CABOMETYX 30CPR RIV 40MG FL

9.607,19 €

Prezzo indicativo

• ATC: L01EX07
• Descrizione tipo ricetta: RNRL - LIMITATIVA NON RIPETIB.
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 03/12/2017

Carcinoma a cellule renali (RCC) CABOMETYX è indicato in monoterapia per il carcinoma a cellule renali avanzato (Renal Cell Carcinoma, RCC) -come trattamento di prima linea in pazienti adulti con rischio intermedio o sfavorevole (vedere paragrafo 5.1) - in pazienti adulti precedentemente trattati con terapia contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF) (vedere paragrafo 5.1) CABOMETYX, in associazione a nivolumab, è indicato per il trattamento di prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti (vedere paragrafo 5.1). Carcinoma epatocellulare (HCC) CABOMETYX è indicato come monoterapia per il trattamento del carcinoma epatocellulare (HCC) negli adulti che sono stati precedentemente trattati con sorafenib. Carcinoma differenziato della tiroide (DTC) CABOMETYX è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma differenziato della tiroide (DTC) localmente avanzato o metastatico, refrattario o non eleggibile allo iodio radioattivo (RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica. Tumori neuroendocrini (NET) CABOMETYX è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da tumori neuroendocrini ben differenziati extra-pancreatici (epNET) e pancreatici (pNET), non resecabili o metastatici, che sono progrediti dopo almeno una precedente terapia sistemica diversa dagli analoghi della somatostatina.
CABOMETYX 20 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 20 mg di cabozantinib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 15,54 mg di lattosio.CABOMETYX 4O mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 40 mg di cabozantinib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 31,07 mg di lattosio.CABOMETYX 60 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene cabozantinib (S)-malato equivalente a 60 mg di cabozantinib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 46,61 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

La terapia con CABOMETYX deve essere iniziata da un medico esperto nella somministrazione di medicinali antitumorali.
Posologia CABOMETYX compresse e cabozantinib capsule non sono bioequivalenti e non devono essere utilizzate in maniera intercambiabile (vedere paragrafo 5.2).
CABOMETYX come monoterapia Per RCC, HCC, DTC e NET la dose raccomandata di CABOMETYX è di 60 mg, una volta al giorno.
Il trattamento deve continuare fino a quando il paziente non ha più beneficio clinico dalla terapia o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile.
CABOMETYX in associazione a nivolumab in RCC avanzato di prima linea La dose raccomandata di CABOMETYX è di 40 mg una volta al giorno in associazione a nivolumab somministrato per via endovenosa a 240 mg ogni 2 settimane o 480 mg ogni 4 settimane.
Il trattamento deve continuare fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.
Nivolumab deve essere continuato fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile o fino a 24 mesi nei pazienti senza progressione della malattia (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per la posologia di nivolumab).
Modifica del trattamento La gestione delle sospette reazioni avverse al farmaco potrebbe richiedere l’interruzione temporanea del trattamento e/o la riduzione della dose (vedere Tabella 1).
Quando è necessaria la riduzione della dose in monoterapia, si raccomanda di passare a 40 mg al giorno e poi a 20 mg al giorno.
Quando CABOMETYX viene somministrato in associazione a nivolumab, si raccomanda di ridurne la dose a 20 mg una volta al giorno e poi a 20 mg a giorni alterni (fare riferimento all’RCP di nivolumab per la modifica del trattamento raccomandata per nivolumab).
Si raccomanda l’interruzione della somministrazione per la gestione di tossicità di grado 3 CTCAE o superiore oppure di tossicità intollerabili di grado 2.
Si raccomanda la riduzione della dose per eventi che, qualora dovessero persistere, potrebbero diventare gravi o intollerabili.
Se il paziente dimentica una dose, questa non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore alla dose successiva.
Tabella 1: Raccomandazioni sulla modifica della dose di CABOMETYX in caso di reazioni avverse

