CALQUENCE 56CPR RIV 100MG
8.876,93 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: ACALABRUTINIB
Data ultimo aggiornamento: 06/12/2023
Calquence in monoterapia o in associazione a obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC) non trattata in precedenza. Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC) non trattata in precedenza. Calquence in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. Calquence in associazione a bendamustina e rituximab (BR) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (MCL) non trattato in precedenza non eleggibili al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Calquence in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari (MCL) recidivante o refrattario non precedentemente trattati con un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK).
Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di acalabrutinib (come acalabrutinib maleato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
- Il trattamento con questo medicinale deve essere avviato e supervisionato da un medico con esperienza nell’uso di medicinali antitumorali.
Posologia La dose raccomandata di Calquence in monoterapia o in associazione ad altri medicinali di acalabrutinib è di 100 mg due volte al giorno (equivalente a una dose giornaliera totale di 200 mg).
L’intervallo tre le dosi di Calquence è di circa 12 ore.
Per i regimi di trattamento in associazione, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ciascun medicinale per le informazioni sul dosaggio (per i dettagli sui regimi di trattamento in associazione, vedere paragrafo 5.1).
Calquence in monoterapia o in associazione ad obinutuzumab Il trattamento con Calquence in monoterapia o in associazione ad obinutuzumab deve essere continuato fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab Il trattamento con Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab deve essere continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino al completamento dei 14 cicli di trattamento (ogni ciclo è di 28 giorni).
Calquence deve essere somministrato il Giorno 1 del Ciclo 1 per un totale di 14 cicli.
Venetoclax deve essere somministrato il Giorno 1 del Ciclo 3 per un totale di 12 cicli, iniziando da 20 mg e aumentando settimanalmente a 50 mg, 100 mg, 200 mg e infine 400 mg.
Se Calquence è somministrato in associazione a venetoclax e obinutuzumab, obinutuzumab deve essere somministrato alla dose di 100 mg il Giorno 1 del Ciclo 2, seguita da 900 mg che possono essere somministrati il Giorno 1 o il Giorno 2.
Somministrare obinutuzumab alla dose di 1 000 mg il Giorno 8 ed il Giorno 15 del Ciclo 2, seguiti da 1 000 mg il Giorno 1 dei Cicli da 3 a 7.
Obinutuzumab è somministrato per un totale di 6 cicli.
Calquence in associazione a bendamustina e rituximab Calquence deve essere somministrato il Giorno 1 del Ciclo 1 (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Bendamustina deve essere somministrata alla dose di 90 mg/m² nei Giorni 1 e 2 di ogni ciclo per un totale di 6 cicli.
Rituximab deve essere somministrato alla dose di 375 mg/m² il Giorno 1 di ogni ciclo per un totale di 6 cicli.
I pazienti che raggiungono una risposta (risposta parziale [partial response-PR] o risposta completa [complete response-CR]) dopo i primi 6 cicli, possono ricevere un trattamento di mantenimento con rituximab a 375 mg/m² il Giorno 1 di ogni altro ciclo per un massimo di 12 dosi aggiuntive, a partire dal Ciclo 8 fino al Ciclo 30.
Aggiustamenti della dose Reazioni avverse Le modifiche alla dose raccomandata di Calquence per reazioni avverse di Grado ≥ 3 in pazienti che ricevono Calquence in monoterapia e Calquence in associazione a obinutuzumab sono riportate nella Tabella 1.
Le modifiche alla dose raccomandata di Calquence per reazioni avverse di Grado ≥ 3 in pazienti che ricevono Calquence in associazione a bendamustina e rituximab sono riportate nella Tabella 2.
Tabella 1.
Aggiustamenti della dose raccomandata per reazioni avverse*
*Reazioni avverse classificate in base alla versione 4.03 ai Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).Reazione avversa Comparsa di reazione avversa Modifica della dose (dose iniziale = 100 mg ogni 12 ore circa) Trombocitopenia di Grado 3 con emorragia, Trombocitopenia di Grado 4 oppure Neutropenia di Grado 4 che dura più di 7 giorni Tossicità non ematologiche di Grado 3 o superiore Prima e seconda Interrompere Calquence Una volta che la tossicità si è risolta al Grado 1 o al basale, Calquence può essere ripreso a 100 mg circa ogni 12 ore Terza Interrompere Calquence Una volta che la tossicità si è risolta al Grado 1 o al basale, Calquence può essere ripreso con una frequenza ridotta di 100 mg una volta al giorno Quarta Interrompere permanentemente Calquence
Tabella 2.
Aggiustamenti della dose raccomandata per reazioni avverse* di Grado ≥ 3 in pazienti che ricevono Calquence in associazione a bendamustina e rituximab
* Reazioni avverse classificate in base alla versione 4.03 dei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).Reazione avversa Modifica della dose di bendamustina † Modifica della dose di Calquence Neutropenia In caso di neutropenia di Grado 3 o Grado 4‡: Interrompere bendamustina.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado ≤ 2 o al livello basale, bendamustina può essere ripresa alla dose di 70 mg/m².
