CICLOFOSFAMIDE SEA INIET 500MG
12,25 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: CICLOFOSFAMIDE MONOIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 03/07/2025
La ciclofosfamide puòessere utilizzata da sola o in combinazione con altri agenti chemioterapici, a seconda dell'indicazione. CICLOFOSFAMIDE SEACROSS èindicato nel trattamento di: • Leucemia linfocitica cronica (CLL), • Leucemia linfocitica acuta (ALL), • Come condizionamento per un trapianto di midollo osseo, nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta, della leucemia mielogena cronica e della leucemia mielogena acuta in combinazione con irradiazione dell’intero corpo o busulfano, • linfoma di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin e mieloma multiplo, • carcinoma ovarico e mammario metastatico, • trattamento adiuvante del carcinoma mammario, • sarcoma di Ewing, • cancro del polmone a piccole cellule, • neuroblastoma avanzato o metastatico, • malattie autoimmuni potenzialmente letali: forme gravi e progressive di nefrite lupica e granulomatosi di Wegener.
Ogni flaconcino di CICLOFOSFAMIDE SEACROSS, polvere per soluzione iniettabile/per infusione, contiene 534,5 mg di ciclofosfamide monoidrata equivalente a 500 mg di ciclofosfamide. Ogni flaconcino di CICLOFOSFAMIDE SEACROSS, polvere per soluzione iniettabile/per infusione, contiene 1069,0 mg di ciclofosfamide monoidrata equivalente a 1000 mg di ciclofosfamide. Forza dopo ricostituzione: 20 mg di ciclofosfamide (anidra)/ml di soluzione (per i volumi di ricostituzione, si veda il paragrafo 6.6). Per l’elenco completo degli eccipienti, si veda il paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- CICLOFOSFAMIDE SEACROSS ècontroindicato in pazienti con: • ipersensibilitàalla ciclofosfamide, a uno qualsiasi dei suoi metaboliti; • infezioni acute; • aplasia del midollo osseo o depressione del midollo osseo prima del trattamento; • infezione delle vie urinarie; • tossicitàuroteliale acuta da chemioterapia citotossica o radioterapia; • ostruzione del deflusso urinario; • allattamento al seno (si veda paragrafo 4.6).
La ciclofosfamide non deve essere utilizzata nella gestione di malattie non maligne, a eccezione dell’immunosoppressione in situazioni di pericolo di vita. Posologia
- CICLOFOSFAMIDE SEACROSS deve essere utilizzato esclusivamente da medici esperti nell’impiego della chemioterapia oncologica.
CICLOFOSFAMIDE SEACROSS deve essere somministrato solo se esistono strutture per il monitoraggio regolare dei parametri clinici, biochimici ed ematologici prima, durante e dopo la somministrazione e sotto la direzione di un servizio oncologico specializzato.
Posologia Il dosaggio deve essere personalizzato.
Dosi e durata del trattamento e/o degli intervalli di trattamento dipendono dall'indicazione terapeutica, dallo schema di una terapia in combinazione, dallo stato generale di salute del paziente e dalla funzionalitàdegli organi e dai risultati del monitoraggio di laboratorio (in particolare, il monitoraggio delle cellule ematiche).
In combinazione con altri citostatici di tossicitàsimile, puòrendersi necessaria una riduzione della dose o un’estensione degli intervalli liberi da terapia.
L’uso di agenti stimolanti l’ematopoiesi (fattori stimolanti le colonie e agenti stimolanti l’eritropoiesi) può essere preso in considerazione per ridurre il rischio di complicanze mielosoppressive e/o facilitare l’erogazione della dose prevista.
Prima, durante e immediatamente dopo la somministrazione devono essere ingerite o infuse quantitàadeguate di liquido per forzare la diuresi al fine di ridurre il rischio di tossicitàper le vie urinarie.
Pertanto, CICLOFOSFAMIDE SEACROSS deve essere somministrato al mattino.
Si veda paragrafo 4.4.
Ricade sotto la responsabilitàdel medico decidere in merito all'uso della ciclofosfamide in base alle linee guida per il trattamento operativo.
Le dosi che seguono possono essere considerate linee guida generali: Tumori ematologici e solidi a.
Per trattamento giornaliero: 3 - 6 mg/kg di peso corporeo (= 120 - 240 mg/m² di superficie corporea), iniettati per via endovenosa.
b.
Per trattamento intermittente: 10 - 15 mg/kg di peso corporeo (= 400 - 600 mg/m² di superficie corporea), iniettato per via endovenosa, con intervalli senza terapia di 2-5 giorni.
c.
Per trattamento intermittente a dose elevata: 20 - 40 mg/kg di peso corporeo (= 800 - 1600 mg/m² di superficie corporea), iniettato per via endovenosa, con intervalli senza terapia di 21-28 giorni.
Come preparazione per un trapianto di midollo osseo 2 giorni 60 mg/kg o 4 giorni 50 mg/kg di peso corporeo iniettato per via endovenosa.
Se si applica un regime di busulfano-ciclofosfamide (Bu/Cy), la prima dose di ciclofosfamide deve essere somministrata almeno 24 ore dopo l’ultima dose di busulfano (si vedano paragrafi 4.4 e 4.5).
Malattie autoimmuni Al mese 500 - 1000 mg/m² di superficie corporea.
Pazienti con compromissione epatica Una grave compromissione epatica puòessere associata a una ridotta attivazione della ciclofosfamide.
Ciòpuò alterare l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide e deve essere tenuto in considerazione quando si seleziona la dose e si interpreta la risposta alla dose selezionata.
(Si veda paragrafo 4.4).
La dose deve essere ridotta in pazienti con grave compromissione epatica.
