DIMETILFUMARATO GLE 56CPS240MG
515,21 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: DIMETILFUMARATO
Data ultimo aggiornamento: 03/02/2025
Dimetilfumarato Glenmark è indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 13 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente (SM-RR).
Dimetilfumarato Glenmark 120 mg capsule rigide gastroresistenti Ogni capsula rigida gastroresistente contiene 120 mg di dimetilfumarato Dimetilfumarato Glenmark 240 mg capsule rigide gastroresistenti Ogni capsula rigida gastroresistente contiene 240 mg di dimetilfumarato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (Progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) sospetta o confermata. Posologia
- Il trattamento deve essere iniziato sotto la sorveglianza di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.
Posologia La dose iniziale è di 120 mg due volte al giorno.
Dopo 7 giorni, la dose deve essere aumentata alla dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.4).
Se un paziente dimentica una dose, non deve prendere una dose doppia.
Il paziente può prendere la dose dimenticata solo rispettando un intervallo di 4 ore tra le dosi.
In caso contrario, deve attendere la dose successiva programmata.
La riduzione temporanea della dose a 120 mg due volte al giorno può ridurre l’insorgenza di rossore e di reazioni avverse gastrointestinali.
Entro 1 mese, deve essere ripresa la dose di mantenimento raccomandata di 240 mg due volte al giorno.
Dimetilfumarato Glenmark deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2).
L’assunzione di Dimetilfumarato Glenmark con il cibo può migliorare la tollerabilità in quei pazienti che possono essere soggetti a rossore o a reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8).
Popolazioni speciali Anziani Gli studi clinici su Dimetilfumarato Glenmark hanno incluso un numero limitato di pazienti di età pari o superiore a 55 anni e non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per poter determinare se questi rispondano in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani (vedere paragrafo 5.2).
Sulla base del meccanismo d’azione del principio attivo non vi è alcuna ragione teorica per cui siano necessari aggiustamenti della dose negli anziani.
Compromissione renale ed epatica Dimetilfumarato Glenmark non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale o epatica.
Sulla base degli studi di farmacologia clinica, non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Si deve usare cautela nel trattamento dei pazienti con compromissione renale grave o compromissione epatica grave (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La posologia è identica negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 13 anni.
Sono disponibili dati limitati nei bambini tra i 10 ed i 12 anni di età.
I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non possono essere fatte raccomandazioni sulla posologia.
Sono disponibili dati limitati nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.
La sicurezza e l’efficacia di Dimetilfumarato Glenmark nei bambini di età inferiore a 10 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Per uso orale.
La capsula deve essere ingerita intera.
La capsula o il suo contenuto non devono essere frantumati, divisi, disciolti, succhiati o masticati, dato che il rivestimento delle minicompresse previene gli effetti irritanti sul tratto gastrointestinale. Avvertenze e precauzioni
- Esami del sangue/analisi di laboratorio Funzione renale Negli studi clinici sono state osservate alterazioni delle analisi di laboratorio per la funzionalità renale in pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.8).
Le implicazioni cliniche di queste alterazioni non sono note.
Una valutazione della funzionalità renale (ad es.
creatinina, valori ematici di azoto ureico e analisi delle urine) è raccomandata prima dell’inizio della terapia, dopo 3 e 6 mesi di terapia e successivamente ogni 6-12 mesi, come clinicamente indicato.
Funzione epatica Un danno epatico da farmaci, inclusi l’aumento degli enzimi epatici (≥ 3 volte il limite superiore della normalità (ULN)) e l’incremento dei livelli di bilirubina totale (≥ 2 volte ULN), può derivare dal trattamento con dimetilfumarato.
Il tempo all’insorgenza può essere giornaliero, di diverse settimane o più lungo.
La risoluzione delle reazioni avverse è stata osservata dopo l’interruzione del trattamento.
Si raccomanda di valutare i livelli sierici delle aminotransferasi (ad es.
alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST)) e della bilirubina totale prima di iniziare e durante il trattamento, come clinicamente indicato.
Linfociti I pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark possono sviluppare linfopenia (vedere paragrafo 4.8).
Prima di iniziare il trattamento con Dimetilfumarato Glenmark, deve essere eseguito un nuovo emocromo completo, compresi i linfociti.
Qualora si riscontri una conta linfocitaria al di sotto del range normale, deve essere condotta un’attenta valutazione delle possibili cause prima di iniziare la terapia.
Dimetilfumarato non è stato studiato nei pazienti con una conta linfocitaria bassa pre-esistente ed è necessario prestare attenzione durante il trattamento di questi pazienti.
La terapia non deve essere iniziata in pazienti con linfopenia grave (conte linfocitarie < 0,5 x 109/L).
Dopo l’inizio della terapia, è necessario effettuare una valutazione dell’emocromo completo, compresi i linfociti, ogni 3 mesi.
