COMBIVIR 60CPR RIV 150MG+300MG

471,79 €

Prezzo indicativo

• ATC: J05AR01
• Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
• Presenza Glutine: No
• Presenza Lattosio:

Data ultimo aggiornamento: 01/10/2006

Combivir è indicato nella terapia di associazione antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) (vedere paragrafo 4.2).
Ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di lamivudina e 300 mg di zidovudina. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1.
La zidovudina è controindicata nei pazienti con marcata neutropenia (<0,75 x 10⁹/L) oppure con livelli molto bassi di emoglobina (<7,5 g/dL o 4,65 mmol/L).
Pertanto Combivir è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).

Posologia

La terapia deve essere iniziata da un medico con esperienza nella gestione dell'infezione da HIV.
Combivir può essere assunto con o senza cibo.
Al fine di garantire la somministrazione dell’intera dose, la compressa dovrebbe idealmente essere deglutita senza essere rotta.
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e aggiunte ad una piccola quantità di cibo semi-solido o di liquido, il tutto deve essere assunto immediatamente (vedere paragrafo 5.2).
Adulti e adolescenti di peso almeno pari a 30 kg: la dose raccomandata di Combivir è di una compressa due volte al giorno.
Bambini di peso compreso fra 21 kg e 30 kg: la dose orale raccomandata di Combivir è di mezza compressa assunta al mattino e di una compressa intera assunta alla sera.
Bambini di peso compreso fra 14 kg e 21 kg: la dose orale raccomandata di Combivir è di mezza compressa due volte al giorno.
Il regime posologico per pazienti in età pediatrica che pesino tra 14 e 30 kg è basato soprattutto su modelli farmacocinetici e supportato dai dati derivanti da studi clinici, che prevedono l’uso dei componenti singoli lamivudina e zidovudina.
Può verificarsi una sovraesposizione farmacocinetica di zidovudina, perciò deve essere assicurato un attento monitoraggio di questi pazienti.
Se si verifica intolleranza gastrointestinale nei pazienti con peso compreso fra 21 e 30 kg, può essere adottato uno schema posologico alternativo che prevede l’assunzione di mezza compressa tre volte al giorno nel tentativo di migliorare la tollerabilità.
Non si devono usare le compresse di Combivir in bambini con peso inferiore ai 14 kg, dal momento che non è possibile aggiustare in modo appropriato le dosi in base al peso del bambino.
Questi pazienti devono assumere lamivudina e zidovudina in formulazioni separate secondo le raccomandazioni di dosaggio prescritte per questi prodotti.
Per questi pazienti e per quelli non in grado di inghiottire le compresse, sono disponibili le soluzioni orali di lamivudina e zidovudina.
Dove siano necessarie o l’interruzione della terapia con uno dei principi attivi di Combivir o la riduzione di dose, sono disponibili preparazioni a base di lamivudina e zidovudina separate in compresse/ capsule o in soluzione orale.
Compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale, i livelli di lamivudina e zidovudina sono aumentati a causa della ridotta clearance (vedere paragrafo 4.4).
Pertanto, poiché possono essere necessari aggiustamenti della posologia si raccomanda di utilizzare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con compromissione renale severa (clearance creatinina ≤30 mL/min).
Il medico è invitato a fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.
Compromissione epatica: dati limitati in pazienti con cirrosi suggeriscono che può verificarsi accumulo di zidovudina in pazienti con compromissione epatica a causa della diminuzione della glucuronidazione.
I dati ottenuti da pazienti con compromissione epatica di entità da moderata a grave, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente alterata dalla disfunzione epatica.
Tuttavia, poichè possono rendersi necessari adattamenti posologici della zidovudina, si raccomanda di usare preparazioni separate di lamivudina e zidovudina nei pazienti con grave compromissione epatica.
Il medico è invitato a fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.
Aggiustamenti posologici nei pazienti con reazioni avverse ematologiche: possono rendersi necessari aggiustamenti nella posologia della zidovudina se i livelli di emoglobina scendono al di sotto di 9 g/dL o 5,59 mmol/L o la conta dei neutrofili scende al di sotto di 1,0 x 10⁹ /L (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Poichè non è possibile l’aggiustamento della posologia di Combivir devono essere usate preparazioni separate di zidovudina e lamivudina.
Il medico è invitato a fare riferimento per la prescrizione di questi farmaci alle informazioni relative ai singoli medicinali.
Posologia nell’anziano: non sono disponibili dati specifici, tuttavia è consigliata speciale attenzione in questa classe di età alla quale si associano modificazioni come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Avvertenze e precauzioni