Interrompere permanentemente bendamustina se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose.In caso di neutropenia di Grado 4 che dura da più di 7 giorni, interrompere Calquence.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado ≤ 2 o al livello basale, Calquence può essere ripreso alla dose iniziale (alla prima reazione avversa che si verifica) o ad una frequenza ridotta di 100 mg una volta al giorno (alla seconda e alla terza reazione avversa che si verifica).
Interrompere permanentemente Calquence alla quarta comparsa di reazione avversa.Trombocitopenia In caso di trombocitopenia di Grado 3 o 4: Interrompere bendamustina.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado ≤ 2 o al livello basale, bendamustina può essere ripresa alla dose di 70 mg/m².
Interrompere permanentemente bendamustina se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose.In caso di trombocitopenia di Grado 3 con sanguinamento significativo o di Grado 4, interrompere Calquence.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado ≤ 2 o al livello basale, Calquence può essere ripreso alla dose iniziale (alla prima reazione avversa che si verifica) o ad una frequenza ridotta di 100 mg una volta al giorno (alla seconda e alla terza che si verifica).
Interrompere permanentemente Calquence alla terza comparsa di reazione avversa per trombocitopenia con sanguinamento significativo.
Interrompere permanentemente Calquence alla quarta comparsa di reazione avversa.Altre tossicità ematologiche di Grado 4§ o tossicità ingestibile di Grado 3 Interrompere bendamustina.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado ≤ 2 o al livello basale, bendamustina può essere ripresa alla dose di 70 mg/m².
Interrompere permanentemente bendamustina se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose.Interrompere Calquence.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado ≤ 2 o al livello basale, Calquence può essere ripreso alla dose iniziale (alla prima reazione avversa che si verifica) o ad una frequenza ridotta di 100 mg una volta al giorno (alla seconda e alla terza reazione avversa che si verifica).
Interrompere permanentemente Calquence alla quarta comparsa di reazione avversa.Tossicità non ematologiche di Grado 3 o superiore Interrompere bendamustina.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado 1 o al livello basale, bendamustina può essere ripresa alla dose di 70 mg/m².
Interrompere permanentemente bendamustina se è necessaria un’ulteriore riduzione della dose.Interrompere Calquence.
Una volta che la tossicità si è risolta al Grado 2 o al basale, Calquence può essere ripreso alla dose iniziale (alla prima reazione avversa che si verifica) o ad una frequenza ridotta di 100 mg una volta al giorno (alla seconda reazione avversa che si verifica).
Interrompere permanentemente Calquence alla terza comparsa di reazione avversa.
†Per qualsiasi tossicità non elencata in questa tabella, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto locale di bendamustina.
‡ Considerare l’utilizzo di fattori di crescita mieloidi prima di modificare la dose di bendamustina.
§ La linfopenia di Grado 4 è un risultato atteso per il trattamento con bendamustina e rituximab.
La modifica della dose a causa della linfopenia è attesa solo se considerata clinicamente importante dagli sperimentatori, ad esempio infezioni associate ricorrenti.
¶La dose può essere nuovamente aumentata a discrezione del medico se il paziente tollera una dose ridotta per ≥ 4 settimane Fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di ciascuno dei medicinali usati in associazione a Calquence per ulteriori informazioni sulla gestione delle tossicità.
Interazioni Le raccomandazioni riguardo l’uso di Calquence con inibitori o induttori del CYP3A sono forniti nella Tabella 3 (vedere paragrafo 4.5).
Tabella 3.
Uso con inibitori o induttori del CYP3A
Le compresse di acalabrutinib possono essere co-somministrate con agenti riducenti l'acidità gastrica (inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi), a differenza delle capsule di acalabrutinib che mostrano un assorbimento compromesso quando somministrate con agenti riducenti l'acidità gastrica (vedere paragrafo 4.5).Medicinale somministrato in concomitanza Uso raccomandato di Calquence Inibitori del CYP3A Inibitore forte del CYP3A Evitare l’uso concomitante.
Se questi inibitori sono usati per un breve periodo (come gli antinfettivi, per un massimo di sette giorni), interrompere Calquence.Inibitore moderato del CYP3A Nessun aggiustamento della dose.
Monitorare i pazienti attentamente per verificare la presenza di reazioni avverse in caso di assunzione di inibitori moderati del CYP3A.Inibitore lieve del CYP3A Nessun aggiustamento della dose. Induttori del CYP3A Induttore forte del CYP3A Evitare l’uso concomitante.
Dose dimenticata Se il paziente dimentica di assumere una dose di Calquence per più di 3 ore, il paziente deve essere istruito di assumere la dose successiva all’ora normalmente programmata.
Non deve essere assunta una dose doppia di Calquence per compensare la dose dimenticata.
Popolazioni speciali Anziani Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (età ≥65 anni) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Non è stato condotto alcuno studio specifico in pazienti con compromissione renale.
Pazienti con compromissione renale lieve o moderata sono stati trattati in studi clinici con Calquence.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina superiore a 30 mL/min).
È necessario mantenere l’idratazione e monitorare periodicamente i livelli di creatinina nel siero.
Calquence deve essere somministrato ai pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) solo se il beneficio supera il rischio e questi pazienti devono essere monitorati attentamente per verificare la presenza di segni di tossicità.