Si raccomanda una maggior vigilanza dei pazienti con linfopenia a causa di un maggior rischio di PML, come indicato di seguito: • Nei pazienti con linfopenia grave e prolungata (conte linfocitarie < 0,5 x 109/L) che persiste per oltre 6 mesi deve essere interrotta la terapia.
• In pazienti con sostenute riduzioni moderate della conta assoluta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L e < 0,8 x 109/L per oltre sei mesi, si deve rivalutare il rapporto beneficio/rischio della terapia con Dimetilfumarato Glenmark.
• In pazienti con conte linfocitarie al di sotto del limite inferiore di normalità (lower limit of normal, LLN), definito dall’intervallo di riferimento del laboratorio locale, si raccomanda un periodico monitoraggio della conta assoluta dei linfociti.
Altri fattori che possono ulteriormente aumentare il rischio individuale di PML devono essere presi in considerazione (vedere sotto sezione sulla PML).
È necessario monitorare le conte linfocitarie fino al loro recupero (vedere paragrafo 5.1).
A seguito del recupero e in assenza di opzioni terapeutiche alternative, le decisioni riguardo l’eventualità di ricominciare o meno la terapia con Dimetilfumarato Glenmark dopo l’interruzione del trattamento si devono fondare sul giudizio clinico.
Risonanza magnetica per immagini (MRI) Prima di iniziare il trattamento con Dimetilfumarato Glenmark, deve essere disponibile una MRI basale (solitamente entro 3 mesi) da usare come riferimento.
La necessità di ulteriori esami di MRI deve essere valutata in accordo alle raccomandazioni nazionali e locali.
La MRI può essere presa in considerazione nell’ambito dell’aumento del livello di vigilanza nei pazienti considerati a maggior rischio di PML.
In caso di sospetto clinico di PML, è necessario eseguire immediatamente una MRI a fini diagnostici.
Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) In pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark sono stati riportati casi di PML (vedere paragrafo 4.8).
La PML è un’infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JCV), che può essere fatale o comportare una grave disabilità.
Con dimetilfumarato e altri medicinali contenenti fumarati, si sono verificati casi di PML nell’ambito di una linfopenia (conte linfocitarie inferiori all’LLN).
La linfopenia prolungata da moderata a grave sembra aumentare il rischio di PML con Dimetilfumarato Glenmark; tuttavia il rischio non può essere escluso neanche in pazienti con linfopenia lieve.
Altri fattori che possono contribuire all’aumento del rischio di PML nell’ambito della linfopenia sono: • durata della terapia con Dimetilfumarato Glenmark.
Casi di PML si sono verificati dopo circa 1 - 5 anni di trattamento, anche se non si conosce l’esatta relazione con la durata del trattamento.
• rilevante riduzione della conta dei linfociti T CD4+ e specialmente CD8+, che sono importanti per la difesa immunitaria (vedere paragrafo 4.8), e • precedente terapia immunosoppressiva o immunomodulante (vedere sotto).
I medici devono valutare i loro pazienti per stabilire se i sintomi siano indicativi di disfunzione neurologica e, in tal caso, se questi sintomi sono tipici della sclerosi multipla o se possono suggerire la PML.
Al primo segno o sintomo indicativo di PML, Dimetilfumarato Glenmark deve essere sospeso e devono essere eseguite appropriate valutazioni diagnostiche, inclusa la determinazione del DNA di JCV nel liquido cerebrospinale (CSF) mediante la metodologia della reazione a catena della polimerasi (PCR) quantitativa.
I sintomi della PML possono essere simili a quelli di una recidiva di sclerosi multipla.
I sintomi tipicamente associati alla PML sono vari, progrediscono nell’arco di giorni o settimane e comprendono debolezza progressiva di un lato del corpo o scarsa coordinazione degli arti, disturbi della vista e alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento che provocano confusione e cambiamenti della personalità.
I medici devono essere particolarmente attenti a sintomi indicativi di PML che il paziente potrebbe non notare.
Inoltre si deve raccomandare ai pazienti di informare del trattamento il partner o chi li assiste, poiché questi ultimi potrebbero notare sintomi di cui il paziente non è consapevole.
La PML può verificarsi soltanto in presenza di un’infezione da JCV.
Si deve considerare che nei pazienti trattati con dimetilfumarato non è stata studiata l’influenza della linfopenia sull’accuratezza dell’analisi degli anticorpi anti-JCV sierici.
Inoltre si deve considerare che un test negativo per gli anticorpi anti-JCV (in presenza di conte linfocitarie normali) non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV.
Se un paziente sviluppa la PML, la terapia con Dimetilfumarato Glenmark deve essere interrotta definitivamente.
