficacia e valutare un possibile aumento della dose di fenfluramina purché non superi il doppio della dose massima giornaliera (52 mg/die) (vedere paragrafo 4.2).
Se si interrompe l’assunzione di un induttore forte del CYP1A2 o del CYP2B6 durante il trattamento di mantenimento con fenfluramina, prendere in considerazione la riduzione graduale della dose di fenfluramina fino a raggiungere la dose somministrata prima dell’inizio del trattamento con l’induttore (vedere paragrafo 4.2).
Effetto degli inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6 L’inizio del trattamento concomitante con un inibitore forte del CYP1A2 o del CYP2D6 può determinare un aumento dell’esposizione e, pertanto, è necessario monitorare gli eventi avversi, e in alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con fluvoxamina (un inibitore forte del CYP1A2) allo stato stazionario (50 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t della fenfluramina di 2,1 volte e la Cmax di 1,2 volte, e ha diminuito l’AUC0-t della norfenfluramina di 1,3 volte e la Cmax di 1,4 volte rispetto alla fenfluramina somministrata in monoterapia.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con paroxetina (un inibitore forte del CYP2D6) allo stato stazionario (30 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t della fenfluramina di 1,8 volte e la Cmax di 1,1 volte e ha diminuito l’AUC0-t della norfenfluramina di 1,2 volte e la Cmax di 1,3 volte rispetto alla fenfluramina somministrata in monoterapia.
Eccipienti Questo medicinale contiene sodio etil-p-idrossibenzoato (E 215) e sodio metil-p-idrossibenzoato (E 219) che possono provocare reazioni allergiche (talora ritardate).
Contiene anche anidride solforosa (E 220) che raramente può provocare severe reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.
I pazienti con raro malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per la dose massima giornaliera di 12 mL, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene glucosio che può essere dannoso per i denti. Interazioni
- Interazioni farmacodinamiche Le interazioni farmacodinamiche con altri depressivi del sistema nervoso centrale aumentano il rischio di depressione aggravata del sistema nervoso centrale.
Esempi di tali depressivi sono altri medicinali serotoninergici (tra cui SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici o triptani); medicinali che compromettono il metabolismo della serotonina come gli IMAO; o antipsicotici che possono influenzare i sistemi di neurotrasmissione serotoninergica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Interazioni farmacocinetiche Studi clinici Effetto di stiripentolo allo stato stazionario più clobazam e/o valproato su fenfluramina Negli studi di fase 3 allo stato stazionario, la somministrazione concomitante di 0,2 mg/kg due volte al giorno (0,4 mg/kg/die), per un massimo di 17 mg/die, di fenfluramina con un regime standard di medicinali antiepilettici a base di stiripentolo più clobazam e/o valproato ha determinato un aumento del 130% dell’AUC0-24 di fenfluramina e una diminuzione del 60% dell’AUC0-24 di norfenfluramina, rispetto a 0,35 mg/kg due volte al giorno (0,7 mg/kg/die), per un massimo di 26 mg/die, di fenfluramina senza stiripentolo (vedere paragrafo 4.2).
Effetto di cannabidiolo o stazionario su fenfluramina La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con dosi ripetute di cannabidiolo ha aumentato l’AUC0-INF di fenfluramina del 59% e la Cmax del 10% e ha diminuito l’AUC0-INF di norfenfluramina del 22% e la Cmax del 33%, rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina, con dosi ripetute di cannabidiolo, non ha influito sulla farmacocinetica di cannabidiolo, rispetto a cannabidiolo in monoterapia.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando fenfluramina è somministrata in concomitanza con cannabidiolo.
