EFAVIRENZ EMT TEN MY 30CPR FL

742,58 €

Prezzo indicativo

Principio attivo: EFAVIRENZ/EMTRICITABINA/TENOFOVIR DISOPROXIL MALEATO
  • ATC: J05AR06
  • Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
  • Presenza Glutine:
  • Presenza Lattosio: Il farmaco contiene lattosio

Data ultimo aggiornamento: 29/05/2018

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è un'associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. È indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV-1) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di associazione in corso. I pazienti non devono aver manifestato fallimenti virologici con qualsiasi terapia antiretrovirale precedente e prima dell'inizio del primo regime antiretrovirale non devono essere stati portatori di ceppi virali con mutazioni conferenti resistenza significativa ad uno qualsiasi dei tre componenti contenuti in Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La dimostrazione dei benefici di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è principalmente basata sui dati a 48 settimane di uno studio clinico nel quale pazienti con soppressione virologica stabile in terapia antiretrovirale di associazione sono passati al trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 5.1). Non sono attualmente disponibili dati derivati da studi clinici con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in pazienti non pretrattati o in pazienti intensamente pretrattati. Non sono disponibili dati che supportino l'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione con altri antiretrovirali.
Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come maleato). Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 7,5 mg di metabisolfito di sodio e 105,5 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Severa compromissione epatica (CPT di classe C) (vedere paragrafo 5.2).
Co-somministrazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o con gli alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina).
La competizione per il citocromo P450 (CYP) 3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare potenziali reazioni avverse gravi e/o fatali (ad es.
aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con elbasvir/grazoprevir a causa delle attese significative riduzioni delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir.
Questo effetto è dovuto all’induzione di CYP3A4 o P–gp da parte di efavirenz e può portare alla perdita dell’effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con voriconazolo.
Efavirenz riduce significativamente le concentrazioni plasmatiche di voriconazolo mentre a sua volta il voriconazolo aumenta, in modo altrettanto significativo, le concentrazioni plasmatiche di efavirenz.
Dal momento che Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è un prodotto di associazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata (vedere paragrafo 4.5).
Co-somministrazione con preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum) per non rischiare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e la diminuzione dell'effetto clinico di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione a pazienti con: - anamnesi familiare di morte improvvisa o prolungamento congenito dell’intervallo QTc visibile da elettrocardiogramma o con qualsiasi altra condizione medica nota per prolungare l’intervallo QTc; - anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente significativa o con insufficienza cardiaca congestizia accompagnata da una ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro; - severi disturbi dell’equilibrio elettrolitico, ad es., ipocaliemia o ipomagnesemia.
Co-somministrazione con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc (proaritmici).
Tali medicinali includono: - antiaritmici delle classi IA e III; - neurolettici, agenti antidepressivi; - alcuni antibiotici, inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, agenti antifungini imidazolici e triazolici; - alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo); - cisapride; - flecainide; - alcuni antimalarici; - metadone (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1).

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti La dose raccomandata di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno.
Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan entro 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve assumere Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan al più presto e proseguire con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente dimentica una dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan per oltre 12 ore ed è quasi l'ora della dose successiva, non deve assumere la dose dimenticata e deve proseguire semplicemente con lo schema di dosaggio abituale.
Se il paziente vomita entro 1 ora dall'assunzione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, deve assumere un'altra compressa.
Se il paziente vomita oltre 1 ora dopo l'assunzione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, non è necessario che assuma un'ulteriore dose.
Si raccomanda di assumere Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan a stomaco vuoto, dal momento che l'assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Per migliorare la tollerabilità a efavirenz riguardo agli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del medicinale al momento di coricarsi (vedere paragrafo 4.8).
Si prevede che l'esposizione a tenofovir (AUC) sia ridotta di circa il 30% dopo la somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan a stomaco vuoto, rispetto a dopo l'assunzione del componente singolo tenofovir disoproxil con un pasto (vedere paragrafo 5.2).
Non sono disponibili dati sul significato clinico della riduzione dell'esposizione farmacocinetica.
Nei pazienti con soppressione virologica, ci si attende che la rilevanza clinica di tale riduzione sia limitata (vedere paragrafo 5.1).
Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia per uno dei componenti di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali.
In caso di interruzione della terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan, è necessario tenere presente la lunga emivita di efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina.
A causa della variabilità interpaziente di questi parametri e del rischio che si sviluppi resistenza, devono essere consultate le linee guida terapeutiche per il trattamento dell'HIV, tenendo anche presente il motivo di interruzione del trattamento.
Adattamento della dose In caso di co-somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan e rifampicina a pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si può prendere in considerazione una dose supplementare di 200 mg/die (800 mg in totale) di efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali Anziani Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan deve essere somministrato con cautela ai pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale La somministrazione di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina (CrC) <50 ml/min).
I pazienti con compromissione renale moderata o severa devono modificare l'intervallo di dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil, dal momento che la riduzione della dose non può essere ottenuta con la compressa dell'associazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica La farmacocinetica di efavirenz/emtricitabina/tenofovir non è stata studiata in pazienti con compromissione epatica.
I pazienti affetti da malattie epatiche di grado lieve (Child-Pugh-Turcotte (CPT) di classe A) possono essere trattati con la dose di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan normalmente raccomandata (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
I pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per eventuali reazioni avverse, specialmente per i sintomi a carico del sistema nervoso correlati a efavirenz (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Se la terapia con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan viene interrotta in pazienti co-infetti da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo per rilevare esacerbazioni dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei bambini al di sotto di 18 anni di età non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).
Modo di somministrazione Le compresse di Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan devono essere deglutite intere con acqua, una volta al giorno.

Avvertenze e precauzioni

Co-somministrazione con altri medicinali In quanto medicinale ad associazione fissa, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri medicinali contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l'adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2).
A causa delle analogie con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con altri analoghi della citidina, come lamivudina (vedere paragrafo 4.5).
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata poiché le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir potrebbero diminuire in seguito a co-somministrazione di efavirenz con conseguente riduzione dell'effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5).
Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione ad altri antiretrovirali.
L'uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Passaggio da un regime antiretrovirale contenente un inibitore della proteasi (PI) I dati attualmente disponibili indicano che nei pazienti con regime antiretrovirale contenente PI, il passaggio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può comportare una riduzione della risposta alla terapia (vedere paragrafo 5.1).
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rialzi della carica virale e, dal momento che il profilo di sicurezza di efavirenz differisce da quello degli inibitori della proteasi, per le reazioni avverse.
Infezioni opportunistiche I pazienti che ricevono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell'infezione da HIV, pertanto devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.
Trasmissione dell'HIV Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale abbia dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
Effetti del cibo La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz (vedere paragrafo 5.2) e portare ad un aumento della frequenza delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di assumere efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a stomaco vuoto, preferibilmente al momento di coricarsi.
Malattia epatica La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state stabilite in pazienti con significative patologie epatiche di base (vedere paragrafo 5.2).
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è controindicato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.3) e non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata.
Poiché efavirenz è metabolizzato principalmente dal sistema del CYP, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a pazienti con compromissione epatica lieve.
Questi pazienti devono essere accuratamente tenuti sotto controllo per le reazioni avverse legate a efavirenz, specialmente per quanto riguarda i sintomi a carico del sistema nervoso.
A intervalli regolari vanno eseguiti gli esami di laboratorio per la valutazione di malattie epatiche (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti con una disfunzione epatica preesistente, epatite cronica attiva compresa, mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy, CART) e devono essere controllati in base alla pratica clinica corrente.