Reazione avversa e severità	Modifica del trattamento
Reazioni avverse di grado 1 e 2 tollerabili e facili da gestire	Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose. Aggiungere una terapia di supporto come indicato.
Reazioni avverse di grado 2 intollerabili e che non possono essere gestite mediante una riduzione della dose o una terapia di supporto	Interrompere il trattamento finché la gravità della reazione avversa non si è ridotta a un grado ≤ 1. Aggiungere una terapia di supporto come indicato. Valutare la ripresa del trattamento ad una dose ridotta.
Reazioni avverse di grado 3 (ad eccezione di anomalie non clinicamente rilevanti nei parametri di laboratorio)	Interrompere il trattamento finché la gravità della reazione avversa non si è ridotta a un grado ≤ 1. Aggiungere una terapia di supporto, come indicato. Riprendere il trattamento a una dose ridotta.
Reazioni avverse di grado 4 (ad eccezione di anomalie non clinicamente rilevanti nei parametri di laboratorio)	Interrompere il trattamento. Istituire una terapia medica appropriata. Se la gravità della reazione avversa si riduce a un grado ≤ 1, riprendere il trattamento a una dose ridotta. Se la reazione avversa non si risolve, interrompere definitivamente il trattamento.
Aumento degli enzimi epatici per i pazienti con RCC trattati con CABOMETYX in associazione a nivolumab
Incremento di ALT o AST > 3 ma ≤10 volte il limite superiore della norma senza concomitante aumento della bilirubina totale ≥ 2 il limite superiore della norma	Interrompere CABOMETYX e nivolumab fino a quando queste reazioni avverse si risolvono a Grado ≤1 La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione se si sospetta una reazione immuno-mediata (fare riferimento al RCP di nivolumab). Dopo la risoluzione si può considerare di ricominciare con un singolo medicinale o in modo sequenziale con entrambi i medicinali. Se si riprende con nivolumab, fare riferimento al RCP di nivolumab.
ALT o AST> 10 volte il limite superiore della norma o > 3 volte il limite superiore della norma con bilirubina totale concomitante ≥ 2 volte ULN	Interrompere definitivamente CABOMETYX e nivolumab. La terapia con corticosteroidi può essere presa in considerazione se si sospetta una reazione immuno-mediata (fare riferimento al RCP di nivolumab).

Nota: i gradi di tossicità sono classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 4.0 (NCI-CTCAE v4) Medicinali concomitanti Medicinali concomitanti che sono potenti inibitori di CYP3A4 devono essere utilizzati con cautela.
Deve essere evitato l’utilizzo cronico di medicinali concomitanti che sono potenti induttori di CYP3A4 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Deve essere presa in considerazione la scelta di un medicinale concomitante alternativo che presenti una capacità minima o nulla di indurre o inibire CYP3A4.
Popolazioni speciali Anziani Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose specifico per l’utilizzo di cabozantinib nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni).
Etnia Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’etnia (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
L’uso di cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione renale severa, in quanto la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.
Compromissione epatica In pazienti con compromissione epatica lieve non è richiesto un aggiustamento della dose.
Poiché sono disponibili solo dati limitati per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.
In questi pazienti è raccomandato un attento monitoraggio della sicurezza generale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Non vi è esperienza clinica in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), pertanto non è raccomandato l’uso di cabozantinib in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione cardiaca Sono disponibili dati limitati in pazienti con insufficienza cardiaca.
Non possono essere fornite raccomandazioni specifiche relativamente alla dose.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cabozantinib nei bambini ed adolescenti di età < 18 anni non sono state ancora stabilite.
I dati al momento disponibili sono riportati ai paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione CABOMETYX è per uso orale.
Le compresse devono essere ingerite intere e non frantumate.
I pazienti devono essere informati del fatto che non devono assumere cibo nelle 2 ore precedenti l’assunzione della dose e non devono assumere cibo per almeno 1 ora dopo l’assunzione della dose di CABOMETYX.