Pazienti con compromissione renale In pazienti con compromissione renale, in particolare nei pazienti con compromissione renale grave, una riduzione dell'escrezione renale puòdeterminare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti.
Ciòpuòcomportare un aumento della tossicitàe deve essere tenuto in considerazione nel determinare il dosaggio in tali pazienti.
(Si veda paragrafo 4.4).
Si raccomanda una riduzione della dose del 50% per una velocitàdi filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/minuto.
La ciclofosfamide e i suoi metaboliti sono dializzabili, anche se possono esserci differenze nella clearance a seconda del sistema di dialisi utilizzato.
Nei pazienti che necessitano di dialisi, si deve prendere in considerazione l’uso di un intervallo coerente tra somministrazione di ciclofosfamide e dialisi.
Si veda paragrafo 4.4.
Anziani In pazienti anziani, il monitoraggio della tossicitàe la necessitàdi aggiustamento della dose devono riflettere la maggiore frequenza di riduzione della funzionalitàepatica, renale, cardiaca o di altri organi, nonchéle malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche in questa popolazione.
Popolazione pediatrica La ciclofosfamide èstata somministrata a bambini.
Il profilo di sicurezza della ciclofosfamide in pazienti pediatrici èsimile a quello della popolazione adulta.
Modifica della dose dovuta a mielosoppressione Durante il trattamento con ciclofosfamide si deve eseguire regolarmente una conta dei leucociti e delle piastrine.
Si consiglia di regolare la dose, se necessario, se si manifestano segni di mielosoppressione.
Fare riferimento alla tabella che segue.
Anche i sedimenti urinari devono essere controllati regolarmente per rilevare la presenza di eritrociti.
Nella terapia in combinazione possono essere prese in considerazione ulteriori riduzioni della dose.Conta dei leucociti/mcl Conta delle piastrine/mcl Dosaggio > 4000 > 100 000 100% della dose pianificata 2500- 4000 50 000 - 100 000 50% della dose pianificata < 2500 < 50 000 Omettere fino a quando i valori non si normalizzano o decidere individualmente
Metodo di somministrazione La ciclofosfamide èinerte fino a quando non viene attivata dagli enzimi nel fegato.
Tuttavia, come per tutti gli agenti citotossici, si raccomanda che la ricostituzione venga eseguita da personale addestrato, in un’area designata.
Precauzioni da adottare prima di manipolare o somministrare il prodotto Chi manipola la preparazione deve indossare guanti protettivi.
Prestare attenzione a non spruzzare materiale negli occhi.
Il materiale non deve essere maneggiato da donne incinte o che stano allattando.
La scelta del solvente per ricostituire il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS contenente ciclofosfamide dipende dalla via di somministrazione da utilizzare.
Infusione: Se la soluzione deve essere utilizzata per infusione endovenosa, CICLOFOSFAMIDE SEACROSS (contenente ciclofosfamide) va ricostituito aggiungendo acqua sterile per iniezione o soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione.
Prima dell’infusione, il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS ricostituito deve essere ulteriormente diluito in una soluzione di glucosio al 5% o cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per infusione.
Iniezione diretta: Se la soluzione deve essere utilizzata per iniezione diretta, il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS (contenente ciclofosfamide) va ricostituito aggiungendo una soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).
Si noti che solo CICLOFOSFAMIDE SEACROSS ricostituito in soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per iniezione è adatto per l’iniezione in bolo.
Il CICLOFOSFAMIDE SEACROSS (contenente ciclofosfamide) ricostituito in acqua èipotonico e non deve essere iniettato direttamente.
Uso endovenoso La somministrazione endovenosa deve essere preferibilmente effettuata come infusione.
Per ridurre la probabilitàdi reazioni avverse che sembrano dipendere dalla velocitàdi somministrazione (ad esempio gonfiore facciale, cefalea, congestione nasale, bruciore del cuoio capelluto), la ciclofosfamide deve essere iniettata o infusa molto lentamente.
La durata dell'infusione (da 30 minuti a 2 ore) deve essere adeguata al volume e al tipo di fluido vettore da infondere.
Per istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione di CICLOFOSFAMIDE SEACROSS prima della somministrazione, si veda il paragrafo 6.6. Avvertenze e precauzioni
- Reazioni anafilattiche, sensibilitàincrociata con altri agenti alchilanti Sono state segnalate reazioni anafilattiche, anche con esiti fatali, in associazione con la ciclofosfamide.
È stata segnalata una possibile sensibilitàcrociata con altri agenti alchilanti.
Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni Il trattamento con ciclofosfamide puòcausare mielosoppressione (anemia, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia) e una significativa soppressione delle risposte immunitarie, il che puòdar luogo a infezioni gravi e talvolta fatali, sepsi e shock settico.
Le infezioni segnalate con ciclofosfamide includono polmoniti e anche altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.
Possono riattivarsi infezioni latenti.
La riattivazione èstata segnalata per varie infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.
Le infezioni che si verificano durante il trattamento con ciclofosfamide, compresa la neutropenia febbrile, devono essere trattate in modo appropriato.
La profilassi antimicrobica puòessere indicata in alcuni casi di neutropenia (a discrezione del medico curante).
In caso di neutropenia febbrile devono essere somministrati antibiotici e/o antimicotici.
La ciclofosfamide deve essere somministrata con la necessaria cautela (o per nulla) in pazienti con grave compromissione funzionale del midollo osseo e in pazienti con immunosoppressione severa.
Durante il trattamento, ènecessario un monitoraggio ematologico accurato per tutti i pazienti.
I parametri ematologici devono essere controllati prima di ogni somministrazione e regolarmente durante il trattamento.
Puòessere necessario un monitoraggio piùfrequente se la conta dei leucociti scende al di sotto di 3000 cellule/microlitro (cellule/mm³).