Nel caso di evidenze di peggioramento della malattia epatica o di persistente aumento delle transaminasi sieriche che superi di 5 volte i limiti superiori della norma, il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere valutato alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa.
In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l'interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Inoltre, si raccomanda il controllo degli enzimi epatici nei pazienti trattati con altri medicinali associati a tossicità epatica.
Eventi epatici I casi post-marketing segnalati di insufficienza epatica hanno anche riguardato pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (vedere paragrafo 4.8).
In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di disfunzione epatica o di altri fattori di rischio, deve essere preso in considerazione il controllo degli enzimi epatici.
Pazienti con HIV e co-infezione con virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV) I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali.
I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti da HBV.
In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si rimanda anche al relativo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali.
La sicurezza e l'efficacia di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non sono state studiate per il trattamento dell'infezione cronica da HBV.
Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in associazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1).
La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil abbiano un'attività anti-HBV quando usati in associazione nella terapia antiretrovirale (di combinazione) per controllare l'infezione da HIV.
Nei pazienti co-infetti da HIV e HBV, l'interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite.
I pazienti co-infetti da HIV e HBV che hanno interrotto la somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, devono essere tenuti sotto stretto controllo, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno quattro mesi dopo l'interruzione del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Se appropriato, può essere giustificata la ripresa della terapia per l'epatite B.
Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l'interruzione del trattamento non è raccomandata in quanto l'esacerbazione dell'epatite post-trattamento può condurre a scompenso epatico.
Prolungamento del QTc È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc con l’uso di efavirenz (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Prendere in considerazione delle alternative ad Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan nei pazienti a maggiore rischio di torsioni di punta o nei pazienti che ricevono medicinali con un noto rischio di torsioni di punta.
Sintomi psichiatrici Nei pazienti trattati con efavirenz sono state riportate reazioni avverse a livello psichiatrico.
Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi reazioni avverse di tipo psichiatrico.
In particolare, la depressione severa è stata più comune nei pazienti con una storia di depressione.
Sono stati anche segnalati casi post-marketing di severa depressione, morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento psicotico e catatonia.
I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione severa, psicosi o ideazione suicidaria, devono contattare immediatamente il medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all'uso di efavirenz e, in questo caso, stabilire se il rischio di continuare la terapia sia maggiore rispetto ai benefici (vedere paragrafo 4.8).
Sintomi a carico del sistema nervoso In studi clinici su pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati comprendenti tra l'altro: capogiro, insonnia, sonnolenza, concentrazione compromessa e sogni anormali.
La comparsa di capogiro è stata osservata anche in studi clinici condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil.
La comparsa di cefalea è stata osservata in studi clinici con emtricitabina (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz in genere iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente terminano dopo le prime 2-4 settimane.
I pazienti devono essere informati che se questi sintomi comunemente riscontrati dovessero presentarsi è probabile che migliorino con il proseguimento della terapia e che non sono predittivi di una successiva comparsa di altri sintomi psichiatrici meno frequenti.
Crisi convulsive Nei pazienti trattati con efavirenz sono state osservate convulsioni, in genere in soggetti che già presentavano una storia pregressa di crisi convulsive.
Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati principalmente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbital, possono richiedere controlli periodici dei livelli plasmatici.
In uno studio d'interazione farmacologica, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando la carbamazepina è stata co-somministrata con efavirenz (vedere paragrafo 4.5).
Bisogna usare cautela con tutti i pazienti con storia di crisi convulsive.
Compromissione renale La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata in pazienti con compromissione renale moderata o severa (clearance della creatinina <50 ml/min).
Un adattamento della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil è richiesto in pazienti con compromissione renale moderata o severa, adattamento che non può essere ottenuto con le compresse dell'associazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
L'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Se l'uso concomitante di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e di agenti nefrotossici (ad es.
aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2) è inevitabile, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere paragrafo 4.5).
Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con tenofovir disoproxil che presentavano fattori di rischio per la disfunzione renale.
Se efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene co-somministrato con un FANS, si deve controllare in modo adeguato la funzionalità renale.
Con l'impiego di tenofovir disoproxil nella pratica clinica sono stati riportati casi di insufficienza renale, compromissione renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).
Si raccomanda di misurare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) dopo due-quattro settimane di trattamento, dopo tre mesi di trattamento e in seguito ogni tre-sei mesi nei pazienti senza fattori di rischio renali.
In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.
Se il fosfato sierico è <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o se la clearance della creatinina risulta <50 ml/min in un paziente che assume efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, la funzionalità renale deve essere valutata nuovamente entro una settimana, includendo la misurazione delle concentrazioni di glucosio nel sangue, di potassio ematico e di glucosio nelle urine (vedere paragrafo 4.8, tubulopatia prossimale).
Poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un medicinale di associazione e poiché l'intervallo di somministrazione dei singoli componenti non può essere modificato, il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere interrotto nei pazienti con valori confermati di clearance della creatinina <50 ml/min o con decrementi del fosfato sierico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
L'interruzione del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere presa in considerazione anche in caso di declino progressivo della funzione renale qualora non sia stata identificata alcuna altra causa.
Nel caso in cui fosse indicata l'interruzione della terapia per uno dei componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, o nel caso in cui fosse necessario un adattamento della dose, sono disponibili formulazioni separate di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Effetti sulle ossa Le anomalie delle ossa, come l’osteomalacia che può manifestarsi come dolore osseo persistente o in peggioramento e raramente contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.8).
Tenofovir disoproxil può causare anche una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD).
In uno studio controllato (GS-99-903) condotto per 144 settimane, in pazienti infetti da HIV in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina in associazione a lamivudina ed efavirenz in pazienti adulti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della BMD nell'anca e nella colonna vertebrale in entrambi i gruppi.
Le diminuzioni della BMD nella colonna vertebrale e le variazioni dal basale nei biomarcatori ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144a settimana.
Le diminuzioni della BMD nell'anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana.
Tuttavia, in questo studio non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l'evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento.
In altri studi (prospettici e trasversali), le diminuzioni più marcate della BMD sono state osservate in pazienti trattati con tenofovir disoproxil come parte di un regime contenente un inibitore della proteasi boosterato.
In generale, alla luce delle anomalie delle ossa associate a tenofovir disoproxil e delle limitazioni dei dati a lungo termine sull’impatto di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e il rischio di fratture, per i pazienti con osteoporosi che presentano un alto rischio di fratture devono essere presi in considerazione regimi terapeutici alternativi.
Se si sospettano o si rilevano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato.
Reazioni cutanee In associazione ai singoli componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sono state segnalate eruzioni cutanee da lievi a moderate.
Le eruzioni cutanee associate ai componenti di efavirenz scompaiono solitamente con il proseguimento della terapia.
Per renderle più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
In meno dell'1% dei pazienti trattati con efavirenz sono state segnalate eruzioni cutanee severe associate a vescicole, desquamazione umida o ulcerazione (vedere paragrafo 4.8).
L'incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
La terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere sospesa in pazienti con eruzioni cutanee severe associate a vescicole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre.
La casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano in precedenza interrotto altri antiretrovirali della classe degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) è limitata.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato nei pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente fatale (ad es.
sindrome di Stevens-Johnson) durante l'assunzione di un NNRTI.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti potrebbero in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un'evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleos(t)idici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili e sono più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disordini neurologici siano transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.
Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'istituzione della CART, può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della CART.
Esempi rilevanti sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii.
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento.Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.
Osteonecrosi Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Pazienti con HIV-1 che presentano mutazioni Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Anziani Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti Questo medicinale contiene 7,5 mg di metabisolfito di sodio per dose, che raramente può causare severe reazioni da ipersensibilità e broncospasmo.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 105,5 mg di lattosio.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Interazioni

Poiché Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, qualsiasi interazione che sia stata osservata con questi principi attivi può anche verificarsi con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil Mylan.
Sono stati effettuati studi d'interazione con questi principi attivi solo negli adulti.
In quanto medicinale ad associazione fissa, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti i principi attivi emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con medicinali contenenti efavirenz a meno che non sia necessario per l'adattamento della dose, ad esempio con rifampicina (vedere paragrafo 4.2).
A causa delle analogie con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come lamivudina.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con adefovir dipivoxil o con medicinali contenenti tenofovir alafenamide.
Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1.
I composti substrati di questi enzimi possono avere concentrazioni plasmatiche ridotte quando co-somministrati con efavirenz.
Efavirenz può esercitare un'induzione del CYP2C19 e del CYP2C9; è stata tuttavia osservata in vitro anche un'inibizione e l'effetto netto della co-somministrazione con substrati di questi enzimi non è chiaro (vedere paragrafo 5.2).
La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con metamizolo, un induttore degli enzimi metabolizzanti che includono CYP2B6 e CYP3A4, può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con una potenziale diminuzione dell'efficacia clinica.
Pertanto, si consiglia cautela quando il metamizolo viene somministrato contemporaneamente a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil; la risposta clinica e/o i livelli del medicinale devono essere monitorati in modo appropriato.
L'esposizione a efavirenz può essere aumentata quando viene assunto con medicinali (ad esempio ritonavir) o alimenti (come ad es.
succo di pompelmo) che inibiscono l'attività del CYP3A4 o del CYP2B6.
I composti o le preparazioni erboristiche (come gli estratti di Gingko biloba e l'erba di S.
Giovanni) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz.
L'uso concomitante dell'erba di S.
Giovanni è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
L'uso concomitante di estratti di Ginkgo biloba non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Studi in vitro e studi di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale d'interazioni mediate dal CYP fra emtricitabina e tenofovir disoproxil ed altri medicinali è basso.
Interazione con il test per cannabinoidi Efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi.
Con alcuni metodi di screening sono stati segnalati risultati falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi in soggetti non infetti e con infezione da HIV che ricevevano efavirenz.
In questi casi si raccomandano test di conferma con un metodo più specifico, come la gascromatografia/spettrometria di massa.
Controindicazioni all'uso concomitante Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere somministrato contemporaneamente a terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o agli alcaloidi della segale cornuta (ad es.
ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) in quanto l'inibizione del loro metabolismo può portare ad eventi gravi che mettono in pericolo la vita del paziente (vedere paragrafo 4.3).
Elbasvir/grazoprevir: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può portare a perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Voriconazolo: la co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata.
Dal momento che efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un prodotto di associazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non devono essere co-somministrati (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 1).
Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum):
la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e l'erba di S.
Giovanni o preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni è controindicata.
I livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti con l'uso concomitante di erba di S.
Giovanni, per via dell'induzione degli enzimi che metabolizzano i medicinali e/o delle proteine di trasporto da parte dell'erba di S.
Giovanni.
Se un paziente sta già assumendo l'erba di S.
Giovanni, ne deve interrompere l'assunzione; il medico deve controllare la carica virale e, se possibile, i livelli di efavirenz.
I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l'assunzione dell'erba di S.
Giovanni.
L'effetto induttore dell'erba di S.
Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali che prolungano il QTc: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è controindicato con l’utilizzo concomitante di medicinali che sono noti per prolungare l’intervallo QTc e che potrebbero causare torsioni di punta, tra cui: antiaritmici di classe IA e III, neurolettici e agenti antidepressivi, alcuni antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antifungini imidazolici e triazolici, alcuni antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, alcuni antimalarici e metadone (vedere paragrafo 4.3).
Uso concomitante non raccomandato Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per atazanavir/ritonavir in associazione a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Pertanto, la co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata (vedere Tabella 1).
Didanosina: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata (vedere Tabella 1).
Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e Tabella 1).
Praziquantel: l’uso concomitante di efavirenz con praziquantel è sconsigliato a causa di una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di praziquantel, associata al rischio di fallimento terapeutico dovuto a un aumento del metabolismo epatico indotto da efavirenz.
Laddove l’uso in associazione sia necessario, è opportuno considerare un aumento della dose di praziquantel.
Medicinali eliminati per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente attraverso i reni, la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e medicinali che riducono la funzione renale o che competono per secrezione tubulare attiva (ad es.
cidofovir) può innalzare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicinali co-somministrati.
L'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitato con l'uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici.
Questi comprendono, tra l'altro: aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2 (vedere paragrafo 4.4).
Altre interazioni Le interazioni tra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o un suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali sono riportate nella seguente Tabella 1 (l'aumento è indicato come '↑', la diminuzione come '↓', nessuna variazione come '↔', due volte al giorno come 'b.i.d.', una volta al giorno come 'q.d.', una volta ogni 8 ore come 'q8h').
Quando disponibili, gli intervalli di confidenza 90% sono riportati tra parentesi.
Tabella 1: Interazioni tra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil o un suo singolo componente/i suoi singoli componenti e altri medicinali
Medicinali per area terapeutica Effetti sui livelli del medicinale Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervalli di confidenza 90% se disponibili (meccanismo) Raccomandazione relativa alla co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (efavirenz 600 mg, emtricitabina 200 mg, tenofovir disoproxil 245 mg)
ANTINFETTIVI
Antivirali HIV
Inibitori della proteasi
Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg q.d./ 100 mg q.d./ 245 mg q.d.) Atazanavir: La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata.
AUC: ↓ 25% (↓ 42-↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50-↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46-↑ 10)
La co-somministrazione di atazanavir/ritonavir e tenofovir ha determinato un aumento dell'esposizione a tenofovir.
Concentrazioni più elevate di tenofovir possono intensificare gli eventi avversi correlati a tenofovir, comprese le patologie renali.
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./ 100 mg q.d./ 600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir (sera):
AUC: ↔* (↓ 9%-↑ 10%)
Cmax: ↑ 17%* (↑ 8-↑ 27)
Cmin: ↓ 42%* (↓ 31-↓ 51)
Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz (400 mg q.d./ 200 mg q.d./ 600 mg q.d., tutti somministrati con cibo) Atazanavir (sera):
AUC: ↔*/**
(↓ 10%-↑ 26%)
Cmax: ↔*/**
(↓ 5%-↑ 26%)
Cmin: ↑ 12%*/**
(↓ 16-↑ 49)
(induzione del CYP3A4).
*Se confrontato con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.
alla sera senza efavirenz.
Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può influire negativamente sull'efficacia di atazanavir.
**in base al confronto con dati storici.
La co-somministrazione di efavirenz e atazanavir/ritonavir non è raccomandata.
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Darunavir/Ritonavir/Efavirenz (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) *inferiore alle dosi raccomandate; si attendono risultati simili con le dosi raccomandate. Darunavir: Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione a darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induzione del CYP3A4) determinare una Cmin subottimale di darunavir.