Avvertenze e precauzioni

Poiché la maggior parte delle reazioni avverse si verifica nella fase iniziale del trattamento, il medico deve valutare il paziente attentamente nel corso delle prime 8 settimane di trattamento per stabilire la necessità di modifiche della dose.
Le reazioni avverse che normalmente hanno un esordio precoce includono ipocalcemia, ipokaliemia, trombocitopenia, ipertensione, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, proteinuria ed eventi gastrointestinali (GI) (dolore addominale, infiammazione della mucosa, stipsi, diarrea, vomito).
La gestione delle sospette reazioni avverse può richiedere l’interruzione temporanea o la riduzione della dose della terapia con cabozantinib (vedere paragrafo 4.2): Si sono verificate riduzioni della dose e interruzioni della dose a causa di un evento avverso (AE) rispettivamente nel 46-67% e nel 70-84% dei pazienti trattati con cabozantinib negli studi clinici principali di monoterapia in RCC (METEOR, CABOSUN), HCC (CELESTIAL), DTC (COSMIC-311) e NET (CABINET).
Sono state necessarie due riduzioni della dose nel 9,4% - 33% dei pazienti.
Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 38-106 giorni, mentre il tempo mediano alla prima interruzione della dose è stato di 28-68 giorni.
Quando cabozantinib è stato somministrato in associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea del RCC avanzato, si sono verificate la riduzione e l'interruzione della dose di cabozantinib a causa di un AE rispettivamente nel 54,1% e nel 73,4% dei pazienti dello studio clinico (CA2099ER).
Sono state necessarie due riduzioni della dose nel 9,4% dei pazienti.
Il tempo mediano alla prima riduzione della dose è stato di 106 giorni, mentre il tempo mediano alla prima interruzione della dose è stato di 68 giorni.
Epatotossicità Anomalie nei test di funzionalità epatica (aumenti di alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) sono stati frequentemente osservati in pazienti trattati con cabozantinib.
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con cabozantinib e di monitorarli attentamente durante il trattamento.
Per i pazienti con peggioramento dei test di funzionalità epatica, considerato correlato al trattamento con cabozantinib (cioè dove nessuna causa alternativa è evidente), si consiglia di seguire le raccomandazioni di modifica della dose in Tabella 1 (vedere paragrafo 4.2).
Quando cabozantinib è somministrato in associazione a nivolumab, aumenti dei valori di ALT e AST di grado 3 e 4 sono stati riportati con maggiore frequenza rispetto alla monoterapia con cabozantinib in pazienti con RCC avanzato (vedere paragrafo 4.8).
Gli enzimi epatici devono essere monitorati prima dell’inizio e periodicamente durante il trattamento.
È necessario seguire le linee guida per la gestione medica di entrambi i medicinali (vedere paragrafo 4.2 e fare riferimento all’RCP di nivolumab).
Sono stati segnalati casi rari di sindrome del dotto biliare evanescente.
Tutti i casi si sono verificati in pazienti che hanno ricevuto inibitori del checkpoint immunitario, prima o in concomitanza al trattamento con cabozantinib.
Cabozantinib viene eliminato principalmente attraverso la via epatica.
Un monitoraggio più attento della sicurezza generale è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere anche paragrafi 4.2 e 5.2).
Nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) in trattamento con cabozantinib si è sviluppata encefalopatia epatica in una percentuale relativa più alta.
Cabozantinib non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C) (vedere paragrafo 4.2).
Encefalopatia epatica Nello studio nel HCC (CELESTIAL), l’encefalopatia epatica è stata riportata più frequentemente nel braccio in terapia con cabozantinib rispetto a quello con placebo.
Cabozantinib è stato associato a diarrea, vomito, appetito ridotto e anomalie elettrolitiche.
Nei pazienti con HCC con compromissione epatica, questi effetti non-epatici possono essere fattori scatenanti per lo sviluppo di encefalopatia epatica.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di encefalopatia epatica.
Perforazioni e fistole Con cabozantinib sono state osservate gravi perforazioni e fistole GI, talvolta fatali.
I pazienti che presentano malattia infiammatoria intestinale (ad es.
malattia di Crohn, colite ulcerosa, peritonite, diverticolite o appendicite), infiltrazione neoplastica del tratto gastrointestinale o complicanze dovute ad una precedente chirurgia gastrointestinale (in particolare, quando associate ad una guarigione ritardata o incompleta), devono essere valutati in maniera accurata prima di iniziare una terapia con cabozantinib e, successivamente, devono essere monitorati attentamente per rilevare eventuali sintomi di perforazioni o fistole, compresi gli ascessi e la sepsi.
La comparsa di diarrea persistente o ricorrente durante il trattamento può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di fistole anali.
La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti con perforazione o fistola gastrointestinale che non possono essere gestite in modo adeguato.