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso.
Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.
In questa sezione vengono incluse le speciali avvertenze e precauzioni relative sia a lamivudina sia a zidovudina.
Non vi sono ulteriori precauzioni e avvertenze relative al prodotto di associazione Combivir.
Nei casi in cui viene richiesto un aggiustamento della posologia, si raccomanda che vengano somministrate preparazioni medicinali separate di lamivudina e zidovudina (vedere paragrafo 4.2).
In questi casi il medico è invitato a far riferimento alle informazioni relative ai singoli medicinali.
L’uso concomitante di stavudina con zidovudina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono Combivir o altre terapie antiretrovirali possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicanze dell’infezione da HIV.
Pertanto i pazienti devono rimanere sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento dell’infezione da HIV.
Reazioni ematologiche avverse: ci si può attendere che nei pazienti in trattamento con zidovudina si verifichino anemia, neutropenia e leucopenia (di solito secondaria alla neutropenia).
Queste reazioni avvengono con maggior frequenza ai dosaggi più alti di zidovudina (1200 - 1500 mg/die) e in pazienti con una scarsa riserva di tessuto midollare prima del trattamento, in particolar modo in quelli con una malattia da HIV in fase avanzata.
Pertanto i parametri ematologici devono essere attentamente tenuti sotto controllo (vedere paragrafo 4.3) nei pazienti che ricevono Combivir.
Questi effetti ematologici di solito non vengono osservati prima di 4-6 settimane di trattamento.
Nei pazienti con malattia da HIV sintomatica in fase avanzata, si raccomanda generalmente di effettuare i controlli ematologici almeno ogni due settimane per i primi tre mesi di terapia ed almeno ogni mese in seguito.
Nei pazienti con malattia da HIV in fase precoce le reazioni avverse ematologiche sono infrequenti.
A seconda delle condizioni generali del paziente i test ematologici possono essere effettuati con minor frequenza, per esempio ogni uno-tre mesi.
Inoltre, può essere richiesto un aggiustamento della posologia della zidovudina se si verificano anemia grave e mielosoppressione durante il trattamento con Combivir, o nei pazienti con preesistente compromissione midollare, ad es.
emoglobina <9 g/dL (5,59 mmol/L) o conta dei neutrofili <1,0 x 10⁹ /L (vedere paragrafo 4.2).
Poichè non è possibile un aggiustamento della posologia di Combivir, devono essere impiegate preparazioni separate di lamivudina e zidovudina.
Il medico è invitato a far riferimento, per la prescrizione di questi farmaci, alle informazioni relative ai singoli medicinali.
Pancreatite: raramente si sono verificati casi di pancreatite nei pazienti trattati con lamivudina e zidovudina.
Tuttavia, non è chiaro se questi casi siano stati provocati dal trattamento antiretrovirale o dalla malattia da HIV in corso.
Il trattamento con Combivir deve essere interrotto immediatamente se si verificano segni clinici, sintomi, o anomalie di laboratorio indicativi di pancreatite.
Acidosi lattica: con l’uso di zidovudina è stata riportata acidosi lattica di solito associata ad epatomegalia e steatosi epatica.
Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) che includono sintomi non gravi a carico dell’apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita di appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria).
L’acidosi lattica presenta un’alta mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.
L'acidosi lattica è stata in genere osservata sia dopo i primi mesi di trattamento sia dopo molti mesi.
Il trattamento con zidovudina deve essere interrotto in caso di comparsa di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o rapido incremento dei livelli di aminotransferasi.
Si deve prestare cautela nel somministrare zidovudina a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite od altri noti fattori di rischio di malattia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool).
I pazienti con infezione concomitante da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono essere ad alto rischio.
I pazienti con aumentato rischio devono essere attentamente seguiti.
Disfunzione mitocondriale dopo esposizione in utero: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono influire sulla funzione mitocondriale a livelli variabili, più pronunciati con stavudina, didanosina e zidovudina.
Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici; queste riguardavano prevalentemente regimi terapeutici contenenti zidovudina.
Le principali reazioni avverse riportate sono disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia).
Questi eventi sono stati spesso transitori.
Raramente sono stati riportati disordini neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale).
Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti.
Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche.
Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.
Lipoatrofia: il trattamento con zidovudina è stato associato con la perdita del grasso sottocutaneo che è stato collegato alla tossicità mitocondriale.
L'incidenza e la gravità della lipoatrofia sono legate all’esposizione cumulativa.
Questa perdita di grasso che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei, può non essere reversibile quando si passa ad un regime terapeutico privo di zidovudina.
I pazienti devono essere regolarmente valutati per i segni di lipoatrofia durante la terapia con zidovudina e con medicinali contenenti zidovudina (Combivir e Trizivir).
Qualora vi sia il sospetto di sviluppo di lipoatrofia, si deve passare ad un regime terapeutico alternativo.
Peso e parametri metabolici: durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio.
Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita.
Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l'aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare.
Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.
Sindrome da riattivazione immunitaria: in pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi.
Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART.
Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso indicata come PCP).
Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.
Malattia epatica: se la lamivudina viene impiegata in concomitanza per il trattamento dell’HIV e del virus dell’epatite B (HBV), nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Zeffix sono disponibili ulteriori informazioni relative all’impiego di lamivudina nel trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B.
La sicurezza e l’efficacia di zidovudina non sono state stabilite nei pazienti con significativi disturbi epatici concomitanti.
I pazienti con epatite cronica B o C e trattati con una terapia di combinazione antiretrovirale sono considerati ad aumentato rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di terapia antivirale concomitante contro l’epatite B o C si faccia riferimento alle relative informazioni di tali medicinali.
Se Combivir viene sospeso nei pazienti con infezione concomitante da HBV, si raccomanda un controllo periodico sia dei test di funzionalità epatica sia dei marker di replicazione dell’HBV per 4 mesi, dal momento che la sospensione della lamivudina può condurre ad una riacutizzazione dell’epatite.
I pazienti con disfunzione epatica pre-esistente, comprendente l’epatite cronica attiva, presentano una aumentata frequenza di anomalie della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere monitorati secondo la prassi consueta.
Qualora si evidenzi un peggioramento della malattia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la definitiva sospensione del trattamento.
Pazienti con co-infezione da virus dell’epatite C: L’uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.5).
Osteonecrosi: sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART).
Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Combivir non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o medicinali contenenti emtricitabina.
La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione nei soggetti con compromissione renale moderata: i pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min trattati con Combivir possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 mL/min.
Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Combivir con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 mL/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata.
Negli studi registrativi originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate ciascuna in <1% dei soggetti.
Possono verificarsi altri eventi avversi correlati a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).
I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 mL/min che vengono trattati con Combivir devono essere monitorati per gli eventi avversi correlati a lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche.
Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo le informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di lamivudina, che non può essere ottenuto con Combivir.
Combivir deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.
Eccipienti Sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente "privo di sodio".