Si raccomanda di regolare la dose a motivo della mielosoppressione (si veda paragrafo 4.2).
A meno che non sia essenziale, la ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con conta leucocitaria inferiore a 2500 cellule/microlitro (cellule/ mm³ e/o conta piastrinica inferiore a 50.000 cellule/microlitro (cellule/mm³).
In linea di principio, la diminuzione della conta delle cellule ematiche periferiche e dei trombociti e il tempo necessario per il recupero possono accentuarsi con l’aumento delle dosi di ciclofosfamide.
I nadir della riduzione della conta dei leucociti e della conta delle piastrine vengono solitamente raggiunti nelle settimane 1 e 2 del trattamento.
Il midollo osseo si riprende relativamente in fretta e i livelli di conta delle cellule ematiche periferiche si normalizzano, solitamente, dopo circa 20 giorni.
Il trattamento con ciclofosfamide puònon essere indicato, o deve essere interrotto, o la dose ridotta, nei pazienti che hanno o sviluppano un’infezione grave, va prevista una grave mielosoppressione, in particolare in pazienti pre-trattati con chemioterapia e/o radioterapia concomitante.
Tossicitàrenale e delle vie urinarie Con la terapia con ciclofosfamide sono state segnalate cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria.
Possono svilupparsi ulcerazione/necrosi vescicale, fibrosi/contrattura e cancro secondario.
L’urotossicità può richiedere l’interruzione del trattamento.
Sono stati segnalati casi di urotossicità con esiti fatali.
L’urotossicità può verificarsi con l'uso a breve e a lungo termine di ciclofosfamide.
È stata segnalata cistite emorragica dopo somministrazione di singole dosi di ciclofosfamide.
La cistectomia puòrendersi necessaria a causa di fibrosi, sanguinamento o neoplasia maligna secondaria.
Il trattamento pregresso o concomitante con radiazioni o busulfano puòaumentare il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide.
La cistite è, in generale, inizialmente abatterica.
Puòseguire una colonizzazione batterica secondaria.
Prima di iniziare il trattamento, ènecessario escludere o correggere eventuali ostruzioni delle vie urinarie.
Si veda paragrafo 4.3.
I sedimenti urinari devono essere controllati regolarmente per rilevare la presenza di eritrociti e altri segni di uro/nefrotossicità.
Un trattamento adeguato con Mesna e/o una forte idratazione per forzare la diuresi possono ridurre notevolmente la frequenza e la gravitàdella tossicitàvescicale.
Èimportante assicurarsi che i pazienti svuotino la vescica a intervalli regolari.
L'ematuria si risolve in genere pochi giorni dopo l'interruzione del trattamento con ciclofosfamide, ma puòpersistere.
La cistite emorragica grave di solito impone un’interruzione del trattamento con ciclofosfamide.
La ciclofosfamide èstata anche associata a nefrotossicità, compresa la necrosi tubulare renale.
In associazione alla somministrazione di ciclofosfamide sono state segnalate iponatriemia associata a un aumento dell’acqua totale, intossicazione acuta da acqua e una sindrome simile alla SIADH (sindrome di secrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico).
Sono stati segnalati esiti fatali.
Cardiotossicità, uso in pazienti con malattia cardiaca Con la terapia con ciclofosfamide sono state segnalate miocarditi e miopericarditi, che possono essere accompagnate da un significativo versamento pericardico e tamponamento cardiaco, e che hanno portato a insufficienza cardiaca congestizia grave, talvolta fatale.
L’esame istopatologico ha mostrato principalmente miocardite emorragica.
Èstato segnalato emopericardio secondario a miocardite emorragica e necrosi miocardica.
Èstata segnalata tossicitàcardiaca acuta con dosi singole di almeno 20 mg/kg di ciclofosfamide.
In seguito all'esposizione a regimi di trattamento che includevano la ciclofosfamide sono state segnalate aritmie sopraventricolari (tra cui fibrillazione atriale e flutter) e aritmie ventricolari (tra cui un severo prolungamento del QT associato a tachiaritmia ventricolare) in pazienti con e senza altri segni di cardiotossicità.
Il rischio di cardiotossicitàda ciclofosfamide in seguito a trattamento con ciclofosfamide può, ad esempio, essere aumentato dopo dosi elevate di ciclofosfamide in pazienti in etàavanzata e in pazienti con precedente radioterapia della regione cardiaca e/o trattamento precedente o concomitante con altri agenti cardiotossici.
Si veda paragrafo 4.5.
Ènecessario usare particolare cautela in pazienti con fattori di rischio per la cardiotossicitàe in pazienti con una preesistente malattia cardiaca.
Tossicitàpolmonare Sono state segnalate polmonite e fibrosi polmonare durante e dopo il trattamento con ciclofosfamide.
Sono anche state segnalate malattia polmonare veno-occlusiva e altre forme di tossicitàpolmonare.
Èstata segnalata tossicità polmonare che ha portato a insufficienza respiratoria.
Anche se l’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa, la prognosi per i pazienti che ne sono affetti è infausta.
L’insorgenza tardiva di polmonite (più di 6 mesi dopo l’inizio della ciclofosfamide) sembra essere associata a una mortalità particolarmente elevata.
La polmonite puòsvilupparsi anche anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.
Dopo una singola dose di ciclofosfamide èstata segnalata tossicitàpolmonare acuta.
Neoplasie maligne secondarie Come per tutte le terapie citotossiche, il trattamento con ciclofosfamide comporta il rischio di tumori secondari e di loro precursori come sequele.
Il rischio di cancro delle vie urinarie, come pure il rischio di alterazioni mielodisplastiche, in parte progredenti a leucemie acute, sono aumentati.
