DOVATO 30CPR RIV 50MG+300MG
1.050,68 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DOLUTEGRAVIR SODIO/LAMIVUDINA
Data ultimo aggiornamento: 23/05/2020
Dovato è indicato per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV1), negli adulti e negli adolescenti di età superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 40 kg, con nessuna resistenza nota o sospetta verso la classe degli inibitori dell’integrasi o verso lamivudina (vedere paragrafo 5.1).
Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir e 300 mg di lamivudina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Co-somministrazione con medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici (OCT) 2, incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).
Posologia
- Dovato deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
Posologia Adulti e adolescenti (di età superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg) Negli adulti e negli adolescenti, la dose raccomandata di Dovato è di una compressa da 50 mg/300 mg, una volta al giorno.Correzioni della dose È disponibile una preparazione separata di dolutegravir, nei casi in cui sia indicato un aggiustamento della dose a causa di interazioni farmacologiche (ad es., rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbitale, erba di S.
Giovanni, etravirina (senza potenziamento degli inibitori della proteasi), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir, vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
In questi casi il medico deve fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di dolutegravir come singola entità.
Dosi dimenticate Se il paziente dimentica di assumere una dose di Dovato, deve prendere Dovato il più presto possibile, ma solo se mancano più di 4 ore per l’assunzione della dose successiva.
Se la dose successiva è prevista entro 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.
Anziani Nei pazienti di 65 anni di età ed oltre, i dati disponibili sull’impiego di Dovato sono limitati.
Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale L’impiego di Dovato è sconsigliato nei pazienti con una clearance della creatinina < 30 mL/min (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è richiesta alcuna correzione della dose.
Tuttavia, l'esposizione a lamivudina è aumentata in maniera significativa nei pazienti con una clearance della creatinina < 50 mL/min (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (grado A o B della classificazione Child-Pugh), non è richiesta alcuna correzione della dose.
Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (grado C della classificazione Child-Pugh); pertanto Dovato deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica Nei bambini di età inferiore a 12 anni e negli adolescenti di peso corporeo inferiore a 40 kg, la sicurezza e l'efficacia di Dovato non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Uso orale.
Dovato può essere assunto con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Avvertenze e precauzioni
- Reazioni di ipersensibilità Con dolutegravir sono state osservate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche.
Dovato e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni da ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitate a eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da enzimi epatici aumentati, febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema).
Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese aminotransferasi epatiche e bilirubina.
Dopo la comparsa dell’ipersensibilità, il ritardo nell’interruzione del trattamento con Dovato o con altri principi attivi sospetti, può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.
Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali variazioni possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi e il peso, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto dovuto al trattamento.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Malattia epatica I pazienti con epatite cronica B o C, trattati con una terapia di associazione antiretrovirale, sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici severi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si faccia riferimento alle relative informazioni per tali medicinali.
Dovato contiene lamivudina, che è attiva contro l'epatite B.
Dolutegravir manca di tale attività.
La monoterapia con lamivudina non è generalmente considerata un trattamento adeguato contro l'epatite B, poiché il rischio che il virus dell’epatite B sviluppi resistenza, è elevato.
In generale, se Dovato è impiegato nei pazienti co-infettati dal virus dell’epatite B, si rende necessario un ulteriore medicinale antivirale.
Si prega di fare riferimento alle linee guida per il trattamento.
Se Dovato viene interrotto nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica, sia dei marker di replicazione dell’HBV, dal momento che l’interruzione di lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite.
I pazienti con una pre-esistente disfunzione epatica, tra cui l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di associazione, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica e devono essere monitorati secondo le modalità previste.
In tali pazienti, qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione la sospensione o la definitiva interruzione del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezione da HIV, con deficienza immunitaria severa, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy -CART), può insorgere una reazione infiammatoria verso patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o l’aggravamento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP).
Deve essere valutato qualsiasi sintomo infiammatorio e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.