Se efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato in associazione a darunavir/ritonavir, si deve usare il regime due volte al giorno di darunavir/ritonavir 600/100 mg.
Darunavir/ritonavir deve essere usato con cautela in associazione a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Vedere di seguito la riga di ritonavir.
Può essere indicato il monitoraggio della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con malattie sistemiche o renali pre-esistenti o nei pazienti che assumono agenti nefrotossici.
Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(inibizione del CYP3A4)
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d.*/ 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) *inferiore alla dose raccomandata Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
In base alle diverse vie di eliminazione, non si prevedono interazioni.
Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e fosamprenavir/ritonavir possono essere co-somministrati senza aggiustamento della dose.
Vedere di seguito la riga di ritonavir.
Fosamprenavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Fosamprenavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Indinavir/Efavirenz (800 mg q8h/200 mg q.d.) Efavirenz: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per indinavir somministrato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Sebbene la significatività clinica delle minori concentrazioni di indinavir non sia stata stabilita, quando si sceglie un regime contenente sia efavirenz, un componente di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, sia indinavir, si deve tenere conto dell'entità dell'interazione farmacocinetica osservata.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Indinavir:
AUC: ↓ 31% (↓ 8-↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Si è osservata una riduzione simile delle esposizioni a indinavir quando indinavir 1.000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d.
(induzione del CYP3A4).
Per la co-somministrazione di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in associazione a un inibitore della proteasi, vedere di seguito la sezione su ritonavir.
Indinavir/Emtricitabina (800 mg q8h/200 mg q.d.) Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Indinavir/Tenofovir disoproxil (800 mg q8h/245 mg q.d.) Indinavir:
AUC: ↔ Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) Lopinavir/ritonavir: Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per lopinavir/ritonavir somministrato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
La co-somministrazione di lopinavir/ritonavir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25-↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37-↑ 66)
Concentrazioni più elevate di tenofovir possono intensificare gli eventi avversi correlati a tenofovir, comprese le patologie renali.
Lopinavir/Ritonavir capsule molli o soluzione orale/efavirenz Riduzione sostanziale dell'esposizione a lopinavir, che necessita dell'aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir.
Quando usato in associazione a efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir (capsule molli) due volte al giorno hanno determinato concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a lopinavir/ritonavir (capsule molli) 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz (dati storici).
Lopinavir/Ritonavir compresse/Efavirenz (400/ 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir:
↓ 30-40%
(500/125 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz.
È necessario l'aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir quando è somministrato con efavirenz.
Per la co-somministrazione di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in associazione a un inibitore della proteasi, vedere di seguito la sezione su ritonavir.
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Ritonavir/Efavirenz (500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Ritonavir: La co-somministrazione a dosi di 600 mg ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata.
Quando si utilizza efavirenz/emtricitabina/enofovir disoproxil con ritonavir a basso dosaggio, occorre tenere conto della possibilità di un aumento dell'incidenza di eventi avversi associati a efavirenz, a causa della possibile interazione farmacodinamica.
AUC mattutina: ↑ 18%
(↑ 6-↑ 33)
AUC serale: ↔
Cmax mattutina: ↑ 24%
(↑ 12-↑ 38)
Cmax serale: ↔
Cmin mattutina: ↑ 42%
(↑ 9-↑ 86)
Cmin serale: ↑ 24%
(↑ 3-↑ 50)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (↑ 10-↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (↑ 4-↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 7-↑ 46)
inibizione del metabolismo ossidativo mediato dal CYP)
(Quando efavirenz è stato somministrato con ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno, l'associazione non è stata ben tollerata (si sono verificati ad esempio capogiro, nausea, parestesia e aumento degli enzimi epatici).
Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz con ritonavir a basso dosaggio (100 mg, una o due volte al giorno).
Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz Interazione non studiata.
Per la co-somministrazione di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in associazione a un inibitore della proteasi, vedere sopra la sezione su ritonavir.
Non sono disponibili dati sufficienti per fornire raccomandazioni di dosaggio per saquinavir/ritonavir somministrato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
La co-somministrazione di saquinavir/ritonavir ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata.
L'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil in associazione a saquinavir come unico inibitore della proteasi non è raccomandato.
Saquinavir/Ritonavir/Tenofovir disoproxil Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato co-somministrato con saquinavir boosterato con ritonavir.
Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interazione non studiata.
Antagonisti del CCR5
Maraviroc/Efavirenz (100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Maraviroc: Si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dei medicinali contenenti maraviroc.
AUC12h: ↓ 45%
(↓ 38-↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37-↓ 62)
Concentrazioni di efavirenz non misurate, nessun effetto atteso.
Maraviroc/Tenofovir disoproxil (300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) Maraviroc:
AUC12h: ↔
Cmax: ↔
Concentrazioni di tenofovir non misurate, nessun effetto atteso.
Maraviroc/Emtricitabina Interazione non studiata.
Inibitore dello strand transfer dell'integrasi
Raltegravir/Efavirenz (400 mg dose singola/-) Raltegravir: Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e raltegravir possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
AUC: ↓ 36%
C12h: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induzione di UGT1A1)
Raltegravir/Tenofovir disoproxil (400 mg b.i.d./-) Raltegravir:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(meccanismo di interazione sconosciuto)
Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%
Raltegravir/Emtricitabina Interazione non studiata.
NRTI e NNRTI
NRTI/Efavirenz Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici con efavirenz e NRTI diversi da lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil.
Non sono state osservate interazioni clinicamente significative, né sarebbero attese in quanto gli NRTI sono metabolizzati attraverso una via diversa da efavirenz ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione.
A causa delle analogie con lamivudina ed emtricitabina, un componente di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere co-somministrato con lamivudina (vedere paragrafo 4.4).
NNRTI/Efavirenz Interazione non studiata. Poiché l'uso di due NNRTI non si è dimostrato vantaggioso in termini di efficacia e di sicurezza, la co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e un altro NNRTI non è raccomandata.
Didanosina/Tenofovir disoproxil La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina ha comportato un aumento pari al 40-60% dell’esposizione sistemica alla didanosina. La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata.
L’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina puo' aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla didanosina.
Raramente sono state riportate pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali.
La co-somministrazione di tenofovir disoproxil e didanosina alla dose giornaliera di 400 mg e' stata associata ad una diminuzione significativa della conta di cellule CD4, possibilmente dovuta ad un’interazione intracellulare che incrementa i livelli di didanosina fosforilata (attiva).
La riduzione a 250 mg della dose di didanosina co-somministrata con tenofovir disoproxil e' stata associata ad un’alta percentuale di fallimenti virologici nell’ambito di molte combinazioni testate per il trattamento dell’infezione da HIV-1.
Didanosina/Efavirenz Interazione non studiata.
Didanosina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Antivirali per l'epatite C
Elbasvir/Grazoprevir + Efavirenz Elbasvir: La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può portare a perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir.
Questa perdita è dovuta alla riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir/grazoprevir causata dall’induzione di CYP3A4 o P-gp.
Per maggiori informazioni fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di elbasvir/grazoprevir.
AUC: ↓ 54%
Cmax: ↓ 45%
(induzione di CYP3A4 o P-gp - effetto su elbasvir)
Grazoprevir:
AUC: ↓ 83%
Cmax: ↓ 87%
(induzione di CYP3A4 o P-gp - effetto su grazoprevir)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz Effetto atteso: La somministrazione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz, un componente di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, con conseguente ridotto effetto terapeutico.
La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandata.
Per ulteriori informazioni leggere le informazioni di prescrizione di glecaprevir/pibrentasvir.