Altre neoplasie maligne segnalate dopo l'uso di ciclofosfamide o regimi con ciclofosfamide includono linfomi, cancro della tiroide e sarcomi.
In alcuni casi, la seconda neoplasia maligna si èsviluppata diversi anni dopo la sospensione del trattamento con ciclofosfamide.
Sono stati anche segnalati casi di malignitàdopo esposizione in utero.
Il rischio di cancro della vescica puòessere notevolmente ridotto dalla profilassi della cistite emorragica.
Malattia veno-occlusiva epatica La malattia veno-occlusiva epatica (VOLD) èstata riferita in pazienti trattati con ciclofosfamide, principalmente in pazienti in terapia citoriduttiva in preparazione al trapianto di midollo osseo in combinazione con irradiazione corporea totale, busulfano o altri agenti (si veda paragrafo 4.5).
Dopo terapia citoriduttiva, la sindrome clinica si sviluppa in genere da 1 a 2 settimane dopo il trapianto ed ècaratterizzata da un improvviso aumento di peso, epatomegalia dolorosa, ascite e iperbilirubinemia/ittero.
Tuttavia, èstato segnalato che la VOLD si sviluppa gradualmente anche in pazienti che ricevono dosi immunosoppressive a basso dosaggio a lungo termine di ciclofosfamide.
Come complicazione di VOLD, possono svilupparsi sindrome epatorenale e insufficienza multiorgano.
Èstato segnalato un esito fatale di VOLD associato a ciclofosfamide.
I fattori di rischio che predispongono un paziente allo sviluppo di VOLD includono disturbi preesistenti della funzionalitàepatica, una precedente radioterapia dell’addome e un basso punteggio di performance.
Èstato segnalato che l'incidenza di VOLD si riduce se si osserva un intervallo di tempo di almeno 24 ore tra l’ultima somministrazione di busulfano e la prima somministrazione di ciclofosfamide (si vedano paragrafi 4.2 e 4.5).
Genotossicità La ciclofosfamide ègenotossica e mutagena, sia nelle cellule somatiche che nelle cellule germinali maschili e femminili.
Pertanto, le donne non devono rimanere incinte e gli uomini non devono avere figli durante la terapia con ciclofosfamide.
Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia.
Gli uomini non devono avere figli durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo l'interruzione della terapia.
I dati su animali indicano che l'esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare puòcomportare una diminuzione del tasso di impianti e gravidanze vitali, e un aumento del rischio di malformazioni.
Questo effetto deve essere tenuto in considerazione in caso di fecondazione prevista o di gravidanza dopo interruzione di terapia con ciclofosfamide.
La durata esatta dello sviluppo follicolare nell’uomo non è nota, ma può essere superiore a 12 mesi.
Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante questi periodi di tempo (si veda paragrafo 4.6.).
Fertilità La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi.
Può causare sterilità in entrambi i sessi.
Gli uomini trattati con ciclofosfamide devono essere informati sulla conservazione dello sperma prima del trattamento (si veda paragrafo 4.6).
Compromissione della guarigione di ferite La ciclofosfamide puòinterferire con la normale guarigione delle ferite.
PRECAUZIONI Alopecia Èstata segnalata alopecia, che puòverificarsi piùcomunemente con l’aumento delle dosi.
L’alopecia può progredire fino alla calvizie.
Ci si puòaspettare che i capelli ricrescano dopo il trattamento con il farmaco o anche durante il trattamento farmacologico continuato, anche se possono essere diversi per consistenza o colore.
Nausea e vomito La somministrazione di ciclofosfamide puòcausare nausea e vomito.
Si prendano in considerazione le attuali linee guida sull’uso di antiemetici per la prevenzione e il miglioramento della nausea e del vomito.
Il consumo di alcol puòaumentare il vomito e la nausea indotti dalla ciclofosfamide.
Stomatite La somministrazione di ciclofosfamide puòcausare stomatite (mucosite orale).
Si prendano in considerazione le attuali linee guida sulle misure di prevenzione e miglioramento della stomatite.
Somministrazione paravenosa L’effetto citostatico della ciclofosfamide si verifica dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato.
Pertanto, il rischio di lesioni tissutali dovute a somministrazione paravenosa accidentale è basso.
In caso di somministrazione paravenosa accidentale di ciclofosfamide, l'infusione deve essere interrotta immediatamente, la soluzione extravascolare di ciclofosfamide deve essere aspirata con la cannula in posizione e devono essere adottate altre misure appropriate.
L’area deve essere successivamente risciacquata con soluzione fisiologica salina e il braccio o la gamba devono riposare.
Uso in pazienti con compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale, in particolare nei pazienti con compromissione renale grave, una diminuita escrezione renale puòdeterminare un aumento dei livelli plasmatici di ciclofosfamide e dei suoi metaboliti.
Ciòpuòcomportare un aumento della tossicità, il che deve essere tenuto in considerazione nel determinare il dosaggio in tali pazienti.
Si veda paragrafo 4.2.
Uso in pazienti con compromissione epatica Una grave compromissione epatica puòessere associata a un effetto ridotto della ciclofosfamide.
Ciòpuò alterare negativamente l’efficacia del trattamento con ciclofosfamide e deve essere tenuto in considerazione quando si seleziona la dose e si interpreta la risposta alla dose selezionata.
Si veda paragrafo 4.2.
Dato l’effetto porfirogeno della ciclofosfamide, i pazienti con porfiria acuta devono essere trattati con cautela.
Uso in pazienti adrenalectomizzati I pazienti con insufficienza surrenalica possono necessitare di un aumento della dose sostitutiva di corticoidi se esposti a stress da tossicitàdovuta a citostatici, compresa la ciclofosfamide.