Sono stati anche osservati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza osservato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, all’inizio della terapia con dolutegravir, è stato osservato un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici, coerente con la sindrome da immunoricostituzione.
Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici.
(Vedere ‘Malattia epatica’ all’inizio di questo paragrafo e vedere anche paragrafo 4.8).
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale in maniera variabile, ma più pronunciata con stavudina, didanosina e zidovudina.
È stata segnalata disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; questa segnalazione riguardava prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse osservate riguardano disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi, spesso, sono stati transitori.
Raramente, sono stati segnalati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Attualmente, non è noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto, in utero, ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, che presenti manifestazioni cliniche severe ad eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Tali risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali circa l’uso della terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza, al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.
Infezioni opportunistiche I pazienti devono essere informati che dolutegravir, lamivudina o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV.
Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte dei medici esperti nel trattamento di tali patologie associate all’HIV.
Somministrazione nei soggetti con compromissione renale moderata I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min trattati con Dovato possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥ 50 mL/min.
Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Dovato con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata.
Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate ciascuna in <1% dei soggetti.
Possono verificarsi altre reazioni avverse correlate a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 mL/min che vengono trattati con Dovato devono essere monitorati per le reazioni avverse correlate a lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche.
Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo le informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lamivudina, che non può essere ottenuto con Dovato.
Dovato deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.
Interazioni farmacologiche La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, se somministrato insieme a rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, fenobarbital, erba di San Giovanni, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir (vedere paragrafo 4.5).
Dovato non deve essere somministrato con antiacidi contenenti cationi polivalenti.
Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato (vedere paragrafo 4.5).
Se assunto con il cibo, Dovato e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente.
Se Dovato viene somministrato a digiuno, si raccomanda di assumere integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato (vedere paragrafo 4.5).
Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina.
Quando si inizia o si interrompe la cosomministrazione di Dovato e metformina, per il mantenimento del controllo della glicemia, si deve considerare una correzione della dose di metformina (vedere paragrafo 4.5).
Metformina è eliminata per via renale e, pertanto, quando viene co-somministrata con Dovato, è importante monitorare la funzionalità renale.
Questa associazione, nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina 45- 59 mL/min), può aumentare il rischio di acidosi lattica, e quindi, si raccomanda un approccio prudente.
Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.
L’associazione di Dovato con cladribina è sconsigliata (vedere paragrafo 4.5).
Dovato non deve essere assunto con altri medicinali contenenti dolutegravir, lamivudina o emtricitabina, tranne nei casi in cui, a causa di interazioni farmacologiche, è indicata una correzione della dose di dolutegravir (vedere paragrafo 4.5). Interazioni
- Con Dovato, non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica.
Dovato contiene dolutegravir e lamivudina, pertanto, con Dovato, qualunque interazione che sia stata identificata con i singoli medicinali può verificarsi.
Non sono previste interazioni farmacologiche clinicamente significative tra dolutegravir e lamivudina.
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di dolutegravir e lamivudina Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata dall’enzima uridinadifosfato glucuronosiltransferasi (UGT)1A1.
Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina-P (P-gp) e la proteina di resistenza del cancro della mammella (breast cancer resistance protein-BCRP).
La co-somministrazione di Dovato e altri medicinali che inibiscono UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, e/o P-gp può, pertanto, aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir.
I medicinali che inducono questi enzimi o trasportatori possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurne l’effetto.
L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcune sostanze anti-acido e integratori contenenti cationi metallici (vedere Tabella 1).
Lamivudina viene eliminata per via renale.
La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso OCT2 e i trasportatori per l'estrusione multifarmaco e di tossine (multidrug and toxin extrusion transporter) (MATE1 e MATE2-K).
È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina, tuttavia, l'aumento risultante non è stato clinicamente significativo (vedere Tabella 1).
Dolutegravir è un inibitore di OCT2 e MATE1, tuttavia, le concentrazioni di lamivudina erano simili con o senza co-somministrazione di dolutegravir.