Glecaprevir: ↓
Pibrentasvir: ↓
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir Disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Ledipasvir: Non è raccomandato nessun adattamento della dose.
La maggiore esposizione a tenofovir potrebbe intensificare le reazioni avverse associate a tenofovir disoproxil, inclusi i disturbi renali.
La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↓ 34% (↓ 41-↓ 25)
Cmax: ↓ 34% (↓ 41-↑ 25) Cmin: ↓ 34% (↓ 43-↑ 24)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77-↑ 123)
Cmax: ↑ 79% (↑ 56-↑ 104)
Cmin: ↑ 163% (↑ 137-↑ 197)
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Si prevede che la somministrazione concomitante di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir riduca le concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir.
La co-somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir/ velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14-↑ 67)
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Velpatasvir:
AUC: ↓ 53% (↓ 61-↓ 43)
Cmax: ↓ 47% (↓ 57-↓ 36)
Cmin: ↓ 57% (↓ 64-↓ 48)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68-↑ 94)
Cmax: ↑ 77% (↑ 53-↑ 104)
Cmin: ↑ 121% (↑ 100-↑ 143)
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Interazione studiata solo con sofosbuvir/velpatasvir.
Atteso: Voxilaprevir:↓
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Sofosbuvir: Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e sofosbuvir possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19% (↓ 40-↑ 10)
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23% (↓ 30-↑ 16)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25% (↑ 8-↑ 45)
Cmin: ↔
Antibiotici
Claritromicina/Efavirenz (500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) Claritromicina: La significatività clinica di queste variazioni delle livelli plasmatici della claritromicina non è nota.
Possono essere prese in considerazione alternative alla claritromicina (ad es.
azitromicina).
Altri antibiotici macrolidici, come eritromicina, non sono stati studiati in associazione a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
AUC: ↓ 39% (↓ 30-↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (↓ 15-↓ 35)
Claritromicina
14–idrossimetabolita:
AUC: ↑ 34% (↑ 18-↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (↑ 32-↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 3-↑ 19)
(induzione del CYP3A4)
Si è sviluppata eruzione cutanea nel 46% dei volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina.
Claritromicina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Claritromicina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Antimicobatterici
Rifabutina/Efavirenz (300 mg q.d./ 600 mg q.d.) Rifabutina: La dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando la si somministra con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Considerare il raddoppio della dose di rifabutina nei regimi in cui rifabutina è somministrata 2 o 3 volte alla settimana in associazione a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
L'effetto clinico di questo adattamento della dose non è stato valutato adeguatamente.
Per l'adattamento della dose si deve tenere conto della tollerabilità e della risposta virologica individuali (vedere paragrafo 5.2).
AUC: ↓ 38% (↓ 28-↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (↓ 15-↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (↓ 31-↓ 56)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24-↑ 1)
(induzione del CYP3A4)
Rifabutina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Rifabutina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Rifampicina/Efavirenz (600 mg q.d./ 600 mg q.d.) Efavirenz: Quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è assunto con rifampicina in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, ulteriori 200 mg/die (800 mg totali) di efavirenz possono determinare un'esposizione simile alla dose giornaliera di efavirenz di 600 mg assunta senza rifampicina.
L'effetto clinico di questo adattamento della dose non è stato valutato adeguatamente.
Per l'adattamento della dose si deve tenere conto dell’individuale tollerabilità e risposta virologica (vedere paragrafo 5.2).
Non è raccomandato nessun adattamento della dose di rifampicina quando somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
AUC: ↓ 26% (↓ 15-↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (↓ 11-↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (↓ 15-↓ 46)
(induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
Rifampicina/Tenofovir disoproxil (600 mg q.d./ 245 mg q.d.) Rifampicina:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Rifampicina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Antimicotici
Itraconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Itraconazolo: Poiché non è possibile formulare una raccomandazione posologica per itraconazolo quando usato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, deve essere preso in considerazione un trattamento antimicotico alternativo.
AUC: ↓ 39% (↓ 21-↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (↓ 20-↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (↓ 27-↓ 58)
(riduzione delle concentrazioni di itraconazolo: induzione del CYP3A4)
Idrossitraconazolo:
AUC: ↓ 37% (↓ 14-↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (↓ 12-↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (↓ 18-↓ 60)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Itraconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Itraconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Posaconazolo/Efavirenz (-/400 mg q.d.) Posaconazolo: L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitate a meno che il beneficio per il paziente superi il rischio.
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(induzione di UDP–G)
Posaconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Posaconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Voriconazolo/Efavirenz (200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) Voriconazolo: Dal momento che efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è un prodotto di associazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non devono essere co-somministrati.
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)
La co-somministrazione di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Voriconazolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Voriconazolo/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Antimalarici
Artemetere/Lumefantrina/Efavirenz (20/120 mg compressa, 6 dosi di 4 compresse ciascuna nell'arco di 3 giorni/600 mg q.d.) Artemetere: Poiché la riduzione delle concentrazioni di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina può causare una diminuzione dell'efficacia antimalarica, si raccomanda di prestare cautela quando si co-somministrano efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e artemetere/lumefantrina compresse.
AUC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21%
Diidroartemisinina
(metabolita attivo):
AUC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38%
Lumefantrina:
AUC: ↓ 21%
Cmax: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(induzione del CYP3A4)
Artemetere/Lumefantrina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Artemetere/Lumefantrina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Atovaquone e Proguanile cloridrato/Efavirenz (250/100 mg dose singola/600 mg q.d.) Atovaquone: Quando possibile, la somministrazione concomitante di atovaquone/proguanile ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere evitata.
AUC: ↓ 75% (↓ 62-↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (↓ 20-↓ 61)
Proguanile:
AUC: ↓ 43% (↓ 7-↓ 65)
Cmax: ↔
Atovaquone e Proguanile cloridrato/Emtricitabina Interazione non studiata.
Atovaquone e Proguanile cloridrato/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
ANTICONVULSIVI
Carbamazepina/Efavirenz (400 mg q.d./ 600 mg q.d.) Carbamazepina: Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per l'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil con carbamazepina.
Deve essere preso in considerazione un anticonvulsivo alternativo.
Devono essere monitorate periodicamente le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina.
AUC: ↓ 27% (↓ 20-↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (↓ 15-↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (↓ 24-↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (↓ 32-↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15-↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (↓ 41-↓ 53)
(riduzione delle concentrazioni di carbamazepina: induzione del CYP3A4; riduzione delle concentrazioni di efavirenz: induzione del CYP3A4 e del CYP2B6)
La co-somministrazione di dosi più elevate di efavirenz o carbamazepina non è stata studiata.
Carbamazepina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Carbamazepina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Fenitoina, Fenobarbital e altri anticonvulsivanti che sono substrati degli isozimi del CYP Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Esiste la possibilità di una riduzione o di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isozimi del CYP se somministrati con efavirenz.
Quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è co-somministrato con un anticonvulsivo che è un substrato degli isozimi del CYP, è necessario il monitoraggio periodico delle concentrazioni dell'anticonvulsivo.
Acido valproico/Efavirenz (250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di efavirenz.
Dati limitati suggeriscono che non vi è nessun effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'acido valproico.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e acido valproico possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
I pazienti devono essere monitorati per il controllo delle crisi convulsive.
Acido valproico/Emtricitabina Interazione non studiata.
Acido valproico/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Vigabatrin/Efavirenz Gabapentin/Efavirenz Interazione non studiata.