Non vi sono dati relativi a pazienti con compromissione renale severa o a pazienti in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A, Child-Pugh B o bilirubina totale tra 1,5-3 volte il limite superiore della norma [ULN] e qualsiasi valore di AST).
Tuttavia, i pazienti con compromissione epatica moderata devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di segni di tossicità.
Si raccomanda di non utilizzare Calquence in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C o bilirubina totale >3 volte l’ULN e qualsiasi valore di AST) (vedere paragrafo 5.2).
Cardiopatia severa I pazienti con malattia cardiovascolare severa sono stati esclusi dagli studi clinici su Calquence.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Calquence nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione Calquence è per uso orale.
Le compresse devono essere deglutite intere con acqua all’incirca alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo (vedere paragrafo 4.5).
Le compresse non devono essere masticate, disciolte o divise. Avvertenze e precauzioni
- Emorragia Eventi emorragici maggiori, tra cui emorragia a carico del sistema nervoso centrale ed emorragia gastrointestinale, alcuni con esito fatale, si sono manifestati in pazienti con malattie ematologiche maligne, trattati con Calquence in monoterapia e in associazione ad altri medicinali.
Questi eventi si sono manifestati in pazienti con e senza trombocitopenia.
Nel complesso, gli eventi di sanguinamento sono stati eventi meno severi e hanno incluso lividura e petecchie (vedere paragrafo 4.8).
Il meccanismo degli eventi di sanguinamento non è ben compreso.
I pazienti trattati con agenti antitrombotici potrebbero essere esposti a un rischio maggiore di emorragia.
Usare cautela con gli agenti antitrombotici e prendere in considerazione un monitoraggio aggiuntivo per verificare la presenza di segni di sanguinamento qualora l’uso concomitante dovesse rendersi clinicamente necessario.
Warfarin o altri antagonisti della vitamina K non devono essere somministrati contemporaneamente a Calquence.
Prendere in considerazione il rapporto rischio-beneficio derivante dalla sospensione di Calquence per almeno 3 giorni pre- e post-intervento chirurgico.
Infezioni Infezioni gravi (batteriche, virali o micotiche), compresi eventi fatali, si sono manifestate in pazienti con malattie ematologiche trattati con Calquence in monoterapia e in associazione ad altri medicinali.
Queste infezioni si sono manifestate prevalentemente in assenza di neutropenia, con infezione neutropenica riferita nel 10,1%dei pazienti trattati in monoterapia e nel 26,8% dei pazienti trattati con la terapia di associazione.
Si sono manifestate infezioni dovute alla riattivazione del virus dell’epatite B (HBV) e al virus dell’herpes zoster (HSV), ad aspergillosi e a leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) (vedere paragrafo 4.8).
Riattivazione virale Sono stati segnalati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con Calquence.
La sierologia dell’epatite B (HBV) deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con Calquence.
Se i pazienti presentano una sierologia positiva per l’epatite B, prima dell’inizio del trattamento deve essere consultato un epatologo e il paziente deve essere monitorato e gestito secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell’epatite B.
Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), anche fatali, in seguito all’uso di Calquence nel contesto di una terapia immunosoppressiva precedente o concomitante.
I medici devono prendere in considerazione la LMP nella diagnosi differenziale in pazienti con segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento.
Se si sospetta la presenza di LMP, devono essere effettuate le opportune valutazioni diagnostiche e il trattamento con Calquence deve essere sospeso fino all’esclusione della LMP.
In caso di dubbi, è necessario rivolgersi a un neurologo e prendere in considerazione misure diagnostiche appropriate per la LMP, tra cui la RMI, preferibilmente con mezzo di contrasto, il test del liquido cerebrospinale (LCS) per il DNA virale del virus JC e la ripetizione delle valutazioni neurologiche.
Prendere in considerazione la profilassi secondo lo standard di cura nei pazienti che sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche.
Monitorare i pazienti per verificare la presenza di segni e sintomi di infezione e trattare come medicalmente appropriato.
Citopenie Citopenie di Grado 3 o 4 emergenti dal trattamento, tra cui neutropenia, anemia e trombocitopenia, si sono manifestate in pazienti con malattie ematologiche maligne trattati con Calquence in monoterapia e in associazione ad altri medicinali.
Monitorare l’emocromo completo quando clinicamente indicato (vedere paragrafo 4.8).
Seconda malignità primitiva Seconde malignità primitive, tra cui i tumori della pelle e quelli non cutanei, si sono manifestate in pazienti con malattie ematologiche maligne, trattati con Calquence in monoterapia e in associazione a ad altri medicinali.
Sono stati comunemente riportati tumori della pelle.
Monitorare i pazienti per verificare la comparsa di tumori della pelle e consigliare una protezione in caso di esposizione al sole (vedere paragrafo 4.8).
Fibrillazione atriale Fibrillazione/flutter atriale si è manifestata/o in pazienti con malattie ematologiche maligne trattati con Calquence in monoterapia e in associazione ad altri medicinali.
Monitorare per verificare la presenza di sintomi (ad es., palpitazioni, capogiro, sincope, dolore toracico, dispnea) di fibrillazione atriale e di flutter atriale ed effettuare un ECG quando clinicamente indicato (vedere paragrafi 4.5 e 4.2).
Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante la terapia con Calquence, deve essere effettuata una valutazione approfondita del rischio di malattia tromboembolica.