Questo sulla base dell’analisi di uno studio trasversale che indicava che dolutegravir non ha alcun effetto rilevante sull'esposizione a lamivudina in vivo.
Lamivudina è anche un substrato del trasportatore della captazione epatica OCT1.
Poiché l'eliminazione epatica ha un ruolo minore nella clearance di lamivudina, è improbabile che le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 abbiano una rilevanza clinica.
Sebbene lamivudina sia, in vitro, un substrato di BCRP e P-gp, data la sua elevata biodisponibilità assoluta (vedere paragrafo 5.2), è improbabile che gli inibitori di questi trasportatori di efflusso abbiano un impatto clinicamente rilevante sulle concentrazioni di lamivudina.
Effetto di dolutegravir e lamivudina sulla farmacocinetica di altri medicinali In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4.
Sulla base dei dati, in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetti sulla farmacocinetica di medicinali che sono substrati di qualunque principale enzima o trasportatore come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori renali OCT2 e MATE1.
In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1).
In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di quei medicinali la cui escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad es., fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 1 e paragrafo 4.3).
In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori della captazione renale degli anioni organici (OAT)1 e OAT3.
Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica, in vivo, del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione, in vivo, di OAT1.
L’inibizione di OAT3, in vivo, non è stata studiata.
Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.
In vitro, lamivudina è stata un inibitore di OCT1 e OCT2; le conseguenze cliniche non sono note.
Nella Tabella 1, sono elencate le interazioni note e teoriche con medicinali selezionati, antiretrovirali e non antiretrovirali.Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir, lamivudina e medicinali co-somministrati, sono elencate nella Tabella 1 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo, come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).
La tabella non deve essere considerata esaustiva, ma rappresentativa delle classi studiate.
Tabella 1: Interazioni farmacologiche
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.Medicinali per aree terapeutiche Interazione, espressa come variazione della media geometrica (%) Raccomandazioni relative alla cosomministrazione Medicinali antiretrovirali Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati / Dolutegravir Dolutegravir ↓ Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati, diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir.
La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg, due volte al giorno, per i pazienti che assumono etravirina senza inibitori della proteasi potenziati.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della cosomministrazione con etravirina senza inibitore della proteasi potenziato, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Lopinavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirina ↔ Darunavir+ritonavir+etravirina/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ Etravirina ↔ Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir, quando cosomministrato con efavirenz, è di 50 mg due volte al giorno.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co- somministrazione con efavirenz, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controlli storici) (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Nevirapina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ (non studiata, a causa dell’induzione è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz) La dose raccomandata di dolutegravir, quando cosomministrato con nevirapina, è di 50 mg due volte al giorno.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della cosomministrazione con nevirapina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).Rilpivirina/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔ Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) Tenofovir disoproxil Emtricitabina, didanosina, stavudina, tenofovir alafenamide, zidovudina Dolutegravir ↔ Quando Dovato è somministrato in associazione con tenofovir, didanosina, stavudina o zidovudina, non è necessaria alcuna correzione della dose.
Dovato è sconsigliato per l’uso in associazione con medicinali contenenti emtricitabina, poichè sia lamivudina (contenuta in Dovato), che emtricitabina, sono analoghi della citidina (ossia vi è un rischio di interazione intracellulare, vedere paragrafo 4.4).AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔ Interazione non studiata Inibitori della proteasi Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Atazanavir + ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↑ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ Tipranavir + ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir, quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir, è di 50 mg due volte al giorno.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della cosomministrazione con tipranavir/ritonavir, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% Tipranavir ↔ Ritonavir ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Fosamprenavir + ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir↓ Fosamprenavir/ritonavir diminuiscono le concentrazioni di dolutegravir, ma sulla base di dati limitati, ottenuti da studi di Fase III, ciò non ha provocato una diminuzione dell’efficacia.