Disturbi gastrointestinali (GI) Alcuni degli eventi GI più comunemente segnalati sono stati diarrea, nausea / vomito, appetito ridotto e stomatite/dolore orale (vedere paragrafo 4.8).
Per prevenire la disidratazione, gli squilibri elettrolitici e la perdita di peso è necessario intraprendere tempestivamente una gestione medica, compresa la terapia di supporto con antiemetici, antidiarroici o antiacidi.
In caso di reazioni avverse GI persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l’interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1).
Eventi tromboembolici Con cabozantinib sono stati osservati eventi di tromboembolia venosa, compresa embolia polmonare, e tromboembolia arteriosa, in qualche caso fatale.
Cabozantinib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che sono a rischio per questi eventi o che hanno anamnesi positiva per tali eventi.
Nello studio nel HCC (CELESTIAL), è stata osservata trombosi della vena porta con cabozantinib, incluso un evento fatale.
I pazienti con anamnesi positiva per invasione portale hanno mostrato di essere a maggior rischio di sviluppo di trombosi della vena porta.
La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che sviluppano un infarto miocardico acuto o altre complicanze tromboemboliche clinicamente significative.
Nello studio CABINET, la frequenza di tromboembolismo venoso (TEV) è stata più alta nel gruppo pNET (19%) rispetto al gruppo epNET (3.8%) tra i partecipanti che hanno ricevuto cabozantinib.
Emorragia Con cabozantinib sono stati osservati eventi emorragici severi, in qualche caso fatali.
I pazienti con precedenti di sanguinamento severo prima dell’inizio del trattamento devono essere valutati attentamente prima di iniziare la terapia con cabozantinib.
Cabozantinib non deve essere somministrato ai pazienti che presentano o che sono a rischio di emorragia severa.
Nello studio nel HCC (CELESTIAL), eventi emorragici fatali sono stati riportati con una maggiore incidenza con cabozantinib rispetto al placebo.
I fattori di rischio predisponenti per emorragia severa nella popolazione con HCC avanzato possono includere l’invasione tumorale dei principali vasi sanguigni e la presenza di cirrosi epatica già presente con conseguente varici esofagee, ipertensione portale e trombocitopenia.
Lo studio CELESTIAL ha escluso i pazienti con concomitante trattamento anticoagulante o antiaggregante.
Sono stati inoltre esclusi da questo studio i soggetti con varici non trattate o trattate in modo incompleto, con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento.Lo studio di cabozantinib in associazione a nivolumab nel RCC avanzato di prima linea (CA2099ER) ha escluso pazienti in trattamento con anticoagulanti a dosi terapeutiche.
Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.
Prima di iniziare cabozantinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.
Trombocitopenia Nello studio nel HCC (CELESTIAL), nello studio nel DTC (COSMIC-311) e nello studio nei NET (CABINET), sono state riportate trombocitopenia e riduzione piastrinica.
I livelli piastrinici devono essere monitorati durante il trattamento con cabozantinib e la dose modificata in base alla severità della trombocitopenia (vedere Tabella 1).
Complicanze correlate alla guarigione di ferite Con cabozantinib sono state osservate complicanze correlate alla guarigione di ferite.
Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto almeno 28 giorni prima di un intervento chirurgico programmato, compreso un intervento di chirurgia dentale o procedure dentali invasive, laddove possibile.
La decisione di riprendere la terapia con cabozantinib dopo l’intervento deve essere basata sulla valutazione clinica dell’adeguata guarigione della ferita.
La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti con complicanze nel processo di cicatrizzazione che richiedono un intervento medico.
Ipertensione È stata osservata ipertensione, incluse crisi ipertensive, in corso di trattamento con cabozantinib.
La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare la terapia con cabozantinib.
Dopo l'inizio del trattamento con cabozantinib, la pressione arteriosa deve essere monitorata precocemente e regolarmente e trattata secondo necessità con un'appropriata terapia antipertensiva.
In caso di ipertensione persistente nonostante l’uso di antipertensivi, il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto fino a quando la pressione arteriosa non risulti sotto controllo, dopodichè cabozantinib può essere ripreso ad una dose ridotta.
La somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente in caso di ipertensione severa e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di cabozantinib.
In caso di crisi ipertensiva, la somministrazione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente.
Osteonecrosi Con cabozantinib sono stati osservati eventi di osteonecrosi della mandibola/mascella (Osteonecrosis of the jaw, ONJ).
Un esame del cavo orale deve essere eseguito prima dell’inizio del trattamento con cabozantinib e periodicamente durante la terapia con cabozantinib.