Precedente trattamento con terapie immunosoppressive o immunomodulanti Non sono stati effettuati studi per valutare l’efficacia e la sicurezza di Dimetilfumarato Glenmark in pazienti che passano da altre terapie che modificano il decorso della malattia a Dimetilfumarato Glenmark.
Il contributo di precedenti terapie immunosoppressive nello sviluppo della PML nei pazienti trattati con dimetilfumarato è possibile.
Sono stati riportati casi di PML in pazienti trattati in precedenza con natalizumab, per cui è noto il rischio di PML.
I medici devono essere a conoscenza del fatto che i casi di PML verificatisi dopo recente interruzione di natalizumab possono non presentare linfopenia.
Inoltre, la maggioranza dei casi confermati di PML con Dimetilfumarato Glenmark si è verificata in pazienti sottoposti a precedente trattamento immunomodulante.
Quando i pazienti passano da un’altra terapia che modifica il decorso della malattia a Dimetilfumarato Glenmark, è necessario tenere in considerazione l’emivita e la modalità di azione dell’altra terapia per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e, al contempo, ridurre il rischio di riattivazione della sclerosi multipla.
Si consiglia un emocromo completo prima di iniziare il trattamento con Dimetilfumarato Glenmark e a intervalli regolari durante il trattamento (vedere Esami del sangue/analisi di laboratorio sopra).
Compromissione renale o epatica grave Dimetilfumarato Glenmark non è stato studiato nei pazienti con compromissione renale grave o con compromissione epatica grave ed è perciò necessario usare cautela in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Malattia gastrointestinale attiva grave Dimetilfumarato Glenmark non è stato studiato nei pazienti affetti da malattia gastrointestinale attiva grave ed è perciò necessario usare cautela in questi pazienti.
Rossore Negli studi clinici, il 34% dei pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark ha manifestato rossore.
Nella maggior parte dei pazienti che ha manifestato rossore, questo è stato di grado lieve o moderato.
I dati derivati da studi condotti in volontari sani suggeriscono che il rossore associato a dimetilfumarato è probabilmente mediato dalle prostaglandine.
Un breve ciclo di trattamento con 75 mg di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico può essere di beneficio nei pazienti che manifestano rossore intollerabile (vedere paragrafo 4.5).
In due studi condotti in volontari sani, l’insorgenza e la gravità del rossore si sono ridotti durante il periodo di somministrazione.
Negli studi clinici, 3 pazienti su un totale di 2.560 trattati con dimetilfumarato hanno presentato sintomi gravi di rossore, probabilmente riconducibili a reazioni di ipersensibilità o anafilattoidi.
Queste reazioni avverse non sono statepericolose per la vita, ma hanno richiesto l’ospedalizzazione.
I medici prescrittori e i pazienti devono essere consapevoli di questa possibilità nel caso di reazioni di rossore gravi (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8).
Reazioni anafilattiche Casi di anafilassi/reazione anafilattoide sono stati segnalati dopo la somministrazione di Tecfidera nel periodo post-marketing (vedere paragrafo 4.8).
I sintomi possono comprendere dispnea, ipossia, ipotensione, angioedema, eruzione cutanea o orticaria.
Non è noto il meccanismo dell’anafilassi indotta dal dimetilfumarato.
Queste reazioni si verificano generalmente dopo la prima dose, ma possono comparire anche in qualsiasi momento durante il trattamento e possono essere gravi e potenzialmente pericolose per la vita.
I pazienti devono essere avvertiti di sospendere Dimetilfumarato Glenmark e di chiedere assistenza medica immediata nel caso in cui si manifestino segni o sintomi di anafilassi.
Il trattamento non deve essere ripreso (vedere paragrafo 4.8).
Infezioni Negli studi di fase 3 controllati verso placebo, l’incidenza di infezioni (60% rispetto a 58%) e di infezioni gravi (2% rispetto a 2%) è risultata simile nei pazienti trattati rispettivamente con Dimetilfumarato Glenmark o placebo.
Tuttavia, a causa delle proprietà immunomodulatorie di Dimetilfumarato Glenmark (vedere paragrafo 5.1), se un paziente sviluppa un’infezione grave deve essere presa in considerazione la sospensione del trattamento con Dimetilfumarato Glenmark e si devono rivalutare i benefici e i rischi prima di iniziare nuovamente la terapia.
I pazienti in trattamento con Dimetilfumarato Glenmark devono essere avvisati di segnalare i sintomi di infezioni al medico.
I pazienti con infezioni gravi non devono iniziare il trattamento con Dimetilfumarato Glenmark fino alla risoluzione della(e) infezione(i).
Non è stato osservato un incremento dell’incidenza di infezioni gravi in pazienti con conta linfocitaria < 0,8 x 109/L o < 0,5 x 109/L (vedere paragrafo 4.8).
Qualora si prosegua la terapia in presenza di linfopenia prolungata da moderata a grave, non si può escludere il rischio di un’infezione opportunistica, compresa la PML (vedere la sezione riguardante la PML al paragrafo 4.4).