Non è necessaria alcuna correzione della dose.AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% Fosamprenavir↔ Ritonavir ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Lopinavir + ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6% Lopinavir ↔ Ritonavir ↔ Darunavir + ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% Cτ ↓ 38% Darunavir ↔ Ritonavir ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Altri principi attivi antivirali Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante.
Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir.
Non è necessaria alcuna correzione della dose.AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔ Ledipasvir/Sofosbuvir/ Lamivudina (con abacavir) Lamivudina ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ Sofosbuvir/ Velpatasvir/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. Sofosbuvir ↔ Velpatasvir↔ Ribavirina Interazione non studiata.
È improbabile una interazione clinicamente significativa.Non è necessaria alcuna correzione della dose. Medicinali anti-infettivi Trimetoprim/sulfametossazolo (Cotrimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose) Lamivudina: Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↑43% Cmax ↑7% Trimetoprim: AUC ↔ Sulfametossazolo: AUC ↔ (inibizione dei trasportatori dei cationi organici) Antimicobatterici Rifampicina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, quando co-somministrato con rifampicina.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della cosomministrazione di rifampicina, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓ 72% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Rifabutina/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Anticonvulsivanti Carbamazepina/Dolutegravir Dolutegravir ↓ La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno, quando co-somministrato con questi induttori metabolici.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione con questi induttori metabolici, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73% Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoina/Dolutegravir Oxcarbazepina/Dolutegravir Dolutegravir↓ (Non studiata, diminuzione attesa a causa dell’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una simile riduzione dell’esposizione così come osservata con carbamazepina). Antistaminici (antagonisti dei recettori H2 dell’istamina) Ranitidina Interazione non studiata.
È improbabile una interazione clinicamente significativa.Non è necessaria alcuna correzione della dose. Cimetidina Interazione non studiata.
È improbabile una interazione clinicamente significativa.Non è necessaria alcuna correzione della dose. Citotossici Cladribina/Lamivudina Interazione non studiata.
In vitro, lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina, portando, in caso di associazione in ambito clinico, ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina.
Anche alcune evidenze cliniche supportano una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.È sconsigliato l’uso concomitante di Dovato con cladribina (vedere paragrafo 4.4). Varie Sorbitolo Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) / Lamivudina 300 mg soluzione orale, singola dose di lamivudina Se possibile, evitare la cosomministrazione cronica di Dovato con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli o alcoli monosaccaridici ad azione osmotica (ad es., xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo).
Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1 qualora la cosomministrazione cronica non possa essere evitata.Lamivudina: AUC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. Bloccanti del canale del potassio Fampridina (nota anche come dalfampridina)/Dolutegravir Fampridina ↑ La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co-somministrazione non è stata studiata.
La co-somministrazione di fampridina con Dovato è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Antiacidi ed integratori Antiacidi contenenti magnesio/alluminio/Dolutegravir Dolutegravir ↓ Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dalla somministrazione di Dovato (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima). AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Integratori di calcio/Dolutegravir (assunzione a digiuno) Dolutegravir ↓ - Dovato e integratori o multivitaminici contenenti calcio, ferro o magnesio, possono essere assunti contemporaneamente, se assunti con il cibo.
-Se Dovato viene assunto a digiuno, tali integratori devono essere assunti minimo 2 ore dopo o 6 ore prima dell’assunzione di Dovato.
Le riduzioni dell'esposizione a dolutegravir riportate sono state osservate con l'assunzione di dolutegravir e questi integratori in condizioni di digiuno.
A stomaco pieno, i cambiamenti dell'esposizione, dopo l'assunzione con integratori di calcio o di ferro, erano modificati dalla presenza del cibo, dando così luogo ad un'esposizione simile a quella ottenuta con dolutegravir somministrato a digiuno.AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Integratori a base di ferro/Dolutegravir (assunzione a digiuno) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Multivitaminici (contenenti calcio, ferro e magnesio) /Dolutegravir (assunzione a digiuno) Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (complesso che si lega agli ioni polivalenti) Inibitori di pompa protonica Omeprazolo Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. Corticosteroidi Prednisone/Dolutegravir Dolutegravir ↔ Non è necessaria alcuna correzione della dose. AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Antidiabetici Metformina/Dolutegravir Metformina ↑ Quando si inizia o si interrompe la somministrazione concomitante di Dovato con metformina, al fine di mantenere il controllo della glicemia, si deve considerare una correzione della dose di metformina.