Nei pazienti ad alto rischio di malattia tromboembolica si deve prendere in considerazione un trattamento strettamente controllato con anticoagulanti e opzioni terapeutiche alternative a Calquence.
Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome-TLS) è stata segnalata in pazienti in terapia con Calquence.
I pazienti considerati a rischio di TLS (ad es., presenza di malattia bulky al basale) devono essere valutati per il possibile rischio di TLS e strettamente monitorati come clinicamente indicato.
Malattia polmonare interstiziale/polmonite La malattia polmonare interstiziale ( Interstitial Lung Disease -ILD)/polmonite è stata segnalata in pazienti trattati con Calquence in associazione a bendamustina e rituximab nel MCL.
Monitorare i pazienti per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite (ad es.
tosse, dispnea o ipossia) e gestire ILD/polmonite come clinicamente indicato.
Altri medicinali La co-somministrazione di forti inibitori del CYP3A con Calquence potrebbe portare ad un aumento dell’esposizione ad acalabrutinib e, di conseguenza, ad un maggiore rischio di tossicità.
Al contrario, la co-somministrazione di induttori del CYP3A potrebbe determinare un’esposizione inferiore ad acalabrutinib e, conseguentemente, un rischio di mancanza di efficacia.
L’uso concomitante di forti inibitori CYP3A deve essere evitato.
Se questi inibitori sono utilizzati per un breve periodo (come anti infettivi per un massimo di 7 giorni) il trattamento con Calquence deve essere interrotto.
I pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la presenza di segni di tossicità nel caso sia necessario usare un moderato inibitore del CYP3A (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L’uso concomitante di un forte induttore del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di mancanza di efficacia.
Calquence contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. Interazioni
- Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono metabolizzati principalmente dall’enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) ed entrambe le sostanze sono substrati della proteina P-gp e della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).
Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di acalabrutinib Inibitori del CYP3A/P-gp La somministrazione concomitante con un forte inibitore del CYP3A/P-gp (itraconazolo 200 mg una volta al giorno per 5 giorni) ha aumentato la Cmax e l’AUC di acalabrutinib rispettivamente di 3,9 volte e 5,0 volte nei soggetti sani (N=17).
L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A/P-gp deve essere evitato.
Se sono utilizzati forti inibitori del CYP3A/P-gp per un breve periodo (ad es., ketoconazolo, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ritonavir, telaprevir, posaconazolo, voriconazolo), il trattamento con Calquence deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.2).
La co-somministrazione con inibitori moderati del CYP3A (400 mg di fluconazolo come dose singola o 200 mg di isavuconazolo come dose ripetuta per 5 giorni) in soggetti sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di acalabrutinib da 1,4 volte a 2 volte mentre la Cmax e l'AUC del metabolita attivo ACP-5862 sono diminuite da 0,65 volte a 0,88 volte rispetto a quando acalabrutinib è stato somministrato da solo.
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose in associazione con inibitori moderati del CYP3A.
Monitorare attentamente i pazienti per le reazioni avverse (vedere paragrafo 4.2).
Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di acalabrutinib Induttori del CYP3A La somministrazione concomitante di un forte induttore del CYP3A (600 mg di rifampicina una volta al giorno per 9 giorni) ha ridotto la Cmax e l’AUC di acalabrutinib rispettivamente del 68% e del 77% nei soggetti sani (N=24).
L’uso concomitante di forti induttori di attività del CYP3A (ad esempio, fenitoina, rifampicina, carbamazepina) deve essere evitato.
Il trattamento concomitante con erba di S.
Giovanni, che potrebbe ridurre in modo imprevedibile le concentrazioni plasmatiche di acalabrutinib, deve essere evitato.
Medicinali riduttori dell’acidità gastrica Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di acalabrutinib quando una compressa di acalabrutinib da 100 mg è stata utilizzata in concomitanza con un inibitore della pompa protonica (rabeprazolo 20 mg due volte al giorno per 3 giorni).
Le compresse di acalabrutinib possono essere co-somministrate con agenti riducenti l'acido gastrico (inibitori della pompa protonica, antagonisti del recettore H2, antiacidi), a differenza delle capsule di acalabrutinib che mostrano un assorbimento compromesso quando somministrate con agenti riducenti l'acidità gastrica.
Principi attivi le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da Calquence Substrati del CYP3A Sulla base dei dati in vitro, non si può escludere che acalabrutinib sia un inibitore del CYP3A4 a livello intestinale e possa aumentare l’esposizione dei substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo intestinale del CYP3A.
Si deve prestare attenzione se si somministra acalabrutinib in concomitanza con i substrati del CYP3A4 con uno stretto intervallo terapeutico, somministrati per via orale (ad es., ciclosporina, ergotamina, pimozide).
Effetto di acalabrutinib sui substrati del CYP1A2 Gli studi in vitro indicano che acalabrutinib induce il CYP1A2.
La somministrazione concomitante di acalabrutinib con i substrati del CYP1A2 (ad es., teofillina, caffeina) può ridurre la loro esposizione.