Infezioni da herpes zoster Con Dimetilfumarato Glenmark sono stati riportati casi di infezione da herpes zoster.
La maggior parte dei casi non era grave; tuttavia sono stati riportati casi gravi, inclusi herpes zoster diffuso, herpes zoster oftalmico, herpes zoster otico, infezione neurologica da herpes zoster, meningoencefalite da herpes zoster e meningomielite da herpes zoster.
Queste reazioni avverse si possono verificare in qualsiasi momento durante il trattamento.
Dovrebbero essere monitorati i pazienti che assumono Dimetilfumarato Glenmark per la presenza di segni e sintomi di infezione da herpes zoster, soprattutto in caso di linfocitopenia concomitante.
Nel caso in cui si manifesti infezione da herpes zoster, deve essere somministrato un trattamento appropriato.
Da prendere in considerazione l’opportunità di sospendere il trattamento con Dimetilfumarato Glenmark nei pazienti con infezioni gravi fino alla risoluzione dell’infezione (vedere paragrafo 4.8).
Inizio del trattamento Il trattamento deve essere iniziato gradualmente, per ridurre l’insorgenza di rossore e di reazioni avverse gastrointestinali (vedere paragrafo 4.2).
Sindrome di Fanconi Sono stati riportati casi di sindrome di Fanconi con l’uso di un medicinale contenente dimetilfumarato in combinazione con altri esteri dell’acido fumarico.
La diagnosi precoce della sindrome di Fanconi e l’interruzione del trattamento con dimetilfumarato sono importanti per prevenire l’insorgenza di compromissione renale e osteomalacia, poiché la sindrome è generalmente reversibile.
I segni più importanti sono proteinuria, glicosuria (con livelli glicemici normali), iperaminoaciduria e fosfaturia (possibilmente concomitante con ipofosfatemia).
La progressione può coinvolgere sintomi, quali poliuria, polidipsia e debolezza muscolare prossimale.
In casi rari si possono verificare osteomalacia ipofosfatemica con dolore osseo non localizzato, livelli elevati di fosfatasi alcalina nel siero e fratture da stress.
Ancor più importante, la sindrome di Fanconi può manifestarsi senza essere accompagnata da livelli elevati di creatinina o velocità di filtrazione glomerulare bassa.
In caso di sintomi dubbi, si deve prendere in considerazione la sindrome di Fanconi e devono essere eseguiti esami appropriati.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Terapie antineoplastiche, immunosoppressive o corticosteroidi Dimetilfumarato Glenmark non è stato studiato in associazione con terapie antineoplastiche o immunosoppressive ed è perciò necessario usare cautela durante la somministrazione concomitante.
Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante delle recidive con un breve ciclo di corticosteroidi somministrati per via endovenosa non è stato associato ad un aumento clinicamente rilevante dell’infezione.
Vaccini La co-somministrazione di vaccini non vivi, secondo il programma di vaccinazione nazionale, può essere presa in considerazione durante la terapia con Dimetilfumarato Glenmark.
In uno studio clinico che ha coinvolto in totale 71 pazienti con SMRR, nei pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark 240 mg due volte al giorno per almeno 6 mesi (n = 38) o interferone non pegilato per almeno 3 mesi (n = 33) è insorta una risposta immunitaria paragonabile (definita come un aumento ≥ 2 volte dal titolo pre-vaccinazione a quello post-vaccinazione) al tossoide tetanico (antigene di richiamo) e a un vaccino antimeningococcico polisaccaridico C coniugato (neoantigene), mentre la risposta immunitaria a diversi sierotipi di un vaccino antipneumococcico polisaccaridico 23-valente non coniugato (antigene T-indipendente) variava in entrambi i gruppi di trattamento.
Una risposta immunitaria positiva, definita come aumento ≥ 4 volte del titolo anticorpale ai tre vaccini, è stata raggiunta da un minore numero di soggetti in entrambi i gruppi di trattamento.
Piccole differenze numeriche nella risposta al tossoide tetanico e al polisaccaride pneumococcico sierotipo 3 sono state notate a favore di interferone non pegilato.
Non sono disponibili dati clinici sull’efficacia e sulla sicurezza di vaccini vivi attenuati nei pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark.
I vaccini vivi potrebbero comportare un rischio aumentato di infezione clinica e non devono essere somministrati a pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark a meno che, in casi eccezionali, questo rischio potenziale sia considerato meno importante del rischio della mancata vaccinazione per l’individuo.
Altri derivati dell’acido fumarico Durante il trattamento con Dimetilfumarato Glenmark, deve essere evitato l’utilizzo concomitante di altri derivati dell’acido fumarico (topici o sistemici).