Nei pazienti con moderata compromissione renale, si deve considerare una correzione della dose di metformina, quando cosomministrata con Dovato, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con moderata compromissione renale originata dall’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).Dolutegravir ↔ Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno: Metformina AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno: Metformina AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111% Prodotti a base di erbe Erba di S.
Giovanni/DolutegravirDolutegravir↓ (Non studiata, attesa riduzione dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A; è attesa una riduzione simile dell’esposizione come osservata con carbamazepina). La dose raccomandata di dolutegravir è 50 mg due volte al giorno, quando co-somministrato con l’Erba di S.
Giovanni.
Poiché Dovato è una compressa a dose fissa, per la durata della co-somministrazione dell’Erba di S.
Giovanni, deve essere somministrata un’altra compressa da 50 mg di dolutegravir, circa 12 ore dopo Dovato, (per questa correzione della dose è disponibile una formulazione separata di dolutegravir, vedere paragrafo 4.2).Contraccettivi orali Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)/Dolutegravir Effetto di dolutegravir: Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone.
Quando cosomministrati con Dovato, non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali.EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Effetto di dolutegravir: NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state cefalea (3%), diarrea (2%), nausea (2%) e insonnia (2%).
La reazione avversa più severa riportata con dolutegravir è stata una reazione di ipersensibilità che comprendeva eruzione cutanea ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse provenienti dallo studio clinico e dall’esperienza successiva all’immissione in commercio sono elencate in Tabella 2, sulla base della Classificazione per Sistemi e Organi e per frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Tabella 2: Tabella delle reazioni avverse provocate da Dovato, sulla base dello studio clinico e dell’esperienza successiva all’immissione in commercio con Dovato e i suoi singoli componenti.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Variazioni dei parametri biochimici di laboratorio Dolutegravir è stato associato ad un aumento di creatinina sierica, che si verifica nella prima settimana di trattamento, quando somministrato con altri medicinali antiretrovirali.Frequenza Reazione avversa Patologie del sistema emolinfopoietico: Non comune: neutropenia, anemia, trombocitopenia Molto raro: aplasia specifica della serie rossa Disturbi del sistema immunitario: Non comune: ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4), sindrome da immunoricostituzione (vedere paragrafo 4.4) Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Molto raro: acidosi lattica Disturbi psichiatrici: Comune: depressione, ansia, insonnia, sogni anormali Non comune: idea suicida*, tentato suicidio* attacco di panico (*in particolare nei pazienti con una anamnesi di depressione o malattie psichiatriche) Raro: suicidio compiuto* (*in particolare nei pazienti con una storia clinica pre-esistente di depressione o di malattia psichiatrica) Patologie del sistema nervoso: Molto comune: cefalea Comune: capogiro, sonnolenza Molto raro: neuropatia periferica, parestesia Patologie gastrointestinali: Molto comune: nausea, diarrea Comune: vomito, flatulenza, dolore/fastidio addominale Raro: pancreatite Patologie epatobiliari: Comune: Aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell’aspartato aminotransferasi (AST) Non comune: epatite Raro: insufficienza epatica acuta¹, bilirubina aumentata² Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Comune: eruzione cutanea, prurito, alopecia Raro: angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: Comune: artralgia, patologie muscolari (inclusa mialgia) Raro: rabdomiolisi Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: Comune: stanchezza Esami diagnostici: Comune: aumenti della creatinfosfochinasi (CPK), peso aumentato Raro: aumenti dell’amilasi ¹ Questa reazione avversa è stata identificata per dolutegravir, in associazione con altri antiretrovirali, durante la sorveglianza successiva all’immissione in commercio.