Uso in pazienti con diabete mellito Si raccomanda cautela anche nei pazienti con diabete mellito, poichéla ciclofosfamide puòinteragire con l'insulina e altri agenti ipoglicemizzanti (si veda anche paragrafo 4.5).
Uso in pazienti recentemente sottoposti a intervento chirurgico In generale, i citostatici (tra cui la ciclofosfamide) non devono essere somministrati a pazienti che abbiano subito un intervento chirurgico meno di 10 giorni prima. Interazioni
- La ciclofosfamide èinattiva, ma viene metabolizzata nel fegato, principalmente da CYP2A6, 2B6, 2C9, 2C19 e 3A4, in due metaboliti attivi.
La co-somministrazione programmata o la somministrazione sequenziale di altre sostanze o trattamenti con ciclofosfamide che potrebbero aumentare la probabilitào la gravitàdegli effetti tossici (mediante interazioni farmacodinamiche o farmacocinetiche) richiede un’attenta valutazione individuale dei benefici e dei rischi prospettati.
I pazienti che ricevono tali combinazioni devono essere monitorati attentamente per individuare eventuali segni di tossicitàal fine di consentire un intervento tempestivo.
I pazienti trattati con ciclofosfamide e agenti che ne riducono l'attivazione devono essere monitorati per una potenziale riduzione dell’efficacia terapeutica e la necessitàdi aggiustare la dose.
Interazioni che influiscono negativamente sulla farmacocinetica della ciclofosfamide e dei suoi metaboliti • Una ridotta attivazione della ciclofosfamide puòalterare l'efficacia del trattamento con ciclofosfamide.
Le sostanze che ritardano l'attivazione della ciclofosfamide comprendono:- Aprepitant; - Bupropione; - Busulfano: è stata segnalata una diminuzione dell’eliminazione della ciclofosfamide con emivita prolungata in pazienti che hanno ricevuto ciclofosfamide ad alte dosi meno di 24 ore dopo busulfano ad alte dosi.
Èstata segnalata una maggiore incidenza di malattia veno-occlusiva epatica e di mucosite con somministrazione concomitante (si vedano paragrafi 4.2 e 4.4).
- Ciprofloxacina: se somministrata prima del trattamento con ciclofosfamide (per il condizionamento in previsione del trapianto di midollo osseo), la ciprofloxacina puòcausare regressione della malattia sottostante.
- Cloramfenicolo; - Antimicotici azolici (fluconazolo, itraconazolo): Ènoto che gli antimicotici azolici inibiscono gli enzimi del citocromo P450.
In combinazione con itraconazolo èstato segnalato un aumento delle quantitàdi prodotti di degradazione tossici della ciclofosfamide.
- Inibitori del CYP2B6 e del CYP3A4 (nevirapin, ritonavir): la somministrazione concomitante può ridurre l’efficacia della ciclofosfamide.
- Prasugrel; - Sulfonamidi, ad esempio sulfadiazina, sulfametossazolo e sulfapiridina.
- Tiotepa: una forte inibizione della bioattivazione della ciclofosfamide da parte del tiotepa nei regimi chemioterapici ad alto dosaggio èstata riportata quando il tiotepa èstato somministrato 1 ora prima della ciclofosfamide.
- Ondansetron: Vi sono state segnalazioni di interazione farmacocinetica tra ondansetron e ciclofosfamide a dose elevata con conseguente riduzione dell’AUC della ciclofosfamide.
- Pompelmo (frutto o succo), rifampicina, erba di San Giovanni: La somministrazione concomitante con inibitori o induttori del CYP3A4 può ridurre l’efficacia o aumentare la tossicitàdella ciclofosfamide.
• Un aumento della concentrazione di metaboliti citotossici puòverificarsi con: - Allopurinolo: èstato segnalato un aumento di soppressione del midollo osseo.
- Azatioprina: aumento del rischio di epatotossicità(necrosi epatica).
- Idrato di cloralio; - Cimetidina; - Disulfiram; - Gliceraldeide; - Inibitori della proteasi: l’uso concomitante di inibitori della proteasi può aumentare la concentrazione di metaboliti citotossici.
L’uso di regimi basati su inibitore della proteasi è risultato essere associato a una maggiore incidenza di infezioni e neutropenia nei pazienti trattati con ciclofosfamide, doxorubicina e etoposide (CDE) rispetto all’uso di un regime basato su NNRTI.
Nella terapia combinata di ciclofosfamide (CDE) e saquinavir è stata segnalata un’aumentata incidenza di mucosite.
- Induttori di enzimi microsomiali epatici ed extraepatici umani (ad esempio, enzimi del citocromo P450): Il potenziale di induzione degli enzimi microsomiali epatici ed extraepatici deve essere considerato in caso di trattamento pregresso o concomitante con sostanze note per indurre un aumento dell’attività di enzimi, quali rifampicina, fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni, benzodiazepine e corticosteroidi.
- Dabrafenib.
Interazioni farmacodinamiche e interazioni dal meccanismo sconosciuto che influenzano l’uso della ciclofosfamide L’uso combinato o sequenziale di ciclofosfamide e altri agenti con tossicità simili può causare effetti tossici combinati (aumentati).
• Un aumento dell’ematotossicità e/o dell’immunosoppressione può derivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, per esempio - - ACE-inibitori: Gli ACE-inibitori possono causare leucopenia.
- Natalizumab; - Paclitaxel: È stato segnalato un aumento dell’ematotossicità quando la ciclofosfamide è stata somministrata dopo infusione di paclitaxel.
- Diuretici tiazidici (ad esempio idroclorotiazide): È stato segnalato un aumento di soppressione del midollo osseo.
- Zidovudina; - Clozapina.
• Un aumento della cardiotossicitàpuòderivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, per esempio - - Antracicline; - Mitomicina; - Citarabina; - Pentostatina; - Radioterapia della regione cardiaca o irradiazione del corpo intero in combinazione con alte dosi di ciclofosfamide; - Trastuzumab.
• Un aumento della tossicitàpolmonare puòderivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, ad esempio - - Amiodarone; - G-CSF, GM-CSF (fattore stimolante colonie granulociti, fattore di stimolazione delle colonie di granulociti macrofagi): le segnalazioni suggeriscono un aumento del rischio di tossicitàpolmonare in pazienti trattati con chemioterapia citotossica che include ciclofosfamide e G-CSF o GMCSF.
• Un aumento della nefrotossicitàpuòderivare da un effetto combinato di ciclofosfamide e, ad esempio, di - Amfotericina B; - Indometacina: è stata segnalata intossicazione acuta da acqua con uso concomitante di indometacina.
Altre interazioni • Alcol In animali portatori di tumore èstata osservata una ridotta attivitàantitumorale durante il consumo di etanolo (alcol) e la somministrazione concomitante di farmaci orali a basso dosaggio di ciclofosfamide.
In alcuni pazienti, l’alcol può aumentare il vomito e la nausea indotti dalla ciclofosfamide.
• Etanercept Nei pazienti con granulomatosi di Wegener, l’aggiunta di etanercept al trattamento standard, comprendente la ciclofosfamide, èstata associata a una maggiore incidenza di neoplasie maligne solide non cutanee.
• Metronidazolo Èstata segnalata encefalopatia acuta in un paziente che riceveva ciclofosfamide e metronidazolo.
L’associazione causale non è chiara.
In uno studio su animali, la combinazione di ciclofosfamide con metronidazolo èstata associata a un aumento della tossicitàdella ciclofosfamide.
• Tamoxifene L'uso concomitante di tamoxifene e chemioterapia puòaumentare il rischio di complicanze tromboemboliche.
Interazioni che influenzano la farmacocinetica e/o l’azione di altri farmaci • Bupropione Il metabolismo della ciclofosfamide da parte del CYP2B6 puòinibire il metabolismo del bupropione.
• Cumarine Nei pazienti riceventi warfarin e ciclofosfamide sono stati segnalati sia un aumento che una diminuzione degli effetti del warfarin.
• Ciclosporina In pazienti riceventi una combinazione di ciclofosfamide e ciclosporina sono state osservate concentrazioni sieriche piùbasse di ciclosporina rispetto ai pazienti riceventi solo ciclosporina.
Questa interazione può determinare un aumento dell’incidenza della malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD).
• Miorilassanti depolarizzanti Il trattamento con ciclofosfamide provoca un’inibizione marcata e persistente dell'attività della colinesterasi.
Con la concomitanza di miorilassanti depolarizzanti (ad es.
succinilcolina, sussametonio) si puòverificare apnea prolungata a causa della diminuzione del livello di pseudocolinesterasi.
Se un paziente è stato trattato con ciclofosfamide entro 10 giorni dall’anestesia generale, l’anestesista deve essere avvertito.
• Digossina, β-acetildigossina Durante un trattamento citotossico concomitante èstato segnalato assorbimento alterato di compresse di digossina e β-acetildigossina.
• Vaccini Gli effetti immunosoppressivi della ciclofosfamide possono ridurre la risposta alla vaccinazione.
L’uso di vaccini vivi puòcondurre a infezioni indotte dal vaccino.
• Verapamil È stata segnalata un’alterazione dell’assorbimento intestinale del verapamil somministrato per via orale.
• Derivati della sulfonilurea I livelli di zucchero nel sangue possono scendere se si utilizzano contemporaneamente ciclofosfamide e derivati della sulfonilurea. Effetti indesiderati
- La frequenza delle reazioni avverse riportate nella tabella seguente deriva da trial clinici e dall'esperienza post- marketing e viene definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>1/10), comune (> 1/100 a <1/10), non comune (> 1/1.000 a <1/100), raro (> 1/10.000 a <1/1.000), molto raro (< 1/10,000), non nota.