Nell’uomo, il dimetilfumarato viene ampiamente metabolizzato dalle esterasi prima di raggiungere la circolazione sistemica e un ulteriore metabolismo avviene attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico, senza alcun coinvolgimento del sistema del citocromo P450 (CYP).
Non sono stati identificati potenziali rischi di interazioni dagli studi in vitro dell’inibizione e dell’induzione del CYP, da uno studio delle p-glicoproteine o dagli studi del legame con le proteine del dimetilfumarato e del monometilfumarato (il metabolita primario del dimetilfumarato).
Effetti di altri medicinali sul dimetil fumarato Medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con sclerosi multipla, quali l’interferone beta-1a somministrato per via intramuscolare e il glatiramer acetato, sono stati testati clinicamente per le interazioni potenziali con il dimetilfumarato e non hanno modificato il profilo farmacocinetico del dimetilfumarato.
Le evidenze derivate da studi condotti in volontari sani suggeriscono che il rossore associato a Dimetilfumarato Glenmark è probabilmente mediato dalle prostaglandine.
In due studi condotti su volontari sani, la somministrazione di 325 mg (o equivalente) di acido acetilsalicilico senza rivestimento enterico, 30 minuti prima di Dimetilfumarato Glenmark, con assunzione rispettivamente nel corso di 4 giorni e nel corso di 4 settimane, non ha modificato il profilo farmacocinetico di Dimetilfumarato Glenmark.
I potenziali rischi associati alla terapia con acido acetilsalicilico devono essere considerati prima della co-somministrazione con Dimetilfumarato Glenmark nei pazienti con SMRR.
L’uso continuativo a lungo termine (> 4 settimane) dell’acido acetilsalicilico non è stato studiato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
La terapia concomitante con medicinali nefrotossici (come aminoglicosidi, diuretici, antinfiammatori non steroidei o litio) può aumentare potenziali reazioni avverse renali (ad es.
proteinuria, vedere paragrafo 4.8) nei pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark (vedere paragrafo 4.4 Esami del sangue/analisi di laboratorio).
Il consumo di quantità moderate di alcol non ha modificato l’esposizione a dimetilfumarato e non è stato associato ad un aumento delle reazioni avverse.
Il consumo di elevate quantità di bevande ad alto tasso alcolico (più del 30% di alcol in volume) deve essere evitato entro un’ora dall’assunzione di Dimetilfumarato Glenmark, in quanto l’alcol può provocare un aumento della frequenza delle reazioni avverse gastrointestinali.
Effetti del dimetil fumarato su altri medicinaliGli studi in vitro dell’induzione del CYP non hanno dimostrato un’interazione tra Dimetilfumarato Glenmark e i contraccettivi orali.
In uno studio in vivo, la somministrazione concomitante di Dimetilfumarato Glenmark e di un contraccettivo orale combinato (norgestimato ed etinilestradiolo) non ha determinato variazioni rilevanti nell’esposizione al contraccettivo orale.
Studi d’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici non sono stati effettuati, tuttavia non è atteso un effetto di Dimetilfumarato Glenmark sulla loro esposizione.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni sono rossore (35%) e gli eventi gastrointestinali (cioè diarrea (14%), nausea (12%), dolore addominale (10%), dolore addominale superiore (10%).
Rossore ed eventi gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e nei pazienti soggetti a rossore ed eventi gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Dimetilfumarato Glenmark.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente che hanno condotto ad interruzione della terapia (i sono il rossore (3%) e gli eventi gastrointestinali (4%).
Negli studi clinici controllati con placebo e non controllati di fase 2 e 3, 2.513 pazienti in totale hanno ricevuto Dimetilfumarato Glenmark per periodi fino a 12 anni con un’esposizione complessiva equivalente a 11.318 persona-anni.
Un totale di 1.169 pazienti hanno ricevuto per almeno 5 anni la terapia con Dimetilfumarato Glenmark e 426 pazienti hanno ricevuto per almeno 10 anni la terapia con Dimetilfumarato Glenmark.
L’esperienza negli studi clinici non controllati è coerente con l’esperienza negli studi clinici controllati con placebo.
Tabella delle reazioni avverse Nella tabella di seguito sono riportate le reazioni avverse emerse dagli studi clinici, dagli studi di sicurezza post-autorizzazione e dalle segnalazioni spontanee.
Le reazioni avverse sono presentate secondo la terminologia MedDRA raccomandata nella classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA.