Effetti di acalabrutinib e del suo metabolita attivo, ACP-5862, sui sistemi di trasporto del medicinale Acalabrutinib può aumentare l’esposizione ai substrati della BCRP somministrati in concomitanza (ad es., metotrexato) mediante inibizione della BCRP intestinale (vedere paragrafo 5.2).
Per ridurre al minimo il potenziale di interazione nel tratto gastrointestinale (GI), i substrati della BCRP a stretto intervallo terapeutico per via orale, come il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo l’assunzione di acalabrutinib.
ACP-5862 può aumentare l’esposizione ai substrati co-somministrati di MATE1 (ad es., metformina) mediante l’inibizione di MATE1 (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti che assumono medicinali concomitanti con predisposizione dipendente da MATE1 (ad es., metformina) devono essere monitorati per verificare la presenza di segni di modificata tollerabilità a seguito di una maggiore esposizione al medicinale concomitante mentre ricevono Calquence. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Calquence in monoterapia Dei 1 478 pazienti trattati con Calquence in monoterapia, le reazioni avverse al farmaco (adverse drug reactions-ADRs) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado sono state: infezione, diarrea, cefalea, dolore muscoloscheletrico, lividura, tosse, artralgia, stanchezza, nausea ed eruzione cutanea.
Le reazioni avverse da farmaco più comunemente segnalate (≥ 5%) di Grado ≥ 3 sono state: infezione, leucopenia, neutropenia, anemia, seconda malignità primitiva, e trombocitopenia.
Calquence in associazione ad obinutuzumab Dei 223 pazienti trattati con Calquence in associazione ad obinutuzumab, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado segnalate nei pazienti sono state: infezione, dolore muscoloscheletrico, diarrea, cefalea, leucopenia, neutropenia, tosse, stanchezza, artralgia, nausea, capogiri e stipsi.
Le reazioni avverse da farmaco più comunemente segnalate (≥ 5%) di Grado ≥ 3 sono state: leucopenia, neutropenia, infezione, trombocitopenia e anemia.
Calquence in associazione a venetoclax Dei 291 pazienti trattati con Calquence in associazione a venetoclax, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado sono state infezioni, neutropenia, cefalea, lividura, diarrea e dolore muscoloscheletrico.
La reazione avversa da farmaco più comunemente segnalata (≥ 5%) di Grado ≥ 3 è stata la neutropenia.
Calquence in associazione a venetoclax e obinutuzumab Dei 284 pazienti trattati con Calquence in associazione a venetoclax e obinutuzumab, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado sono state infezioni, neutropenia, cefalea, lividura, diarrea, nausea e dolore muscoloscheletrico.
Le reazioni avverse da farmaco più comunemente segnalate (≥ 5%) di Grado ≥ 3 sono state neutropenia e trombocitopenia.
Calquence in associazione a bendamustina e rituximab Dei 297 pazienti trattati con Calquence in associazione a bendamustina e rituximab, le reazioni avverse al farmaco (ADRs) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado sono state: neutropenia, nausea, eruzione cutanea, diarrea, dolore muscoloscheletrico, cefalea, stanchezza, vomito, stipsi, anemia e trombocitopenia.
Le reazioni avverse al farmaco più comunemente segnalate (≥ 5%) di Grado ≥ 3 sono state: neutropenia, eruzione cutanea, trombocitopenia, anemia, infezione polmonare, seconde malignità primitive, ipertensione e seconde malignità primitive ad esclusione di quella cutanea non-melanoma.
Tabella delle reazioni avverse Le seguenti tabelle presentano le reazioni avverse al farmaco (ADRs) identificate negli studi clinici con pazienti che ricevono Calquence in monoterapia o in terapia di associazione per malattie ematologiche maligne.
La durata mediana del trattamento con Calquence in monoterapia nell’insieme dei dati raccolti è stata di 38,2 mesi.
La durata mediana del trattamento con Calquence in pazienti trattati con Calquence in associazione a bendamustina e rituximab è stata di 28,6 mesi.
La durata mediana del trattamento con Calquence in pazienti trattati con Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab è stata di 12,9 mesi.
Le reazioni avverse ai farmaci (ADRs) sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (system organ class-SOC) secondo MedDRA.
All’interno di ogni classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono ordinate per frequenza, con le reazioni più frequenti indicate per prime.
Inoltre, per ogni reazione avversa al farmaco (ADR) viene definita la corrispondente categoria di frequenza come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun raggruppamento di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.
Tabella 4.