¹ Aumento del rischio e della gravità di polmoniti (compresi esiti fatali), altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie; riattivazione di infezioni latenti, tra cui epatite virale, tubercolosi, virus JC con leucoencefalopatia multifocale progressiva (compresi esiti fatali), polmonite da pneumocystis jiroveci, herpes zoster, strongiloidosi, sepsi e shock settico (compresi esiti fatali).Classe Sistema di Organi (SOC) Termine MedDRA raccomandato Frequenza Infezioni e infestazioni Infezioni¹ Comune Polmonite² Non comune Sepsi¹ Non comune Neoplasie, benigne e maligne e non specificate (comprese cisti e polipi) Leucemia acuta³ Raro Sindrome mielodisplastica Raro Neoplasie maligne secondarie Raro Cancro della vescica Raro Cancro dell’uretere Raro Sindrome da lisi tumorale Molto raro Linfoma non-Hodgkin Non conosciuta Sarcoma Non conosciuta Carcinoma a cellule renali Non conosciuta Cancro della pelvi renale Non conosciuta Cancro della tiroide Non conosciuta Neoplasia Non conosciuta Patologie del sangue e del sistema linfatico Mielosoppressione4 Molto comune Leucopenia Molto comune Neutropenia Molto comune Neutropenia febbrile Comune Trombocitopenia Non comune Anemia Non comune Coagulazione intravascolare disseminata Molto raro Sindrome uremica emolitica Molto raro Agranulocitosi Non conosciuta Linfopenia Non conosciuta Emoglobina diminuita Non conosciuta Patologie del sistema immunitario Immunosoppressione Molto comune Reazione anafilattica/anafilattoide Non comune Reazione di ipersensibilità Non comune Shock anafilattico Molto rara Disturbi endocrini SIADH (sindrome di secrezione inappropriata di ormone antidiuretico) Raro Intossicazione da acqua Non conosciuta Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Non comune Disidratazione Raro Iponatriemia Molto raro Glucosio nel sangue aumentato Non conosciuta Glucosio nel sangue diminuito Non conosciuta Disturbi psichiatrici Stato confusionale Molto raro Disturbi del sistema nervoso Neuropatia periferica Non comune Polineuropatia Non comune Nevralgia Non comune Convulsioni Raro Vertigini Raro Disgeusia Molto raro Ipogeusia Molto raro Parestesia Molto rara Neurotossicità5 Non conosciuta Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile6 Non conosciuta Encefalopatia Non conosciuta Disturbi oculari Visione offuscata Raro Compromissione della vista Raro Congiuntivite Molto raro Edema oculare7 Molto raro Lacrimazione aumentata Non conosciuta Disturbi dell’orecchio e del labirinto Sordità Non comune Acufene Non conosciuta Compromissione dell’udito Non conosciuta Disturbi cardiaci Cardiomiopatia Non comune Miocardite Non comune Insufficienza cardiaca8 Non comune Tachicardia Non comune Aritmia ventricolare Raro Aritmia sopraventricolare Raro Fibrillazione ventricolare Molto raro Angina Molto raro Infarto miocardico Molto raro Pericardite Molto raro Fibrillazione atriale Molto rara Tachicardia ventricolare Non conosciuta Shock cardiogeno Non conosciuta Versamento pericardico Non conosciuta Bradicardia Non conosciuta Palpitazioni Non conosciuta QT prolungato dell’ECG Non conosciuta Emorragia miocardica Non conosciuta Insufficienza cardiaca congestizia Non conosciuta Insufficienza ventricolare sinistra Non conosciuta Disfunzione ventricolare sinistra Non conosciuta Cardite Non conosciuta Frazione di eiezione diminuita Non conosciuta Disturbi vascolari Lavaggio Non comune Emorragia Raro Tromboembolia Molto raro Ipertensione Molto raro Ipotensione Molto raro Embolia polmonare Non conosciuta Trombosi venosa Non conosciuta Vasculite Non conosciuta Ischemia periferica Non conosciuta Vampate di calore Non conosciuta Diminuzione della pressione sanguigna Non conosciuta Disturbi respiratori, toracici e del mediastino8,9 Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) Molto raro Fibrosi interstiziale polmonare cronica Molto raro Edema polmonare Molto raro Broncospasmo Molto raro Dispnea Molto raro Ipossia Molto raro Tosse Molto raro Congestione nasale Non conosciuta Dolore orofaringeo Non conosciuta Rinorrea Non conosciuta Starnuti Non conosciuta Malattia polmonare veno-occlusiva Non conosciuta Bronchiolite obliterante Non conosciuta Alveolite allergica Non conosciuta Polmonite Non conosciuta Versamento pleurico Non conosciuta Insufficienza respiratoria Non conosciuta Organizzazione della polmonite Non conosciuta Sofferenza respiratoria Non conosciuta Ipertensione polmonare Non conosciuta Disturbi gastrointestinali Infiammazione mucosale Comune Enterocolite emorragica Molto raro Pancreatite acuta Molto raro Ascite Molto raro Stomatite Molto raro Diarrea Molto raro Vomito Molto raro Costipazione Molto raro Nausea Molto raro Dolore addominale Non conosciuta Infiammazione della ghiandola parotide Non conosciuta Emorragia gastrointestinale Non conosciuta Infiammazione del cieco Non conosciuta Colite Non conosciuta Enterite Non conosciuta Disturbi addominali Non conosciuta Disturbi epatobiliari Funzionalitàepatica anormale Comune Epatite Raro Malattia epatica veno-occlusiva Molto raro Epatomegalia Molto raro Ittero Molto raro Epatite colestatica Non conosciuta Epatotossicità10 Non conosciuta Epatite citolitica Non conosciuta Colestasi Non conosciuta Patologie cutanee e del tessuto sottocutaneo Alopecia11 Molto comune Eruzione cutanea Raro Dermatite Raro Decolorazione delle unghie Raro Decolorazione della pelle12 Raro Sindrome di Stevens-Johnson Molto raro Necrolisi epidermica tossica Molto raro Eritema da radiazioni Molto raro Prurito (compreso prurito dovuto a infiammazione) Molto raro Eritema multiforme Non conosciuta Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede) Non conosciuta Orticaria Non conosciuta Eritema Non conosciuta Gonfiore facciale Non conosciuta Iperidrosi Non conosciuta Eruzione cutanea tossica Non conosciuta Vesciche Non conosciuta Disturbo delle unghie Non conosciuta Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo Rabdomiolisi Molto raro Crampi Molto raro Sclerodermia Non conosciuta Spasmi muscolari Non conosciuta Mialgia Non conosciuta Artralgia Non conosciuta Disturbi renali e delle vie urinarie Cistite Molto comune Microematuria Molto comune Cistite emorragica Comune Macroematuria