L’incidenza delle reazioni avverse riportate di seguito è espressa secondo la seguente convenzione: - Molto comune (≥ 1/10) - Comune (≥ 1/100, < 1/10) - Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) - Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) - Molto raro (< 1/10.000) - Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Descrizione di reazioni avverse selezionate Rossore Negli studi clinici controllati con placebo, l’incidenza del rossore (flushing) (34% verso 4%) e delle vampate di calore (7% verso 2%) è risultata aumentata nei pazienti trattati con dimetilfumarato capsule rispetto a quelli trattati con il placebo, rispettivamente.Classificazione per sistemi e organi MedDRA Reazione avversa Categoria di frequenza Infezioni e infestazioni Gastroenterite Comune Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Non nota Herpes zoster Non nota Patologie del sistema emolinfopoietico Linfopenia Comune Leucopenia Comune Trombocitopenia Non comune Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità Non comune Anafilassi Non nota Dispnea Non nota Ipossia Non nota Ipotensione Non nota Angioedema Non nota Patologie del sistema nervoso Sensazione di bruciore Comune Patologie vascolari Rossore Molto comune Vampata di calore Comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Rinorrea Non nota Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Nausea Molto comune Dolore addominale superiore Molto comune Dolore addominale Molto comune Vomito Comune Dispepsia Comune Gastrite Comune Patologia gastrointestinale Comune Patologie epatobiliari Aspartato aminotransferasi aumentata Comune Alanina aminotransferasi aumentata Comune Danno epatico da farmaci Non nota Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Comune Eruzione cutanea Comune Eritema Comune Alopecia Comune Patologie renali e urinarie Proteinuria Comune Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sensazione di calore Comune Esami diagnostici Chetoni nelle urine Molto comune Albumina urinaria presente Comune Conta dei leucociti diminuita Comune
Il flushing è in genere descritto come rossore o vampate di calore, ma può includere altri eventi (ad es.
calore, arrossamento, prurito e sensazione di bruciore).
Gli eventi di flushing tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che li manifestano, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Dimetilfumarato Glenmark.
La maggior parte dei pazienti con rossore ha avuto eventi di grado lieve o moderato.
Complessivamente, il 3% dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto il trattamento a causa di rossore.
L’incidenza di rossore grave, che può essere caratterizzato da eritema generalizzato, eruzione cutanea e/o prurito, è stata osservata in meno dell’1% dei pazienti trattati con dimetilfumarato (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).
Reazioni avverse gastrointestinali L’incidenza degli eventi gastrointestinali (ad es.
diarrea [14% verso 10%], nausea [12% verso 9%], dolore addominale superiore [10% verso 6%], dolore addominale [9% verso 4%], vomito [8% verso 5%] e dispepsia [5% verso 3%]) è risultata aumentata nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo, rispettivamente.
Le reazioni avverse gastrointestinali tendono a insorgere agli inizi della terapia (soprattutto durante il primo mese) e, nei pazienti che manifestano eventi gastrointestinali, questi eventi possono continuare a verificarsi in modo intermittente durante l’intero trattamento con Dimetilfumarato Glenmark.
Nella maggior parte dei pazienti che hanno manifestato eventi gastrointestinali, questi sono stati di grado lieve o moderato.
Il quattro percento (4%) dei pazienti trattati con dimetilfumarato ha interrotto la terapia a causa di reazioni avverse gastrointestinali.
L’incidenza di eventi gastrointestinali gravi, comprese gastroenterite e gastrite, è stata osservata nell’1% dei pazienti trattati con Dimetilfumarato Glenmark (vedere paragrafo 4.2).
Funzione epatica Sulla base dei dati derivati da studi controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti in cui si sono verificati aumenti delle transaminasi epatiche, queste erano < 3 volte il limite superiore di normalità (ULN).
La maggiore incidenza degli incrementi delle transaminasi epatiche nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto al placebo è stata osservata soprattutto durante i primi 6 mesi di terapia.
Incrementi dell’alanina-aminotransferasi e dell’aspartato-aminotransferasi (AST) ≥ 3 volte ULN, sono stati osservati rispettivamente nel 5% e nel 2% dei pazienti trattati con placebo e nel 6% e nel 2% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.
Le interruzioni della terapia dovute a transaminasi epatiche elevate sono state < 1% e simili nei pazienti trattati con dimetilfumarato o placebo.
Incrementi delle transaminasi ≥ 3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale > 2 volte ULN non sono stati osservati negli studi controllati verso placebo.
Un aumento degli enzimi epatici e casi di danno epatico da farmaci (incrementi delle transaminasi ≥ 3 volte ULN con incrementi concomitanti della bilirubina totale > 2 volte ULN) sono stati riportati nell’esperienza post-marketing dopo la somministrazione di dimetilfumarato; tali reazioni si sono risolte con l’interruzione del trattamento.
Linfopenia Negli studi clinici controllati verso placebo, nella maggior parte dei pazienti (> 98%) la conta dei linfociti erano normali prima di iniziare la terapia.
Una volta iniziato il trattamento con dimetilfumarato, le conte linfocitarie medie sono diminuite nel corso del primo anno e successivamente si sono stabilizzate.
In media, le conte linfocitarie sono diminuite del 30% circa rispetto al valore basale.
Le conte linfocitarie media e mediana sono rimaste entro i limiti normali.