Effetto di rifampicina (un induttore forte del CYP3A e del 2C19 e un induttore moderato del CYP1A2, 2B6, 2C8 e 2C9) o di induttori forti del CYP1A2 o del CYP2B6 La rifampicina induce molteplici enzimi CYP che metabolizzano la fenfluramina e la norfenfluramina.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con rifampicina allo stato stazionario (600 mg una volta al giorno) in volontari sani ha diminuito l’AUC0-t di fenfluramina del 58% e la Cmax del 40%, e ha diminuito l’AUC0-t della norfenfluramina del 50%, e aumentato la Cmax della norfenfluramina del 13%, rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
Può essere necessario un aumento della dose di fenfluramina quando somministrata in concomitanza con rifampicina o un induttore forte del CYP1A2 o del CYP2B6 (vedere paragrafo 4.4).
Effetto di inibitori del CYP1A2 o del CYP2D6 La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con fluvoxamina (un inibitore forte del CYP1A2) allo stato stazionario (50 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t di fenfluramina di 2,1 volte e la Cmax di 1,2 volte, e ha diminuito l’AUC0-t di norfenfluramina di 1,3 volte e la Cmax di 1,4 volte rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,35 mg/kg di fenfluramina con paroxetina (un inibitore forte del CYP2D6) allo stato stazionario (30 mg una volta al giorno) in volontari sani ha aumentato l’AUC0-t di fenfluramina di 1,8 volte e la Cmax di 1,1 volte, e ha diminuito l’AUC0-t di norfenfluramina di 1,2 volte e la Cmax di 1,3 volte rispetto a fenfluramina somministrata in monoterapia.
Studi in vitro Effetti di fenfluramina su altri medicinali La somministrazione concomitante di una dose singola pari a 0,7 mg/kg di fenfluramina con una dose singola di una associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico non ha influito né sulla farmacocinetica di stiripentolo, né sulla farmacocinetica del clobazam o del relativo metabolita N-demetilato norclobazam, né sulla farmacocinetica di acido valproico, rispetto alla sola associazione di stiripentolo, clobazam e acido valproico.
Effetti di fenfluramina sui substrati del CYP2D6 Studi in vitro indicano che fenfluramina può inibire il CYP2D6.
È stato segnalato che le concentrazioni di desipramina allo stato stazionario aumentano di circa due volte con la somministrazione concomitante di fenfluramina.
La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2D6 può aumentare la loro concentrazione plasmatica.
Effetti di fenfluramina sui substrati del CYP2B6 e del CYP3A4 Studi in vitro indicano che fenfluramina può indurre il CYP2B6 e il CYP3A4 intestinale.
La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del CYP2B6 o del CYP3A4 può diminuire la loro concentrazione plasmatica.
Effetti di fenfluramina sui substrati del MATE1 Studi in vitro indicano che norfenfluramina (metabolita principale e farmacologicamente attivo) può inibire MATE1 a concentrazioni clinicamente rilevanti.
La somministrazione concomitante di fenfluramina con i substrati del MATE1 può aumentare la loro concentrazione plasmatica. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate sono appetito ridotto (31,9%), stanchezza (17,6%), diarrea (16,7%), e sonnolenza (15%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate con fenfluramina in studi clinici controllati con placebo e dalla sorveglianza post-marketing sono elencate nelle tabelle sottostanti secondo la classificazione per sistemi e organi e la relativa frequenza.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10) oppure non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate Appetito ridotto e calo ponderale Fenfluramina può determinare appetito ridotto e calo ponderale.Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Molto comune Comune Non nota Infezioni ed infestazioni Bronchite Disturbi del metabolismo e della nutrizione Appetito ridotto Disturbi psichiatrici Comportamento anormale Aggressione Agitazione Insonnia Sbalzi d’umore Irritabilità Patologie del sistema nervoso Sonnolenza Atassia Ipotonia Letargia Crisi epilettica Stato epilettico Tremore Sindrome da serotonina Patologie cardiache Cardiopatia valvolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Ipertensione arteriosa polmonare Patologie gastrointestinali Diarrea Stipsi Ipersecrezione salivare Vomito Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Esami diagnostici Peso diminuito Glucosio ematico diminuito Prolattina ematica aumentata
Nelle sperimentazioni controllate su bambini e giovani adulti con sindrome di Dravet il 34,7% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava una reazione avversa di appetito ridotto, rispetto al 7,6% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo, e circa il 7,4% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un calo ponderale rispetto allo 0,8% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo.