Interazioni

Combivir contiene lamivudina e zidovudina, pertanto qualsiasi interazione identificata con questi singoli componenti riguarda Combivir.
Gli studi clinici hanno mostrato che non vi sono interazioni clinicamente significative tra lamivudina e zidovudina.
Zidovudina è per la maggior parte metabolizzata dagli enzimi UGT; la somministrazione concomitante di induttori o inibitori degli enzimi UGT potrebbe alterare l’esposizione a zidovudina.
Lamivudina è eliminata per via renale.
La secrezione renale attiva di lamivudina nell’urina avviene attraverso i trasportatori dei cationi organici (organic cation transporter- OCT); la somministrazione concomitante di lamivudina con inibitori OCT o farmaci nefrotossici può aumentare l’esposizione a lamivudina.
Lamivudina e zidovudina non sono metabolizzati in maniera significativa dagli enzimi del citocromo P₄₅₀ (come il CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) e non inibiscono o inducono nemmeno tale sistema enzimatico.
Pertanto, vi è un ridotto potenziale di interazioni con gli inibitori della proteasi antiretrovirale, con i non nucleosidi e altri medicinali metabolizzati dai principali enzimi P₄₅₀.
Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
L’elenco di seguito riportato non deve essere considerato esaustivo ma è rappresentativo delle classi studiate.