Conte linfocitarie < 0,5 x 109/L sono state osservate in < 1% dei pazienti trattati con il placebo e nel 6% dei pazienti trattati con dimetilfumarato.
Una conta linfocitaria < 0,2 x 109/L è stata osservata in 1 paziente trattato con dimetilfumarato e in nessun paziente trattato con placebo.
In studi clinici (sia con controllo sia senza) il 41% dei pazienti trattati con dimetilfumarato presentava linfopenia (definita in questi studi come conte < 0,91 x 109/L).
Nel 28% dei pazienti si è osservata linfopenia lieve (conte ≥ 0,8 x 109/L e < 0,91 x 109/L), nel 11% dei pazienti linfopenia moderata (conte ≥ 0,5 x 109/L e < 0,8 x 109/L) che persisteva per almeno sei mesi e nel 2% dei pazienti è stata osservata linfopenia grave (conte < 0,5 x 109/L) che persisteva per almeno sei mesi.
Nel gruppo con linfopenia grave la maggioranza delle conte linfocitarie rimaneva < 0,5 x 109/L con la terapia continuata.
In aggiunta, in uno studio post-marketing prospettico non controllato, alla settimana 48 di trattamento con dimetilfumarato (n = 185), le cellule T CD4+ risultavano diminuite in maniera moderata (conte da ≥ 0,2 x 109/L a < 0,4 x 109/L) o grave (< 0,2 x 109/L) rispettivamente nel 37% o 6% massimo dei pazienti.
Le cellule T CD8+, invece, si sono ridotte con maggiore frequenza, con conte < 0,2 x 109/L nel 59% massimo dei pazienti e conte< 0,1 x 109/L nel 25% massimo dei pazienti.
Negli studi clinici controllati e non controllati, i pazienti che hanno interrotto la terapia con dimetilfumarato con conte linfocitarie al di sotto del limite inferiore di normalità (LLN) sono stati monitorati per il recupero della conta linfocitaria all’LLN (vedere paragrafo 5.1).
Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) Sono stati riportati casi di infezioni da virus di John Cunningham (JCV) che avevano causato PML con dimetilfumarato (vedere paragrafo 4.4).
La PML può essere fatale o provocare disabilità grave.
In una sperimentazione clinica 1 paziente che assumeva dimetilfumarato ha sviluppato la PML nel quadro di linfopenia grave prolungata (conte linfocitarie prevalentemente < 0,5 x 109/L per 3,5 anni) con un esito fatale.
Nel contesto post-marketing la PML si è verificata in presenza di linfopenia lieve e moderata (da > 0,5 x 109/L a < LLN, definita dall’intervallo di riferimento del laboratorio locale).
In diversi casi di PML con determinazione delle conte dei sottotipi di cellule T al momento della diagnosi di PML, è emerso che le conte di cellule T CD8+ erano diminuite fino a < 0,1 x 109/L, mentre le conte di cellule T CD4+ si erano ridotte in misura variabile (da < 0,05 a 0,5 x 109/L) ed erano correlate soprattutto con la severità globale della linfopenia (< 0,5 x 109/L a< LLN).
Conseguentemente, il rapporto CD4+/CD8+ era aumentato in questi pazienti.
La linfopenia prolungata da moderata a grave sembra aumentare il rischio di PML con dimetilfumarato; tuttavia la PML si è verificata anche in pazienti con linfopenia lieve.
Inoltre, la maggioranza dei casi di PML nel contesto post-marketing si è verificata in pazienti di età >50 anni.
Infezioni da Herpes Zoster Con l’uso di dimetilfumarato sono stati segnalati casi di infezione da herpes zoster.
In uno studio di estensione a lungo termine in cui 1.736 pazienti con SM sono stati trattati, circa il 5% dei soggetti ha manifestato uno o più eventi di infezione da herpes zoster di cui il 42% erano lieve, il 55% moderato e il 3% grave.
Il tempo di insorgenza dalla prima dose di dimetilfumarato Glenmark variava da circa 3 mesi a 10 anni.
In quattro pazienti si sono verificati eventi gravi, tutti risolti.
La maggioranza dei soggetti, inclusi coloro che hanno manifestato una grave infezione da herpes zoster, presentava conte linfocitarie superiori al limite inferiore di normalità.
Nella maggioranza dei soggetti con concomitanti conte linfocitarie inferiori all’LLN, la linfopenia è stata classificata come moderata o grave.
Nel contesto post-marketing, la maggioranza dei casi di infezione da herpes zoster non è stata grave e si è risolta con il trattamento.
Sono disponibili dati limitati sulla conta linfocitaria assoluta (absolute lymphocyte count -ALC) in pazienti con infezione da herpes zoster nel contesto post-marketing.