Non si prevedono interazioni clinicamente significative poiché vigabatrin e gabapentin sono esclusivamente eliminati inalterati nelle urine ed è improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e vigabatrin o gabapentin possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
Vigabatrin/Emtricitabina Gabapentin/Emtricitabina Interazione non studiata.
Vigabatrin/Tenofovir disoproxil Gabapentin/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
ANTICOAGULANTI
Warfarin/Efavirenz Acenocumarolo/Efavirenz Interazione non studiata.
Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo sono potenzialmente aumentati o ridotti da efavirenz.
Potrebbe essere necessario un adattamento della dose di warfarin o acenocumarolo quando vengono co-somministrati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
ANTIDEPRESSIVI
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
Sertralina/Efavirenz (50 mg q.d./ 600 mg q.d.) Sertralina: In caso di co-somministrazione con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, gli aumenti della dose di sertralina devono essere guidati dalla risposta clinica.
AUC: ↓ 39% (↓ 27-↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (↓ 15-↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (↓ 31-↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6-↑ 16)
Cmin: ↔
(induzione del CYP3A4)
Sertralina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Sertralina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Paroxetina/Efavirenz (20 mg q.d./ 600 mg q.d.) Paroxetina: Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e paroxetina possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Paroxetina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Paroxetina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Fluoxetina/Efavirenz Interazione non studiata.
Poiché la fluoxetina ha un profilo metabolico simile a quello della paroxetina, ovvero un forte effetto inibitorio del CYP2D6, ci si può attendere un'assenza di interazione simile per la fluoxetina.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e fluoxetina possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
Fluoxetina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Fluoxetina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina
Bupropione/efavirenz [150 mg dose singola (rilascio prolungato)/600 mg q.d.] Bupropione: Gli aumenti della dose di bupropione devono essere guidati dalla risposta clinica, ma non deve essere superata la dose massima raccomandata di bupropione.
Non è necessario nessun adattamento della dose per efavirenz.
AUC: ↓ 55% (↓ 48-↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21-↓ 47)
 
Idrossibupropione:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20-↑ 80)
(induzione del CYP2B6)
Bupropione/Emtricitabina Interazione non studiata.
Bupropione/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
AGENTI CARDIOVASCOLARI
Calcio-antagonisti
Diltiazem/Efavirenz (240 mg q.d./ 600 mg q.d.) Diltiazem: Gli aggiustamenti della dose di diltiazem quando co-somministrato con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere guidati dalla risposta clinica (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di diltiazem).
AUC: ↓ 69% (↓ 55-↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (↓ 50-↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (↓ 44-↓ 75)
Desacetil diltiazem:
AUC: ↓ 75% (↓ 59-↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (↓ 57-↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (↓ 44-↓ 75)
N–monodesmetil diltiazem:
AUC: ↓ 37% (↓ 17-↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (↓ 7-↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (↓ 17-↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (↑ 5-↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (↑ 6-↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (↑ 1-↑ 26)
(induzione del CYP3A4)
L'aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo.
Diltiazem/Emtricitabina Interazione non studiata.
Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Verapamil, Felodipina, Nifedipina e Nicardipina Interazione non studiata con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
Quando efavirenz è co-somministrato con un calcio-antagonista che è un substrato degli enzimi del CYP3A4, esiste la possibilità di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del calcio-antagonista.
Gli aggiustamenti della dose di calcio-antagonisti quando co-somministrati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere guidati dalla risposta clinica (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del calcio-antagonista).
MEDICINALI IPOLIPEMIZZANTI
Inibitori della HMG-CoA reduttasi
Atorvastatina/Efavirenz (10 mg q.d./ 600 mg q.d.) Atorvastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.
Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di atorvastatina quando co-somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atorvastatina).
AUC: ↓ 43% (↓ 34-↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (↓ 1-↓ 26)
2–idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 35% (↓ 13-↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0-↓ 23)
4–idrossi atorvastatina:
AUC: ↓ 4% (↓ 0-↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9-↓ 51)
Inibitori della HMG-CoA reduttasi attivi totali:
AUC: ↓ 34% (↓ 21-↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (↓ 2-↓ 26)
Atorvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Atorvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Pravastatina/Efavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) Pravastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.
Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di pravastatina quando co-somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di pravastatina).
AUC: ↓ 40% (↓ 26-↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (↓ 59-↑ 12)
Pravastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Pravastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Simvastatina/Efavirenz (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) Simvastatina: I livelli di colesterolo devono essere monitorati periodicamente.
Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose di simvastatina quando co-somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (si rimanda al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di simvastatina).
AUC: ↓ 69% (↓ 62-↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (↓ 63-↓ 79)
Acido di simvastatina:
AUC: ↓ 58% (↓ 39-↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (↓ 32-↓ 58)
Inibitori della HMG-CoA reduttasi attivi totali:
AUC: ↓ 60% (↓ 52-↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55-↓ 78)
(induzione del CYP3A4)
La co-somministrazione di efavirenz e atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha determinato effetti sui valori di AUC o Cmax di efavirenz.
Simvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Simvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Rosuvastatina/Efavirenz Interazione non studiata.
Rosuvastatina viene ampiamente escreta inalterata per via fecale, pertanto non è attesa un'interazione con efavirenz.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e rosuvastatina possono essere co-somministrati senza adattamento della dose.
Rosuvastatina/Emtricitabina Interazione non studiata.
Rosuvastatina/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
CONTRACCETTIVI ORMONALI
Orali: Etinilestradiolo+Norgestimate/Efavirenz (0,035 mg+0,25 mg q.d./ 600 mg q.d.) Etinilestradiolo: Deve essere utilizzato un metodo affidabile di contraccezione di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14-↓ 25)
Norelgestromina (metabolita attivo):
AUC: ↓ 64% (↓ 62-↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39-↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79-↓ 85)
Levonorgestrel (metabolita attivo):
AUC: ↓ 83% (↓ 79-↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77-↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80-↓ 90)
(induzione del metabolismo)
Efavirenz: nessuna interazione clinicamente significativa.
La significatività clinica di questi effetti non è nota.
Etinilestradiolo/Tenofovir disoproxil (-/245 mg q.d.) Etinilestradiolo:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Norgestimate/Etinilestradiolo/Emtricitabina Interazione non studiata.
Iniezione: Depomedrossiprogesterone acetato (DMPA)/Efavirenz (DMPA 150 mg IM dose singola) In uno studio d'interazione farmacologica di 3 mesi, non si sono osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici di MPA tra i soggetti sottoposti a terapia antiretrovirale contenente efavirenz e i soggetti non sottoposti a terapia antiretrovirale.
Risultati simili sono stati osservati da altri sperimentatori, sebbene le concentrazioni plasmatiche di MPA fossero più variabili nel secondo studio.
In entrambi gli studi, le concentrazioni plasmatiche di progesterone per i soggetti trattati con efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibilmente con la soppressione dell'ovulazione.
A causa delle informazioni limitate disponibili, deve essere utilizzato un metodo affidabile di contraccezione di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
DMPA/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
DMPA/Emtricitabina Interazione non studiata.
Impianto: Etonogestrel/Efavirenz Ci si può attendere una riduzione dell'esposizione a etonogestrel (induzione del CYP3A4).
Occasionalmente sono stati segnalati casi post-marketing di insuccesso della contraccezione con etonogestrel in pazienti esposte a efavirenz.
Deve essere utilizzato un metodo affidabile di contraccezione di barriera in aggiunta ai contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.6).