I pazienti devono essere informati sulle pratiche di igiene orale.
Se possibile, il trattamento con cabozantinib deve essere sospeso almeno 28 giorni prima di un intervento odontoiatrico programmato o di procedure dentali invasive.
Si deve usare cautela nei pazienti che ricevono farmaci, associati a rischio di ONJ, come i bifosfonati.
Cabozantinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano ONJ.
Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare Con cabozantinib è stata osservata sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (Palmar-Plantar Erythrodysesthesia syndrome, PPES).
In casi di PPES severa, occorre prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con cabozantinib.
Il trattamento con cabozantinib deve essere ripreso ad una dose più bassa quando la PPES si è ridotta al grado 1.
Proteinuria Con cabozantinib è stata osservata proteinuria.
Le proteine nelle urine devono essere monitorate regolarmente durante il trattamento con cabozantinib.
L’assunzione di cabozantinib deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile Con cabozantinib è stata osservata sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES).
Questa sindrome deve essere considerata in qualsiasi paziente che presenti sintomi multipli, compresi crisi convulsive, cefalea, disturbi visivi, stato confusionale o alterazioni della funzione mentale.
Il trattamento con cabozantinib deve essere interrotto definitivamente in pazienti con PRES.
Prolungamento dell’intervallo QT Cabozantinib deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT, pazienti che assumono antiaritmici o pazienti con malattie cardiache preesistenti, bradicardia o disturbi degli elettroliti.
Quando si utilizza cabozantinib, deve essere preso in considerazione il monitoraggio periodico in corso di trattamento con elettrocardiogramma (ECG) e degli elettroliti sierici (calcio, potassio e magnesio).
Disfunzione tiroidea La misurazione di laboratorio al basale della funzione tiroidea è raccomandata in tutti i pazienti.
I pazienti con ipotiroidismo o ipertiroidismo preesistente devono essere trattati secondo la pratica medica standard prima dell’inizio del trattamento con cabozantinib.
Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per segni e sintomi di disfunzione tiroidea durante il trattamento con cabozantinib.
La funzione tiroidea deve essere monitorata periodicamente durante il trattamento con cabozantinib.
I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati secondo la pratica medica standard.
Anomalie dei test biochimici di laboratorio Cabozantinib è stato associato ad un’aumentata incidenza di alterazioni elettrolitiche (inclusi ipo e iperkaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, iponatriemia).
Con l’utilizzo di cabozantinib è stata osservata ipocalcemia con una frequenza più elevata e/o una maggiore severità (inclusi i Gradi 3 e 4) nei pazienti con cancro della tiroide rispetto ai pazienti con altri tipi di cancro.
Si raccomanda di monitorare i parametri biochimici durante il trattamento con cabozantinib e di intraprendere una terapia sostitutiva appropriata secondo la pratica clinica standard, se necessario.
I casi di encefalopatia epatica nei pazienti con HCC possono essere attribuiti allo sviluppo di disturbi elettrolitici.
In caso di significative anomalie persistenti o ricorrenti deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose o l’interruzione permanente di cabozantinib (vedere Tabella 1).
Induttori e inibitori di CYP3A4 Cabozantinib è un substrato di CYP3A4.
La somministrazione concomitante di cabozantinib e ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha causato un aumento dell’esposizione plasmatica a cabozantinib.
Si richiede cautela durante la somministrazione di cabozantinib con agenti che sono potenti inibitori di CYP3A4.
La somministrazione concomitante di cabozantinib e rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha provocato una diminuzione dell’esposizione plasmatica a cabozantinib.
Ne consegue che la somministrazione cronica di agenti che sono potenti induttori di CYP3A4 con cabozantinib deve essere evitata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Substrati della glicoproteina P Cabozantinib è un inibitore (IC50 = 7,0 mcM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della glicoproteina P (P-gp) in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1.
Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un incremento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente.
I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es.
fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 4.5).
Inibitori di MRP2 La somministrazione di inibitori di MRP2 può portare ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.
Pertanto, l’uso concomitante di inibitori di MRP2 (ad es.
ciclosporina, efavirenz, emtricitabina) deve essere valutato con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti Lattosio I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente "senza sodio".