Reazioni avverse al farmaco* di pazienti con malattie ematologiche maligne trattati con acalabrutinib in monoterapia (N=1 478)
*In base alla versione 4.03 dei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).SOC secondo MedDRA Termine MedDRA Termine MedDRA Grado ≥ 3 * (%) Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Molto comune (25,8) 1,2 Infezione polmonare Molto comune (15,8) 8,7 Sinusite Molto comune (11,4) 0,4 Infezione delle vie urinarie Comune (9,9) 1,8 Bronchite Comune (9,7) 0,6 Infezioni da herpes virus † Comune (9,1) 0,9 Nasofaringite Comune (8,3) 0 Infezioni da aspergillus † Non comune (0,7) 0,6 Riattivazione di epatite B Non comune (0,4) 0,3 Tumori benigni, maligni e non specificati Seconda malignità primitiva (SPM) † Molto comune (17,6) 6,7 Tumore maligno della cute non-melanoma † Comune (9,9) 1,4 Seconda malignità primitiva, ad esclusione di quella cutanea non melanoma † Comune (9,7) 5,5 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia † Molto comune (19,4) 17,5 Anemia † Molto comune (17,1) 9,5 Trombocitopenia † Molto comune (11,5) 6,2 Linfocitosi Non comune (0,5) 0,3 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale Non comune (0,5) 0,4 Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune (36,5) 1,2 Capogiro Molto comune (13,9) 0,1 Patologie cardiache Fibrillazione/flutter atriale † Comune (7,4) 2,3 Patologie vascolari Lividura † Molto comune (30,9) 0 Contusione Molto comune (20,7) 0 Petecchie Comune (8,9) 0 Ecchimosi Comune (5,7) 0 Emorragia/ematoma † Molto comune (16,3) 3,2 Emorragia gastrointestinale Non comune (0,9) 0,7 Emorragia intracranica Non comune (0,1) 0,1 Ipertensione † Molto comune (11,9) 4,9 Epistassi Comune (8,0) 0,3 Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (36,7) 2,6 Nausea Molto comune (21,8) 0,8 Stipsi Molto comune (15,2) 0,1 Dolore addominale † Molto comune (14,5) 1,2 Vomito Molto comune (14,0) 0,7 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea † Molto comune (20,3) 0,9 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico † Molto comune (31,9) 1,8 Artralgia Molto comune (24,0) 0,9 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Molto comune (23,6) 2,0 Astenia Comune (7,0) 0,9 Esami diagnostici § (esiti basati sui risultati dei test) Emoglobina diminuita± Molto comune (47,4) 10,8 Conta assoluta dei neutrofili diminuita± Molto comune (43,9) 24,0 Piastrine diminuite± Molto comune (36,9) 9,5
† Include un termine multiplo di reazione avversa.
±Indica l’incidenza degli esiti di laboratorio, non degli eventi avversi segnalati.
§Presentato come valori di grado CTCAE Tabella 5.
Reazioni avverse al farmaco* di pazienti con malattie ematologiche maligne trattati con acalabrutinib in terapia di associazione (N=1 095)
* In base alla versione 4.03 dei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).Calquence + Obinutuzumab Calquence + BR Calquence + venetoclax Calquence + venetoclax + obinutuzumab N=223 N=297 N=291 N=284 SOC e Termine secondo MedDRA Tutti i Gradi (%) Grado ≥ 3* (%) Tutti i Gradi (%) Grado ≥ 3* (%) Tutti i Gradi (%) Grado ≥ 3* (%) Tutti i Gradi (%) Grado ≥ 3* (%) Infezioni and infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori Molto comune (31,4) 1,8 Molto comune(18,2) 0,3 Comune (8,2) 0,3 Comune (6,3) 0 Sinusite Molto comune (15,2) 0,4 Comune (6,4) 0 Comune (2,7) 0 Comune (2,5) 0 Nasofaringite Molto comune (13,5) 0,4 Comune (5,4) 0 Comune (1,4) 0 Comune (1,1) 0 Infezione delle vie urinarie Molto comune (13) 0,9 Molto comune (11,1) 1,7 Comune (3,1) 0 Comune (6,0) 0,4 Infezione polmonare Molto comune (10,8) 5,4 Molto comune (16,2) 8,8 Comune (3,8) 1,4 Comune (5,3) 3,9 Bronchite Comune (9,9) 0 Comune (6,4) 0,3 Comune (2,1) 0 Comune (2,5) 0 Infezioni da herpes virus † Comune (6,7) 1,3 Molto comune (12,8) 1,0 Comune (4,8) 0 Comune (3,5) 0,4 Leucoencefalopatia multifocale progressiva Non comune (0,4) 0,4 Non nota 0 Non nota 0 Non nota 0 Riattivazione di epatite B Non comune (0,9) 0,1 Comune (1,3) 0,3 Non nota 0 Non nota 0 Infezioni da aspergillus † Non nota 0 Non comune (0,3) 0,3 Non nota 0 Non comune (0,4) 0,4 Tumori benigni, maligni e non specificati Seconda malignità primitiva (SPM) † Molto comune (13) 4,0 Molto comune (17,8) 7,4 Comune (5,2) 1,7 Comune (4,2) 1,8 Tumore maligno della cute non-melanoma † Comune (7,6) 0,4 Molto comune (11,1) 2,0 Comune (3,1) 0 Comune (1,8) 0,4 Seconda malignità primitiva, ad esclusione di quella cutanea non melanoma † Comune (6,3) 3,6 Comune (9,8) 5,4 Comune (2,7) 1,7 Comune (2,5) 1,4 Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia † Molto comune (31,8) 30 Molto comune (54,9) 50,2 Molto comune (37,1) 32,3 Molto comune (50,4) 46,1 Trombocitopenia † Molto comune (13,9) 9 Molto comune (22,9) 9,8 Comune (5,8) 2,1 Molto comune (12,3) 9,2 Anemia † Molto comune (11,7) 5,8 Molto comune (24,2) 9,4 Comune (6,9) 3,8 Comune (4,6) 2,1 Linfocitosi Non comune (0,4) 0,4 Non comune (0,7) 0 Non nota 0 Non comune (0,7) 0,4 Disturbi del metabolismo e della nutrizione Sindrome da lisi tumorale Comune (1,8) 1,3 Comune (1,3) 1,3 Non comune (0,3) 0,3 Non comune (0,4) 0,4 Patologie del sistema nervoso Cefalea Molto comune (43) 0,9 Molto comune (30,3) 1,3 Molto comune (35,1) 1,4 Molto comune (28,2) 0,4 Capogiro Molto comune (23,8) 0 Molto comune (14,5) 0,7 Comune (5,5) 0 Comune (6,7) 0 Patologie cardiache Fibrillazione/flutter atriale † Comune (3,1) 0,9 Comune (6,7) 4,0 Non comune (0,7) 0,3 Comune (2,1) 0,7 Patologie vascolari Lividura † Molto comune (38,6) 0 Molto comune (14,1) 0,3 Molto comune (20,6) 0 Molto comune (21,8) 0 Contusione Molto comune (27,4) 0 Molto comune (11,1) 0 Molto comune (14,1) 0 Molto comune (16,2) 0 Petecchie Molto comune (11,2) 0 Comune (2,0) 0 Comune (4,8) 0 Comune (5,3) 0 Ecchimosi Comune (3,1) 0 Comune (3,0) 0,3 Comune (2,7) 0 Comune (3,9) 0 Emorragia/ematoma † Molto comune (17,5) 1,3 Molto comune (15,5) 1,0 Comune (8,9) 0,7 Comune (8,5) 1,1 Emorragia gastrointestinale Comune (3,6) 0,9 Non comune (0,3) 0 Non comune (0,7) 0,3 Non nota 0 Emorragia intracranica Non comune (0,9) 0 Non nota 0 Non nota 0 Non nota 0 Ipertensione † Molto comune (13,5) 3,6 Molto comune (12,5) 5,7 Comune (4,1) 2,7 Comune (3,9) 2,1 Epistassi Comune (8,5) 0 Comune (2,7) 0 Comune (1,7) 0 Comune (4,2) 0 Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite± - - Comune (2,4) 0,3 - - - - Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune (43,9) 4,5 Molto comune (37,4) 3,0 Molto comune (32,6) 1,7 Molto comune (36,3) 1,4 Nausea Molto comune (26,9) 0 Molto comune (42,8) 1,3 Molto comune (14,8) 0 Molto comune (21,8) 0,7 Stipsi Molto comune (20,2) 0 Molto comune (24,6) 1,0 Comune (6,5) 0,3 Comune (8,1) 0 Vomito Molto comune (19,3) 0,9 Molto comune (25,6) 0,7 Comune (5,5) 0 Comune (6,7) 0 Dolore addominale † Molto comune (14,8) 1,3 Molto comune (12,1) 2,0 Comune (7,9) 1,0 Comune (8,1) 0,7 Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea † Molto comune (30,9) 1,8 Molto comune (39,1) 9,8 Molto comune (12,0) 0,3 Molto comune (16,2) 1,1 Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Dolore muscoloscheletrico † Molto comune (44,8) 2,2 Molto comune (34,3) 3,7 Molto comune (24,1) 0,7 Molto comune (21,8) 1,1 Artralgia Molto comune (26,9) 1,3 Molto comune (17,5) 0,7 Molto comune (12,7) 1,0 Molto comune (10,9) 0,4 Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Stanchezza Molto comune (30,5) 1,8 Molto comune (29,3) 2,7 Molto comune (14,8) 0,3 Molto comune (14,4) 0 Astenia Comune (7,6) 0,4 Molto comune (10,4) 1,0 Comune (4,1) 0 Comune (3,2) 0 Esami diagnostici¶ Conta assoluta dei neutrofili diminuita§ Molto comune (57,4) 35 Molto comune (76,8) 56,6 Molto comune (78,0) 38,1 Molto comune (81,7) 53,5 Piastrine diminuite§ Molto comune (46,2) 10,8 Molto comune (69,4) 17,8 Molto comune (42,6) 5,2 Molto comune (54,9) 13,7 Emoglobina diminuita§ Molto comune (43,9) 9 Molto comune (79,5) 10,8 Molto comune (34,7) 6,5 Molto comune (45,8) 3,5 Alanina aminotransferasi aumentata‡ - - Comune (9,1) 4,4 - - - - Aspartato aminotransferasi aumentata‡ - - Comune (8,1) 3,0 - - - -
†Include termini multipli di reazione avversa ±È stato segnalato un evento con esito fatale.
§Indica l’incidenza degli esiti di laboratorio, non degli eventi avversi segnalati.
¶Presentato come valori di grado CTCAE.
‡Reazione avversa solo per il braccio Calquence + BR nello studio ECHO.
Descrizione di reazioni avverse selezionate Infezioni gravi quando si trattano pazienti con Calquence in associazione a venetoclax con o senza obinutuzumab Dei 291 pazienti trattati con Calquence in associazione a venetoclax, infezioni severe (Grado ≥ 3) sono state segnalate nel 12,4% dei pazienti (polmonite da COVID-19 o COVID-19 sono state segnalate con maggiore frequenza).