Nelle sperimentazioni cliniche controllate su bambini e adulti con sindrome di Lennox-Gastaut, il 28,8% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava una reazione avversa di appetito ridotto, rispetto all’15,3% dei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo, e circa l’8,1% dei pazienti trattati con fenfluramina presentava un calo ponderale rispetto al 3,1% dei pazienti ai quali era stato somministrato il placebo.
Le diminuzioni di appetito e di peso sembravano essere dipendenti dalla dose.
La maggior parte dei soggetti ha ripreso ad aumentare di peso nel tempo, continuando il trattamento con fenfluramina.
Stato epilettico e crisi epilettiche (epilessia, crisi convulsive a grappolo, modifiche delle crisi convulsive) Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3 sulla sindrome di Dravet, la frequenza di stato epilettico osservata è stata dell’1,5% nel gruppo con placebo e del 5,1% nel gruppo con fenfluramina combinato.
Nella sperimentazione clinica di fase 3 sulla sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), la frequenza di stato epilettico osservata è stata dell’1,0% nel gruppo con placebo e dell’1,5% nel gruppo con fenfluramina.
Nelle sperimentazioni cliniche di fase 3 sulla sindrome di Dravet e sulla LGS, non vi sono state interruzioni dovute all’insorgenza dello stato epilettico.
Nelle sperimentazioni controllate su pazienti con sindrome di Dravet, le crisi epilettiche sono state segnalate meno frequentemente nei pazienti trattati con fenfluramina (6,9%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (10,6%).
Tuttavia, le crisi epilettiche valutate come correlate al medicinale in studio sono state segnalate più comunemente nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo; nello specifico il 3,7% dei pazienti trattati con fenfluramina rispetto all’1,5% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.
Nella sperimentazione sulla LGS, sono state segnalate crisi epilettiche con frequenza simile nei pazienti trattati con fenfluramina (9,1%) e nei pazienti che hanno ricevuto il placebo (9,2%).
Tuttavia, le crisi epilettiche valutate come correlate al medicinale in studio sono state segnalate più comunemente nei pazienti trattati con fenfluramina rispetto al placebo, 6,1% dei pazienti trattati con fenfluramina rispetto all’1,0% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.
Nella sperimentazione di fase 3 sulla LGS, il numero medio di giorni all’insorgenza di eventi di crisi epilettica dopo l’inizio del trattamento è stato di 44,4 giorni nel gruppo combinato con fenfluramina e 36,6 giorni nel gruppo con placebo.
Valutazioni ecocardiografiche di sicurezza Negli studi clinici lo sviluppo di cardiopatia valvolare e ipertensione arteriosa polmonare sono stati valutati mediante ecocardiografia per sindrome di Dravet e sindrome di Lennox-Gastaut.
Nessun paziente ha manifestato un quadro di cardiopatia valvolare o ipertensione arteriosa polmonare negli studi clinici completati per entrambe le indicazioni.
La percentuale di tracce di rigurgito mitralico e lieve rigurgito mitralico e di tracce di rigurgito aortico da studi clinici in doppio cieco aggregati su DS e LGS sono mostrate di seguito.
Queste sono definite risultati non patologici dalle linee guida ESC/EACTS.
Nei casi in cui sono state osservate tracce di rigurgito mitralico o aortico, i risultati sono stati spesso transitori.
• Tracce di rigurgito mitralico: - Gruppo con fenfluramina combinata: 18,6% (77/414) - Placebo: 13,9% (32/230) • Rigurgito mitralico lieve: - Gruppo con fenfluramina combinata: 0,7% (3/414) - Placebo: 0% (0/230) • Tracce di rigurgito aortico: - Gruppo con fenfluramina combinata: 2,4% (10/414) - Placebo: 0,9% (2/230) Tuttavia, sono state segnalate ipertensione arteriosa polmonare e cardiopatia valvolare associate alla fenfluramina per il trattamento della sindrome di Dravet e della sindrome di Lennox-Gastaut.