Etonogestrel/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
Etonogestrel/Emtricitabina Interazione non studiata.
IMMUNOSOPPRESSORI
Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es.
ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)/Efavirenz
Interazione non studiata.
Ci si può attendere una riduzione dell'esposizione all'immunosoppressore (induzione del CYP3A4).
Non si prevede che questi immunosoppressori influiscano sull'esposizione a efavirenz.
Potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dell'immunosoppressore.
Quando si inizia o si interrompe il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil si raccomanda un attento monitoraggio delle concentrazioni degli immunosoppressori per almeno due settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).
Tacrolimus/Emtricitabina/Tenofovir disoproxil (0,1 mg/kg q.d./ 200 mg/245 mg q.d.) Tacrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Emtricitabina: 
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Tenofovir disoproxil:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
OPPIACEI
Metadone/Efavirenz (35-100 mg q.d./ 600 mg q.d.) Metadone: I pazienti trattati in concomitanza con metadone ed efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere monitorati per individuare i sintomi da astinenza e la loro dose di metadone deve essere aumentata per alleviare tali sintomi.
AUC: ↓ 52% (↓ 33-↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (↓ 25-↓ 59)
(induzione del CYP3A4)
In uno studio su utilizzatori di droghe endovenose infettati da HIV, la co-somministrazione di efavirenz e metadone ha determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone e sintomi da astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.
Metadone/Tenofovir disoproxil (40-110 mg q.d./ 245 mg q.d.) Metadone:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Metadone/Emtricitabina Interazione non studiata.
Buprenorfina/Naloxone/Efavirenz Buprenorfina: Nonostante la riduzione dell'esposizione a buprenorfina, nessun paziente ha mostrato sintomi da astinenza.
Potrebbe non essere necessario un adattamento della dose di buprenorfina quando viene co-somministrata con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
AUC: ↓ 50%
Norbuprenorfina:
AUC: ↓ 71%
Efavirenz:
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.
Buprenorfina/Naloxone/Emtricitabina Interazione non studiata.
Buprenorfina/Naloxone/Tenofovir disoproxil Interazione non studiata.
1 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.
Studi condotti con altri medicinali Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando efavirenz è stato somministrato con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo.
L'interazione potenziale tra efavirenz e altri antimicotici derivati dell'azolo, come ad es.
chetoconazolo, non è stata studiata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando emtricitabina è stata somministrata con stavudina, zidovudina o famciclovir.
Non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando tenofovir disoproxil è stato somministrato con emtricitabina o ribavirina.

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza L'associazione di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil è stata studiata in 460 pazienti con la compressa di associazione a dose fissa di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (studio AI266073) oppure con i singoli componenti (studio GS-01-934).
Le reazioni avverse sono state generalmente analoghe alle reazioni osservate in studi precedenti sui componenti singoli.
Le reazioni più frequentemente riportate, considerate possibilmente o probabilmente correlate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nei pazienti trattati per un massimo di 48 settimane nello studio AI266073 sono state disturbi psichiatrici (16%), patologie del sistema nervoso (13%) e patologie gastrointestinali (7%).
Sono state riportate: reazioni cutanee severe come la sindrome di Stevens-Johnson e l'eritema multiforme; reazioni avverse neuropsichiatriche (come depressione severa, decesso per suicidio, comportamento simil-psicotico, crisi convulsive); eventi epatici severi; casi di pancreatite e acidosi lattica (talvolta fatali).
Sono anche stati riportati, quali eventi rari, compromissione renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), che talvolta hanno indotto alterazioni delle ossa (e raramente fratture).
Nei pazienti che assumono efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil è raccomandato il monitoraggio della funzione renale (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti co-infetti da HIV e HBV, l'interruzione della terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil contemporaneamente all'assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e comportare un aumento nella frequenza di reazioni avverse (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate nello studio clinico e nell'esperienza post-marketing con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e con i singoli componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil nella terapia di associazione antiretrovirale sono di seguito riportate nella Tabella 2, in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza e al(i) componente(i) di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse.
All'interno di ogni raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100) o raro (≥1/10.000, <1/1.000).
Reazioni avverse associate all'uso di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil: Le reazioni avverse emerse dal trattamento e considerate possibilmente o probabilmente correlate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil riportate nello studio AI266073 (per 48 settimane; n = 203), che non sono state associate a uno dei componenti singoli di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil, comprendono:
Comune: - anoressia
Non comune: - bocca secca, - linguaggio incoerente, - appetito aumentato, - libido diminuita, - mialgia
Tabella 2: Reazioni avverse associate a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil elencate in base al(i) componente(i) di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil al(i) quale(i) si attribuiscono le reazioni avverse
  Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil
Efavirenz Emtricitabina Tenofovir, disoproxil
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Comune  neutropenia 
Non comune  anemia¹ 
Disturbi del sistema immunitario:
Comune  reazione allergica 
Non comune ipersensibilità  
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Molto comune   ipofosfatemia²
Comune ipertrigliceridemia³ iperglicemia, ipertrigliceridemia 
Non comune ipercolesterolemia³  ipokaliemia²
Raro   acidosi lattica
Disturbi psichiatrici:
Comune depressione (severa nell'1,6%)³, ansia³, sogni anormali³, insonnia³ sogni anormali, insonnia 
Non comune tentato suicidio³, idea suicida³, psicosi³, mania³, paranoia³, allucinazione³, umore euforico³, labilità affettiva³, stato confusionale³, aggressione³, catatonia³  
Raro suicidio riuscito3,4, delirio3,4, nevrosi3,4  
Patologie del sistema nervoso:
Molto comune  cefalea capogiro
Comune disturbi cerebellari della coordinazione e dell'equilibrio³, sonnolenza (2,0%)³, cefalea (5,7%)³, alterazione dell'attenzione (3,6%)³, capogiro (8,5%)³ capogiro cefalea
Non comune convulsioni³, amnesia³, pensiero anormale³, atassia³, coordinazione anormale³, agitazione³, tremore  
Patologie dell'occhio:
Non comune visione offuscata  
Patologie dell'orecchio e del labirinto:
Non comune tinnito, vertigini  
Patologie vascolari:
Non comune rossore  
Patologie gastrointestinali:
Molto comune  diarrea, nausea diarrea, vomito, nausea
Comune diarrea, vomito, dolore addominale, nausea aumento delle amilasi compresa l'amilasi pancreatica, aumento della lipasi nel siero, vomito, dolore addominale, dispepsia dolore addominale, distensione dell'addome, flatulenza
Non comune pancreatite  pancreatite
Patologie epatobiliari:
Comune aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumento dell'AST e/o aumento dell'ALT nel siero, iperbilirubinemia transaminasi aumentate
Non comune epatite acuta  
Raro insufficienza epatica3,4  steatosi epatica, epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Molto comune eruzione cutanea (moderata-severa, 11,6%, tutti i gradi, 18%)³  eruzione cutanea
Comune prurito eruzione vescicolo-bollosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione maculo-papulosa, eruzione cutanea, prurito, orticaria, alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione)¹ 
Non comune sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme³, eruzione cutanea severa (<1%) angioedema4 
Raro dermatite fotoallergica  angioedema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto comune  creatinchinasi elevata 
Non comune   rabdomiolisi², debolezza muscolare²
Raro   osteomalacia (che si è manifestata come dolore osseo e raramente ha contribuito a fratture)2,4, miopatia²
Patologie renali e urinarie:
Non comune   creatinina aumentata, proteinuria, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi
Raro   insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, nefrite (inclusa la nefrite interstiziale acuta)4, diabete insipido nefrogenico
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:
Non comune ginecomastia  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Molto comune   astenia
Comune affaticamento dolore, astenia 
¹ Nei pazienti pediatrici si è osservata comunemente anemia e molto comunemente alterazione del colore della cute (aumento della pigmentazione) quando trattati con emtricitabina.