Tuttavia, quando i dati sono stati riportati, la maggior parte dei pazienti manifestava linfopenia moderata (da ≥ 0,5 x 109/L a < 0,8 x 109/L) o grave (da < 0,5 x 109/L a 0,2 x 109/L) (vedere paragrafo 4.4).
Anormalità di laboratorio Negli studi clinici controllati con placebo, la misurazione dei chetoni nelle urine (1+ o superiore) è risultata superiore nei pazienti trattati con dimetilfumarato (45%) rispetto al placebo (10%).
Non sono state osservate conseguenze impreviste negli studi clinici.
I livelli di 1,25-diidrossivitamina D sono diminuiti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con placebo (diminuzione della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 25% rispetto al 15%, rispettivamente) e i livelli di paratormone (PTH) sono saliti nei pazienti trattati con dimetilfumarato rispetto a quelli trattati con il placebo (aumento della percentuale mediana dal basale a 2 anni del 29% rispetto al 15%, rispettivamente).
I valori medi per entrambi i parametri sono rimasti entro il range normale.
Durante i primi 2 mesi di terapia è stato osservato un aumento transitorio delle conte medie degli eosinofili.
Popolazione pediatrica In uno studio in aperto randomizzato, con controllo attivo, della durata di 96 settimane, pazienti pediatrici affetti da SM-RR (n=7 di età da, 10 a meno di 13 anni e n=71 di età da 13 a meno di 18 anni) sono trattati con 120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il restante periodo di trattamento).
Ilprofilo di sicurezza dei pazienti pediatrici è apparso simile a quello precedentemente osservato nei pazienti adulti.
Il disegno dello studio clinico pediatrico era diverso da quello degli studi clinici controllati verso placebo condotti negli adulti.
Pertanto, non è possibile escludere che il disegno dello studio clinico abbia contributo alle differenze numeriche osservate nelle reazioni avverse tra la popolazione pediatrica e quella adulta.
I disturbi gastrointestinali, i disturbi respiratori, toracici e mediastinici e gli eventi avversi di cefalea e dismenorrea sono stati segnalati più frequentemente (≥10%) nella popolazione pediatrica rispetto alla popolazione adulta.
Questi eventi avversi sono stati riportati nelle seguenti percentuali nei pazienti pediatrici: • La cefalea è stata segnalata nel 28% dei pazienti trattati con dimetilfumarato, rispetto al 36% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.
• Le patologie gastrointestinali sono state segnalate nel 74% dei pazienti trattati con dimetilfumarato, rispetto al 31% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.
Tra queste, il dolore addominale e il vomito sono stati i più frequenti eventi segnalati con dimetilfumarato.
• Le patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche sono state segnalate nel 32% dei pazienti trattati con dimetilfumarato, rispetto all’11% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.
Tra queste, il dolore orofaringeo e la tosse sono stati i più frequenti eventi segnalati con dimetilfumarato.
• La dismenorrea è stata segnalata nel 17% dei pazienti trattati con dimetilfumarato, rispetto al 7% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.
In un piccolo studio in aperto non controllato, della durata di 24 settimane, condotto in pazienti pediatrici affetti da SM-RR di età compresa tra 13 e 17 anni (120 mg due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 240 mg due volte al giorno per il restante periodo di trattamento; n = 22), seguito da uno studio di estensione di 96 settimane (240 mg due volte al giorno; n = 20), il profilo di sicurezza è apparso simile a quello osservato nei pazienti adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Gravidanza e allattamento
- Gravidanza Una moderata quantità di dati in donne in gravidanza sonodisponibili (tra 300-1.000 esiti di gravidanza), sulla base di un registro di gravidanza e di segnalazioni spontanee post-marketing.
Nel registro di gravidanza di Dimetilfumarato Glenmark, sono stati documentati 289 esiti di gravidanza raccolti prospetticamente in pazienti con SM esposte al dimetil fumarato.
La durata mediana dell'esposizione al dimetil fumarato è stata di 4,6 settimane gestazionali, con un'esposizione limitata dopo la sesta settimana gestazionale (44 esiti di gravidanza).
L'esposizione al dimetil fumarato durante una gravidanza così precocemente non indica alcuna tossicità malformativa o feto-neonatale rispetto alla popolazione generale.
Il rischio di un'esposizione prolungata al dimetil fumarato o di un'esposizione in fasi successive della gravidanza non è noto.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Come misura precauzionale è preferibile evitare l’uso di Dimetilfumarato Glenmark durante la gravidanza.
Dimetilfumarato Glenmark deve essere utilizzato durante la gravidanza soltanto se è chiaramente necessario e se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.
Allattamento Non è noto se dimetilfumarato/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Dimetilfumarato Glenmark tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di dimetilfumarato sulla fertilità umana.
I dati forniti dagli studi preclinici non suggeriscono che il dimetilfumarato possa essere associato ad un aumento del rischio di riduzione della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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