Infezioni fatali si sono verificate nel 3,1% dei pazienti (polmonite da COVID-19 o COVID-19 sono state segnalate con maggiore frequenza).
Dei 284 pazienti trattati con Calquence in associazione e venetoclax e obinutuzumab, infezioni severe (Grado ≥ 3) sono state segnalate nel 23,6% dei pazienti (polmonite da COVID-19 o COVID-19 sono state segnalate con maggiore frequenza).
Infezioni fatali si sono verificate nel 5,6% dei pazienti (polmonite da COVID-19 o COVID-19 sono state segnalate con maggiore frequenza).
Interruzione permanente e riduzione della dose a causa delle reazioni avverse Dei 1 478 pazienti trattati con Calquence in monoterapia, l’interruzione permanente dovuta a reazioni avverse è stata segnalata nel 14,6% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali figuravano infezione polmonare, trombocitopenia e diarrea.
Le riduzioni della dose dovute a reazioni avverse sono state segnalate nel 5,9% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali figuravano la riattivazione di epatite B, sepsi e diarrea.
Dei 223 pazienti trattati con Calquence in associazione ad obinutuzumab, l’interruzione permanente di Calquence dovuta a reazioni avverse è stata segnalata nel 10,8% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali figuravano polmonite, trombocitopenia e diarrea.
Le riduzioni della dose dovute a reazioni avverse sono state segnalate nel 6,7% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali figuravano neutropenia, diarrea e vomito.
Dei 291 pazienti trattati con Calquence in associazione a venetoclax, l’interruzione permanente di Calquence dovuta a reazioni avverse è stata segnalata nel 7,6% dei pazienti e una riduzione della dose di Calquence dovuta a reazioni avverse è stata segnalata nel 5,8% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali che hanno portato all’interruzione permanente figuravano polmonite da COVID-19 e COVID-19 e la reazione avversa che ha portato alla riduzione della dose è stata la neutropenia.
Dei 284 pazienti trattati con Calquence in associazione a venetoclax e obinutuzumab, l’interruzione permanente di Calquence dovuta a reazioni avverse è stata segnalata nel 13,7% dei pazienti e riduzioni della dose di Calquence dovute a reazioni avverse sono state segnalate nel 6,3% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali che hanno portato all’interruzione permanente figuravano polmonite da COVID-19 e COVID-19 e la reazione avversa che ha portato alla riduzione della dose è stata la neutropenia.
Dei 297 pazienti trattati con Calquence in associazione a bendamustina e rituximab, l’interruzione permanente a causa di reazioni avverse è stata segnalata nel 42,8% dei pazienti.
Tra le principali reazioni avverse figuravano COVID-19, polmonite da COVID-19, neutropenia e infezione polmonare.
Riduzioni della dose a causa di reazioni avverse sono state segnalate nel 10,1% dei pazienti.
Tra le reazioni avverse principali figuravano neutropenia e nausea.
Anziani Dei 1 478 pazienti arruolati negli studi clinici di Calquence in monoterapia, il 42% aveva un’età superiore ai 65 e inferiore ai 75 anni e il 20,6% aveva un’età pari o superiore ai 75 anni.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e più giovani.
Dei 223 pazienti arruolati negli studi clinici di Calquence in terapia di associazione con obinutuzumab, il 47% aveva un’età superiore ai 65 e inferiore ai 75 anni e il 26% aveva un’età pari o superiore ai 75 anni.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e più giovani.
Dei 291 pazienti trattati con Calquence in associazione con venetoclax, il 28,9% aveva un’età superiore ai 65 e inferiore ai 75 anni e il 4,5% aveva un’età pari o superiore ai 75 anni.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e più giovani.
Dei 284 pazienti trattati con Calquence in associazione con venetoclax e obinutuzumab, il 24% aveva un’età superiore ai 65 e inferiore ai 75 anni e il 6,3% aveva un’età pari o superiore ai 75 anni.
Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e più giovani.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare il concepimento di un figlio mentre ricevono Calquence.
Gravidanza I dati relativi all’uso di acalabrutinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato.
Sulla base dei risultati di studi sugli animali, potrebbe esserci un rischio per il feto a causa dell'esposizione ad acalabrutinib durante la gravidanza.
È stata osservata distocia (travaglio difficile o prolungato) nel ratto e la somministrazione a conigli gravidi è stata associata a una ridotta crescita fetale (vedere paragrafo 5.3).
Calquence non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna non richiedano un trattamento con acalabrutinib.
Allattamento Non è noto se acalabrutinib sia escreto nel latte materno.
Non esistono dati sull’effetto di acalabrutinib sul neonato allattato al seno o sulla produzione di latte.
Acalabrutinib e il suo metabolita attivo erano presenti nel latte delle femmine di ratto in allattamento.
Il rischio per i neonati allattati al seno non può essere escluso.
Si consiglia alle madri che allattano di non allattare durante il trattamento con Calquence e nei 2 giorni successivi all’assunzione dell’ultima dose.
Fertilità Non esistono dati relativi all’effetto di Calquence sulla fertilità umana.
In uno studio non clinico con acalabrutinib condotto su ratti di sesso maschile e femminile non sono stati osservati effetti avversi sui parametri della fertilità (vedere paragrafo 5.3). Conservazione
- Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.