Comune Emorragia suburetrale Molto raro Edema della parete vescicale Molto raro Fibrosi e sclerosi vescicale Molto raro Compromissione renale Molto raro Insufficienza renale Molto raro Creatinina ematica aumentata Molto raro Necrosi vascolare renale Molto raro Disturbo vascolare renale Non conosciuta Nefropatia tossica Non conosciuta Ureterite emorragica Non conosciuta Contrattura vescicale Non conosciuta Diabete insipido nefrogenico Non conosciuta Cellule epiteliali atipiche della vescica urinaria Non conosciuta Azoto ureico ematico aumentato Non conosciuta Necrosi vescicale Non conosciuta Gravidanza, puerperio e condizioni perinatali Travaglio prematuro Non conosciuta Disturbi dell’apparato riproduttivo e del seno Compromissione della spermatogenesi Comune Disturbo dell’ovulazione (raramente irreversibile) Non comune Amenorrea 13 Raro Azoospermia/aspermia13 Raro Oligospermia 13 Raro Infertilità Non conosciuta Insufficienza ovarica Non conosciuta Oligomenorrea Non conosciuta Atrofia testicolare Non conosciuta Disturbo ovarico Non conosciuta Diminuzione degli estrogeni nel sangue Non conosciuta Aumento della gonadotropina nel sangue Non conosciuta Disturbi congeniti, familiari e genetici Morte intra-uterina Non conosciuta Malformazione fetale Non conosciuta Ritardo della crescita fetale Non conosciuta Danno fetale Non conosciuta Effetto cancerogeno sulla prole Non conosciuta Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione Febbre Molto comune Brividi Comune Astenia Comune Malessere Comune Dolore toracico Raro Mal di testa Molto raro Insufficienza multiorgano Molto raro Reazioni nel sito di iniezione/infusione (trombosi, necrosi, flebite, infiammazione, dolore, gonfiore, eritema) Molto raro Deterioramento fisico generale Non conosciuta Malattia simil-influenzale Non conosciuta Piressia Non conosciuta Edema Non conosciuta Dolore Non conosciuta Fatica Non conosciuta Indagini Lattato deidrogenasi nel sangue aumentata Non comune Proteina C-reattiva aumentata Non comune Alterazioni all’ECG Non comune LVEF diminuita Non comune Aumento di peso Molto raro Livelli piùbassi di ormoni sessuali femminili Non comune Diminuzione del livello di estrogeni nel sangue Non conosciuta Aumento del livello di gonadotropina nel sangue Non conosciuta
² Compresi esiti fatali.
³ Tra cui leucemia mieloide acuta, leucemia promielocitica acuta.
4 Manifestata come insufficienza midollare, pancitopenia, neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia, trombocitopenia (complicata da sanguinamento), leucopenia, anemia.
5 Manifestata come mielopatia, neuropatia periferica, polineuropatia, nevralgia, disestesia, ipoestesia, parestesia, tremore, disgeusia, ipogeusia, parosmia.
6 Manifestata come mal di testa, alterazione del funzionamento mentale, convulsioni e visione anomala, dalla sfocatura alla perdita della vista.
7 Osservata in relazione a una reazione allergica.
8 Compresi esiti fatali.
9 Anche se l’incidenza della tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide è bassa, la prognosi per i pazienti affetti è infausta.
10 Insufficienza epatica, encefalopatia epatica, ascite, epatomegalia, ittero, bilirubina ematica aumentata, enzimi epatici aumentati (ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT).
11 Può progredire fino alla calvizie.
12 Dei palmi e dei talloni.
13 Persistente.
Nota: Alcune complicanze come tromboembolismo, coagulazione intravascolare disseminata e sindrome emolitico- uremica possono verificarsi come conseguenza dei disturbi sottostanti, ma la frequenza di queste complicanze puòaumentare a causa della chemioterapia con CICLOFOSFAMIDE SEACROSS.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari èrichiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in etàfertile Le ragazze trattate con ciclofosfamide durante la prepubertàgeneralmente sviluppano normalmente le caratteristiche sessuali secondarie e hanno mestruazioni regolari.
Le ragazze trattate con ciclofosfamide durante la prepubertàhanno successivamente concepito.
Le ragazze trattate con ciclofosfamide che hanno mantenuto la funzione ovarica dopo aver completato il trattamento sono a maggior rischio di sviluppare menopausa prematura (cessazione delle mestruazioni prima dei 40 anni di età).
Contraccezione in maschi e femmine Le donne non devono rimanere incinte durante il trattamento e per un periodo di 6 mesi dopo l'interruzione della terapia.
Gli uomini non devono avere figli durante il trattamento e per un periodo di 3 mesi dopo l'interruzione della terapia.
Le donne e gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante questi periodi di tempo.
Gravidanza I dati relativi all’uso della ciclofosfamide in donne gravide sono molto limitati.
Ci sono segnalazioni di gravi aberrazioni congenite multiple dopo l’uso durante il primo trimestre.
Studi su animali hanno dimostrato teratogenicitàe altra tossicitàriproduttiva (si veda paragrafo 5.3).
Tenuto conto dei dati ricavati dalle relazioni sui casi umani, dagli studi sugli animali e del meccanismo d’azione della ciclofosfamide, il suo uso durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, è sconsigliato.
In ogni singolo caso, il potenziale beneficio del trattamento deve essere soppesato rispetto al potenziale rischio per il feto.
Allattamento al seno La ciclofosfamide viene escreta nel latte materno e puòcausare neutropenia, trombocitopenia, bassa emoglobina e diarrea nei bambini.
La ciclofosfamide è controindicata durante l’allattamento al seno (si veda paragrafo 4.3).
Fertilità La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi.
Può causare sterilità in entrambi i sessi.
Nelle donne la ciclofosfamide puòcausare amenorrea transitoria o permanente e nei ragazzi trattati con ciclofosfamide durante la prepubertà, oligospermia o azoospermia.
Gli uomini trattati con ciclofosfamide possono sviluppare oligospermia o azoospermia.
Prima del trattamento con ciclofosfamide, gli uomini devono essere informati della possibilitàdi conservare e mantenere vitale lo sperma raccolto prima del trattamento. Conservazione
- Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, veda il paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.