Farmaci per area terapeutica	Interazioni, Cambiamenti nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI
Didanosina/Lamivudina	Interazione non studiata.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Didanosina /Zidovudina	Interazione non studiata.
Stavudina/Lamivudina	Interazione non studiata.	Associazione non raccomandata.
Stavudina/Zidovudina	In vitro l’antagonismo dell’attività anti-HIV tra stavudina e zidovudina potrebbe risultare in una diminuzione dell’efficacia di entrambi i medicinali.
MEDICINALI ANTINFETTIVI
Atovaquone/Lamivudine	Interazione non studiata.	Poichè i dati disponibili sono limitati il significato clinico non è conosciuto.
Atovaquone/Zidovudina (750 mg due volte al giorno con il cibo /200 mg tre volte al giorno)	Zidovudina AUC ↑33%
	Atovaquone AUC ↔
Claritromicina/Lamivudina	Interazione non studiata.	Somministrazione separata di Combivir e claritromicina di almeno 2 ore.
Claritromicina/Zidovudina (500 mg due volte al giorno/100 mg ogni 4 ore)	Zidovudina AUC ↓12%
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Lamivudina (160 mg/800 mg una volta al giorno per 5 giorni/300 mg singola dose)	Lamivudina: AUC ↑40%	Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Combivir, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale (Vedere paragrafo 4.2).
	Trimetoprim: AUC ↔
	Sulfametossazolo: AUC ↔
	(inibizione dei trasportatori dei cationi organici)
Trimetoprim/sulfametossazolo (Co-trimossazolo)/Zidovudina	Interazione non studiata.	Qualora venga richiesta la somministrazione concomitante con co-trimossazolo, si raccomanda che i pazienti siano monitorati clinicamente. Alte dosi di trimetoprim/sulfametossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi non sono state studiate e devono essere evitate.
ANTIFUNGINI
Fluconazolo/Lamivudina	Interazione non studiata.	Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Fluconazolo/Zidovudina (400 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno)	Zidovudina AUC ↑74%
	(inibizione dell’UGT)
ANTIMICOBATTERICI
Rifampicina/Lamivudina	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Rifampicina/Zidovudina (600 mg una volta al giorno/200 mg tre volte al giorno)	Zidovudina AUC ↓48%
	(induzione dell’UGT)
ANTICONVULSIVANTI
Fenobarbital/Lamivudina	Interazione non studiata.	Dati insufficienti per raccomandare un aggiustamento della dose.
Fenobarbital/Zidovudina	Interazione non studiata.
	Da potenziale a leggera diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di zidovudina mediante induzione dell’UGT.
Fenitoina/Lamivudina	Interazione non studiata.	Monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina.
Fenitoina /Zidovudina	Fenitoina AUC ↑↓
Acido valproico /Lamivudina	Interazione non studiata.	Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Acido valproico /Zidovudina (250 mg o 500 mg tre volte al giorno/100 mg tre volte al giorno)	Zidovudina AUC ↑ 80%
	(inibizione dell’UGT)
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI H1 DELL’ISTAMINA)
Ranitidina/Lamivudina	Interazione non studiata. Interazioni clinicamente significative sono improbabili. Ranitidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Ranitidina/Zidovudina	Interazione non studiata
Cimetidina/Lamivudina	Interazione non studiata. Interazioni clinicamente significative sono improbabili. Cimetidina viene eliminata solo in parte dal sistema di trasporto renale dei cationi organici.	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Cimetidina/Zidovudina	Interazione non studiata
CITOTOSSICI
Cladribina/Lamivudina	Interazione non studiata.	Pertanto, l’uso concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
	In vitro lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare di cladribina portando ad un potenziale rischio di perdita di efficacia di cladribina in caso di associazione in ambito clinico. Alcune evidenze cliniche supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.
OPPIOIDI
Metadone/Lamivudina	Interazione non studiata.	Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8). Aggiustamenti della dose di metadone sono improbabili nella maggior parte dei pazienti; talvolta può essere richiesta una ri-titolazione di metadone.
Metadone/Zidovudina (da 30 a 90 mg una volta al giorno/200 mg ogni 4 ore)	Zidovudina AUC ↑ 43%
	Metadone AUC ↔
URICOSURICI
Probenecid/Lamivudina	Interazione non studiata.	Poiché sono disponibili solo dati limitati il significato clinico non è conosciuto. Controllo dei segni di tossicità di zidovudina (vedere paragrafo 4.8).
Probenecid/Zidovudina (500 mg quattro volte al giorno/2 mg/kg tre volte al giorno)	Zidovudina AUC ↑ 106%
	(inibizione dell’UGT)
VARIE
Sorbitolo soluzione (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g)/ Lamivudina	Singola dose di lamivudina 300 mg soluzione orale	Quando possibile, evitare la co-somministrazione cronica di Combivir con medicinali contenenti sorbitolo o altri poli-alcoli ad azione osmotica o alcoli monosaccaridici (per esempio xilitolo, mannitolo, lactitolo, maltitolo). Prendere in considerazione un monitoraggio più frequente della carica virale dell'HIV-1 qualora la co-somministrazione cronica non possa essere evitata.
	Lamivudina:
	AUC ↓ 14%; 32%; 36%
	Cmax ↓ 28%; 52%, 55%.

Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓=diminuzione; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC=area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo; C_max=concentrazione massima osservata; CL/F= clearance orale apparente.
Un peggioramento dell’anemia dovuta a ribavirina è stato riportato quando zidovudina è inclusa nel regime di trattamento dell’HIV, sebbene l’esatto meccanismo non sia ancora stato stabilito.
L’uso concomitante di ribavirina con zidovudina non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4).
Si deve prendere in considerazione la sostituzione di zidovudina nel regime di combinazione ART se tale regime è già stato intrapreso.
Ciò potrebbe essere particolarmente importante nei pazienti con nota storia di anemia indotta da zidovudina.
La terapia concomitante, in special modo la terapia acuta, con medicinali potenzialmente nefrotossici o mielosoppressivi (ad esempio pentamidina sistemica, dapsone, pirimetamina, co-trimossazolo, amfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferone, vincristina, vinblastina e doxorubicina) può anche aumentare il rischio di reazioni avverse a zidovudina.
Ove la terapia concomitante con Combivir ed uno qualsiasi di questi medicinali si renda necessaria, ulteriore cautela dovrà essere posta nel monitoraggio della funzionalità renale e dei parametri ematologici e, se richiesto, la dose di uno o più farmaci deve essere ridotta.
Dati limitati provenienti da studi clinici non indicano un aumento significativo del rischio di reazioni avverse a zidovudina con co-trimossazolo (vedere informazioni sulle interazioni sopra riportate relative a lamivudina e a co-trimossazolo), pentamidina per aerosol, pirimetamina e aciclovir alle dosi usate in profilassi.