In almeno un caso, la risoluzione dell’ipertensione arteriosa polmonare è stata segnalata a seguito dell’interruzione (vedere paragrafo 4.4).
Letargia, sonnolenza e stanchezza (raggruppamento di stanchezza/astenia/malessere/diminuzione dell’attività)Nelle sperimentazioni controllate su soggetti con sindrome di Dravet, la letargia è stata segnalata comunemente nel 9,7%, e sonnolenza e stanchezza sono state segnalate molto comunemente, nel 13,9% e 19%, rispettivamente, nei gruppi di trattamento con fenfluramina combinati.
Nello studio controllato sulla sindrome di Lennox-Gastaut, la letargia è stata comunemente segnalata nel 4,5% dei soggetti nel gruppo di trattamento con fenfluramina.
Stanchezza e sonnolenza sono state segnalate molto comunemente nel 16,2% e 16,2% dei soggetti, rispettivamente.
La maggior parte delle reazioni avverse di letargia, sonnolenza e stanchezza/astenia è stata segnalata nelle prime 2 settimane di trattamento con fenfluramina ed era di severità lieve o moderata.
Le interruzioni dovute a letargia, sonnolenza e stanchezza/astenia sono state rare e, nella maggior parte dei casi, queste reazioni avverse si sono risolte o sono migliorate con il proseguire del trattamento.
Nelle sperimentazioni controllate sulla sindrome di Dravet, lo 0,5% e 1,4% dei soggetti nei gruppi di trattamento con fenfluramina combinati ha sospeso il medicinale a causa del manifestarsi di letargia e sonnolenza, rispettivamente.
Nello studio 4 sulla LGS, l’1,5% dei soggetti nel gruppo in trattamento con fenfluramina ha sospeso il medicinale a causa del manifestarsi di sonnolenza.
Patologie gastrointestinali Nella sperimentazione controllata di fase 3 sulla LGS in bambini e giovani adulti, diarrea (13,1%) e vomito (10,6%) sono stati osservati più frequentemente nei gruppi con fenfluramina combinati rispetto al gruppo con placebo (4,1% e 6,1%, rispettivamente) durante i periodi di titolazione e mantenimento di 14 settimane.
Nello studio 4, il tempo medio all’insorgenza di diarrea nei gruppi combinati trattati con fenfluramina è stato di 25,4 giorni rispetto ai 46,0 giorni nel gruppo con placebo, mentre il tempo medio all’insorgenza di vomito nei gruppi combinati trattati con fenfluramina è stato di 36,7 giorni rispetto ai 38,2 giorni nel gruppo con placebo.
Nella sperimentazione controllata sulla LGS, durante la fase in aperto, diarrea e stipsi sono state osservate più frequentemente nei gruppi a dose più alta.
Il tempo medio all’insorgenza di diarrea è stato di 215,7 giorni, 95,2 giorni e 79,6 giorni nei gruppi con dose media giornaliera da > 0 a < 0,4 mg/kg/die, da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die e ≥ 0,6 mg/kg/die, rispettivamente, mentre il tempo medio dell’insorgenza di stipsi è stato di 113,0 giorni, 173,7 giorni e 140,1 giorni nei gruppi con dose media giornaliera da > 0 a < 0,4 mg/kg/die, da 0,4 a < 0,6 mg/kg/die e ≥ 0,6 mg/kg/die, rispettivamente.
Tutti gli eventi segnalati di diarrea e stipsi erano di severità lieve o moderata.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione dell’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Gravidanza I dati relativi all’uso di fenfluramina in donne in gravidanza sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte).
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva in assenza di tossicità paterna o materna (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Fintepla durante la gravidanza.
Allattamento Non è noto se fenfluramina/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di fenfluramina/metaboliti nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Fintepla tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono stati rilevati effetti di fenfluramina sulla fertilità umana fino a dosi cliniche di 104 mg/die.
Tuttavia, gli studi sugli animali suggeriscono che la fenfluramina può eventualmente influire sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Non refrigerare o congelare.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.