² Questa reazione avversa può comparire come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale.
In assenza di tale condizione non viene considerata causalmente associata a tenofovir disoproxil.
³ Per maggiori dettagli vedere paragrafo 4.8 Descrizione di alcune reazioni avverse.
4 Questa reazione avversa è stata identificata tramite sorveglianza post-marketing per efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil.
La frequenza è stata valutata mediante un calcolo statistico basato sul numero totale di pazienti trattati con efavirenz in studi clinici (n = 3.969) oppure esposti a emtricitabina durante gli studi clinici randomizzati controllati (n = 1.563) o esposti a tenofovir disoproxil durante gli studi clinici randomizzati controllati e i programmi di accesso allargato (n = 7.319).
Descrizione di alcune reazioni avverse Eruzione cutanea: negli studi clinici condotti con efavirenz, le eruzioni cutanee sono state, in genere, eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate insorte nelle prime due settimane di terapia con efavirenz.
Nella maggior parte dei pazienti, l'eruzione cutanea si è risolta entro un mese senza interrompere la terapia.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può essere somministrato nuovamente ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa dell'eruzione cutanea.
Si consiglia l'uso di appropriati antistaminici e/o corticosteroidi quando si riprende la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Sintomi psichiatrici: i pazienti con una storia di malattie psichiatriche sembrano essere a rischio maggiore di gravi reazioni avverse a livello psichiatrico, riportate nella colonna di efavirenz della Tabella 2.
Sintomi a carico del sistema nervoso: i sintomi a carico del sistema nervoso sono comuni con efavirenz, uno dei componenti di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
In studi clinici controllati su efavirenz, il 19% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a severa (severi 2%) e il 2% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di tali sintomi.
I sintomi insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapia con efavirenz e in genere terminano dopo le prime 2-4 settimane.
Si possono manifestare più di frequente quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene assunto durante i pasti, possibilmente a causa degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (vedere paragrafo 5.2).
L'assunzione della dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica con efavirenz: i casi di insufficienza epatica, comprendenti quelli in pazienti senza malattia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti segnalati nell'esperienza post-marketing, talvolta sono stati caratterizzati da un decorso fulminante, in alcuni casi con progressione al trapianto o al decesso.
Compromissione renale: poiché efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil può causare danno renale, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 Sintesi del profilo di sicurezza).
La tubulopatia renale prossimale si è generalmente risolta o è migliorata in seguito a interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
In alcuni pazienti, tuttavia, la riduzione della clearance della creatinina non si è risolta completamente malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil.
Nei pazienti a rischio di compromissione renale (come i pazienti con fattori di rischio renali al basale, malattia da HIV in stato avanzato o i pazienti che assumono contemporaneamente medicinali nefrotossici) è più probabile che il ripristino della funzionalità renale sia incompleto malgrado l'interruzione del trattamento con tenofovir disoproxil (vedere paragrafo 4.4).
Acidosi lattica:I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica severa (CPT, Classe C) (vedere paragrafo 4.3), o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l’acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica severa durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.> sono stati riportati casi acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in associazione a altri antiretrovirali.
I pazienti con fattori predisponenti, come i pazienti con malattia epatica severa (CPT, Classe C) (vedere paragrafo 4.3), o pazienti che stanno assumendo medicinali concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica severa durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.
Parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale, il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento dell'inizio della CART può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Non sono disponibili dati di sicurezza sufficienti per i bambini di età inferiore ai 18 anni.
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è raccomandato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Altre popolazioni speciali Anziani: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non è stato studiato nei pazienti di età superiore ai 65 anni.
È più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione epatica o renale ridotta, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil deve essere usato con cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti con compromissione renale: dal momento che tenofovir disoproxil può causare tossicità renale, si raccomanda il monitoraggio stretto della funzionalità renale nei pazienti con compromissione renale lieve trattati con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2).
Pazienti co-infetti da HIV/HBV o HCV: nello studio GS-01-934 solo un numero limitato di pazienti era co-infetto da HBV (n = 13) o HCV (n = 26).
Il profilo delle reazioni avverse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti co-infetti da HIV/HBV o HIV/HCV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione.
Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più di frequente che nella popolazione generale infetta da HIV.
Esacerbazioni dell'epatite dopo interruzione del trattamento: nei pazienti affetti da HIV co-infetti da HBV, possono comparire evidenze cliniche e di laboratorio di epatite dopo interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile (vedere in basso e paragrafo 5.3) Le donne in trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono evitare la gravidanza.
Le donne in età fertile devono eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Misure contraccettive negli uomini e nelle donne Durante il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil devono essere sempre utilizzati contraccettivi di barriera in associazione ad altri metodi anticoncezionali (ad es.
contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali, vedere paragrafo 4.5).
A causa della lunga emivita di efavirenz, si raccomanda l'uso di misure contraccettive adeguate ancora per 12 settimane dopo il termine del trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Gravidanza Efavirenz: Ci sono stati sette report retrospettivi di casi riferibili a difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele, tutti in madri esposte a regimi contenenti efavirenz (escluse compresse contenenti qualsiasi associazione a dose fissa di efavirenz) durante il primo trimestre.
Sono stati riportati due casi aggiuntivi (1 prospettico e 1 retrospettivo) che includono eventi compatibili con difetti al tubo neurale con l'uso di compresse di associazione a dose fissa di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Una relazione causale di tali eventi con l'uso di efavirenz non è stata stabilita e il denominatore è sconosciuto.
Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane di sviluppo fetale (il momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarderebbe donne esposte a efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.
A partire da luglio 2013, il Registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) ha ricevuto report prospettici di 904 gravidanze con esposizione nel primo trimestre a regimi contenenti efavirenz, che si sono concluse con 766 nati vivi.
In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale e la frequenza e l'andamento degli altri difetti alla nascita sono stati simili a quelli osservati in bambini esposti a regimi non contenenti efavirenz, così come in controlli HIV negativi.
L'incidenza di difetti del tubo neurale nella popolazione generale è compresa tra 0,5 e 1 caso per 1.000 nati vivi.
Sono state osservate malformazioni nei feti di scimmie trattate con efavirenz (vedere paragrafo 5.3).
Emtricitabina e tenofovir disoproxil: un ampio numero di dati in donne in gravidanza (più di 1.000 gravidanze esposte) indica che non vi sono malformazioni o tossicità fetale/neonatale associate a emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Gli studi sugli animali condotti con emtricitabina e tenofovir disoproxil non mostrano tossicità della riproduzione (vedere paragrafo 5.3).
Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil.
Allattamento È stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno.
Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di efavirenz, emtricitabina e tenofovir su neonati/lattanti.
Il rischio per i lattanti non può essere escluso, pertanto efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil non deve essere utilizzato durante l'allattamento al seno.
Come regola generale, si raccomanda che le madri infette da HIV non allattino i propri neonati, per evitare la trasmissione del virus HIV al neonato.
Fertilità Non sono disponibili dati sull'effetto di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil negli esseri umani.
Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi di efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.