Effetti indesiderati

Sono state riportate reazioni avverse durante la terapia per la malattia da HIV con lamivudina e con zidovudina, da sole od in associazione.
Per molte di esse non è chiaro se siano correlate a lamivudina, a zidovudina, o all’ampia gamma di medicinali usati per il trattamento della malattia da HIV, oppure se siano dovute al decorso della malattia di base.
Poichè Combivir contiene lamivudina e zidovudina, ci si possono attendere reazioni avverse del tipo e della gravità associate a ciascuno dei due composti.
Non vi sono prove di tossicità additiva a seguito della concomitante somministrazione dei due composti.
Con l’uso di zidovudina sono stati riferiti casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica (vedere paragrafo 4.4).
Il trattamento con zidovudina è stato associato alla perdita del grasso sottocutaneo che risulta più evidente nel viso, negli arti e nei glutei.
I pazienti in trattamento con Combivir devono essere frequentemente esaminati e interrogati per i segni di lipoatrofia.
Qualora si riscontri tale sviluppo, il trattamento con Combivir non deve essere continuato (vedere paragrafo 4.4).
Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali.
Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART.
La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).Lamivudina Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune: neutropenia ed anemia (entrambe talvolta gravi), trombocitopenia Molto raro: aplasia eritrocitaria pura Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto raro: acidosi lattica Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea, insonnia Molto raro: neuropatia periferica (o parestesie) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: tosse, sintomatologia nasale Patologie gastrointestinali Comune: nausea, vomito, dolori o crampi addominali, diarrea Raro: pancreatite, aumenti dell'amilasi sierica Patologie epatobiliari Non comune: aumenti transitori degli enzimi epatici (AST, ALT) Raro: epatite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: rash, alopecia Raro: angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, disturbi muscolari Raro: rabdomiolisi Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: affaticamento, malessere, febbre.
Zidovudina Il profilo delle reazioni avverse appare simile sia negli adulti sia negli adolescenti.
Le reazioni avverse più gravi includono anemia (che può richiedere trasfusioni), neutropenia e leucopenia.
Questi insorgono più frequentemente ai dosaggi maggiori (1200 - 1500 mg/die) ed in pazienti con malattia da HIV in fase avanzata (specialmente in caso di compromissione midollare antecedente al trattamento) e particolarmente in pazienti con numero di cellule CD4 inferiore a 100/mm³ (vedere paragrafo 4.4).
L'incidenza di neutropenia é altresì aumentata nei pazienti che presentano basse conte dei neutrofili, anemia o bassi livelli di vitamina B₁₂ al momento dell'inizio della terapia con zidovudina.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al trattamento sono elencate di seguito per organo, apparato/sistema e frequenza assoluta.
Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1.000 a < 1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, neutropenia e leucopenia Non comune: trombocitopenia e pancitopenia (con ipoplasia midollare) Raro: aplasia eritrocitaria pura Molto raro: anemia aplastica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raro: acidosi lattica in assenza di ipossiemia, anoressiaDisturbi psichiatrici Raro: ansia e depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune: cefalea Comune: capogiri Raro: insonnia, parestesie, sonnolenza, perdita di concentrazione mentale, convulsioni Patologie cardiache Raro: cardiomiopatia Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea Raro: tosse Patologie gastrointestinali Molto comune: nausea Comune: vomito, dolori addominali e diarrea Non comune: flatulenza Raro: pigmentazione della mucosa orale, disgeusia e dispepsia.
Pancreatite.
Patologie epatobiliari Comune: innalzamento dei livelli ematici degli enzimi epatici e della bilirubina Raro: affezioni epatiche quali grave epatomegalia con steatosi Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune: rash e prurito Raro: pigmentazione delle unghie e della pelle, orticaria e sudorazione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: mialgia Non comune: miopatia Patologie renali e urinarie Raro: pollachiuria Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: ginecomastia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: malessere Non comune: febbre, algie diffuse e astenia Raro: brividi, dolore toracico e sindrome simil-influenzale.
I dati disponibili relativi a studi controllati con placebo e condotti in aperto indicano che l'incidenza di nausea e di altri effetti indesiderati di frequente osservazione si riducono nel tempo durante le prime settimane di terapia con zidovudina.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza Come regola generale, quando si decide di usare un agente antiretrovirale per il trattamento dell’infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell’HIV al neonato, devono essere presi in considerazione i dati sull’impiego negli animali così come l’esperienza clinica nelle donne in gravidanza.
Nel caso specifico, l’impiego di zidovudina nelle donne in gravidanza con successivo trattamento dei bambini appena nati ha mostrato di ridurre la frequenza di trasmissione materno-fetale dell’HIV.
Una grande quantità di dati su donne in gravidanza trattate con lamivudina o zidovudina indicano che non vi è alcuna tossicità a livello di malformazioni (più di 3000 esiti di esposizioni dal primo trimestre di gravidanza di cui oltre 2000 esiti riguardavano esposizioni sia a lamivudina sia a zidovudina).
Il rischio di malformazioni è improbabile nell’uomo sulla base della menzionata grande quantità di dati.
I principi attivi di Combivir possono inibire la replicazione del DNA cellulare e zidovudina ha dimostrato di essere cancerogena per via transplacentare in uno studio nell’animale (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza clinica di queste osservazioni non è conosciuta.
Per le pazienti con infezione concomitante da epatite che vengono trattate con medicinali contenenti lamivudina come Combivir e che successivamente iniziano una gravidanza, deve essere presa in considerazione la possibilità di una recidiva dell’epatite legata alla sospensione di lamivudina.
Disfunzione mitocondriale: gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sia in vivo che in vitro hanno dimostrato di causare un grado variabile di danno mitocondriale.
Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere paragrafo 4.4).
Allattamento Sia lamivudina che zidovudina sono escrete nel latte materno in concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Sulla base di più di 200 coppie madre/figlio in trattamento per l'HIV, le concentrazioni sieriche di lamivudina nei lattanti allattati al seno da madri in trattamento per l'HIV sono molto basse (meno del 4% delle concentrazioni sieriche materne) e progressivamente diminuiscono a livelli non rilevabili quando i lattanti allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età.
Non esistono dati disponibili sulla sicurezza di lamivudina quando somministrata a bambini di età inferiore a tre mesi.
Dopo somministrazione di una singola dose di 200 mg di zidovudina a donne con infezione da HIV, la concentrazione media di zidovudina era simile nel latte materno e nel siero.
Si raccomanda che le madri con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.
Fertilità Nè zidovudina nè lamivudina hanno mostrato evidenza di compromissione della fertilità negli studi nei ratti maschi e femmine.
Non esistono dati sul loro effetto sulla fertilità nella donna.
Nell’uomo zidovudina non ha mostrato di interferire sul numero, sulla morfologia e sulla motilità degli spermatozoi.

Conservazione

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.