La categoria di frequenza ‘raro’ è stata stimata sulla base di segnalazioni successive all’immissione in commercio.
² In associazione con transaminasi aumentate.
Si sono verificati aumenti di creatinina sierica entro le prime quattro settimane di trattamento con dolutegravir più lamivudina e sono rimasti stabili per tutte le 48 settimane di trattamento.
Negli studi aggregati GEMINI, è stato osservato un cambiamento medio dal valore basale di 10,3 mcmol/L (intervallo: da -36,3 mcmol/L a 55,7 mcmol/L), dopo 48 settimane di trattamento.
Tali cambiamenti sono correlati all’effetto inibitorio di dolutegravir sui trasportatori tubulari renali della creatinina.
I cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico e non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.
Co-infezione con il virus dell’epatite B o C Negli studi di Fase III con dolutegravir quale singolo componente, è stato consentito l’arruolamento di pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici non eccedessero, al basale, di 5 volte il limite superiore della norma (ULN).
Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, sebbene, per tutti i gruppi di trattamento, le frequenze delle anomalie delle ALT e AST fossero maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C.
All'inizio della terapia con dolutegravir, in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C sono stati osservati innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici coerenti con la sindrome da immunoricostituzione, in particolare in quelli per i quali era stata interrotta la terapia anti-epatite B (vedere paragrafo 4.4).
Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
Osteonecrosi Casi di osteonecrosi sono stati segnalati soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART).
La frequenza di tali casi non è conosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con infezioni da HIV e con immunodeficienza severa al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Non ci sono dati provenienti da studi clinici circa gli effetti di Dovato sulla popolazione pediatrica.
I singoli componenti sono stati studiati negli adolescenti (da 12 a 17 anni).
Sulla base dei dati limitati disponibili con dolutegravir come singolo componente o lamivudina come singolo componente, usati in associazione agli altri medicinali antiretrovirali per trattare gli adolescenti (da 12 a 17 anni), non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (un componente di Dovato, vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.
Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con Dovato devono essere discussi con la paziente.
Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di un regime con due farmaci non è stato studiato in gravidanza.
L'esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3 591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19 361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.
Nella popolazione generale, l'incidenza dei difetti del tubo neurale varia da 0,5-1 caso ogni 1 000 nati vivi (0,05-0,1%).
La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultimo ciclo mestruale).
Se una gravidanza è confermata nel primo trimestre mentre viene assunto Dovato, si devono discutere con la paziente i benefici e i rischi di continuare Dovato rispetto al passaggio ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo di difetti del tubo neurale.
I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare il rischio di difetti del tubo neurale.
In studi di tossicità riproduttiva sugli animali con dolutegravir, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3).
Più di 1 000 esiti da esposizione a dolutegravir durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non hanno mostrato alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale.
Dovato può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.
Dolutegravir attraversa la placenta negli esseri umani.
Nelle donne in gravidanza affette da HIV, la concentrazione media di dolutegravir nel cordone ombelicale del feto è stata circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica periferica materna.
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati.
Una grande quantità di dati sull’uso di lamivudina nelle donne in gravidanza (più di 5 200 esiti dal primo trimestre), indicano che non vi è alcuna tossicità malformativa.
Studi sugli animali hanno evidenziato che lamivudina può inibire la replicazione del DNA cellulare (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza clinica di queste osservazioni è sconosciuta.
Disfunzione mitocondriale Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici, sia in vivo che in vitro, hanno dimostrato di causare danno mitocondriale di grado variabile.
Sono stati segnalati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIVnegativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità (è stato dimostrato un rapporto medio tra dolutegravir latte materno/plasma materno di 0,033).
Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/prima infanzia.
Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina sono risultate molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e, progressivamente, diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età.
Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi.
Si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare al seno al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.
Fertilità Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir o lamivudina sulla fertilità umana femminile o maschile.
Gli studi sugli animali non indicano effetti di dolutegravir o lamivudina sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.