Interazioni

Effetto di altri medicinali su cabozantinib Inibitori e induttori di CYP3A4 La somministrazione di ketoconazolo (400 mg al giorno per 27 giorni), un potente inibitore di CYP3A4, in volontari sani ha diminuito la clearance di cabozantinib del 29% e ha aumentato del 38% l’esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC) dopo dose singola.
Di conseguenza, la somministrazione concomitante di potenti inibitori di CYP3A4 (ad es.
ritonavir, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) e cabozantinib deve essere valutata con cautela.
La somministrazione di rifampicina (600 mg al giorno per 31 giorni), un potente induttore di CYP3A4, in volontari sani ha aumentato la clearance di cabozantinib di 4,3 volte e ha diminuito del 77% l’esposizione plasmatica (AUC) a cabozantinib dopo dose singola.
La somministrazione cronica concomitante di potenti induttori di CYP3A4 (ad es.
fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o preparati a base di piante medicinali contenenti erba di San Giovanni [Hypericum perforatum]) e cabozantinib deve quindi essere evitata.
Agenti che modificano il pH gastrico La co-somministrazione dell’inibitore di pompa protonica esomeprazolo (40 mg al giorno per 6 giorni) con una dose singola di 100 mg di cabozantinib a volontari sani non ha determinato effetti clinicamente significativi sull’esposizione plasmatica a cabozantinib (AUC).
Non è indicato alcun aggiustamento della dose quando agenti che modificano il pH gastrico (come inibitori di pompa protonica, antagonisti dei recettori H2 ed antiacidi) vengono co-somministraticon cabozantinib.
Inibitori di MRP2 Dati ottenuti in vitro dimostrano che cabozantinib è un substrato di MRP2.
Pertanto, la somministrazione di inibitori di MRP2 può determinare aumenti delle concentrazioni plasmatiche di cabozantinib.
Agenti sequestranti della bile Gli agenti sequestranti della bile come colestiramina e colestagel possono interagire con cabozantinib e inficiarne l’assorbimento (o il riassorbimento), causando una potenziale diminuzione dell’esposizione (vedere paragrafo 5.2).
La rilevanza clinica di queste possibili interazioni non è nota.
Effetto di cabozantinib su altri medicinali L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica dei contraccettivi steroidei non è stato valutato.
Poiché non può essere garantito un effetto contraccettivo inalterato, si raccomanda un metodo contraccettivo aggiuntivo come un metodo di barriera.
L’effetto di cabozantinib sulla farmacocinetica di warfarin non è stato studiato.
Un’interazione con warfarin è possibile.
In caso di tale combinazione, il valore INR deve essere monitorato.
Substrati della glicoproteina P Cabozantinib è risultato essere un inibitore (IC50 = 7,0 mcM), ma non un substrato, delle attività di trasporto della P-gp in un saggio bidirezionale con cellule MDCK-MDR1.
Pertanto, cabozantinib potrebbe determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp somministrati contemporaneamente.
I pazienti devono essere informati sui rischi dell’assunzione di substrati della P-gp (ad es.
fexofenadina, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilato, digossina, colchicina, maraviroc, posaconazolo, ranolazina, saxagliptin, sitagliptin, talinololo, tolvaptan) in corso di trattamento con cabozantinib.

Effetti indesiderati

Cabozantinib in monoterapia Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con RCC (incidenza ≥ 1%) sono: infezione polmonare, dolore addominale, diarrea, nausea, ipertensione, embolia, iponatriemia, embolia polmonare, vomito, disidratazione, stanchezza, astenia, appetito ridotto, trombosi venosa profonda, capogiro, ipomagnesiemia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (PPES).
Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con HCC (incidenza ≥ 1%) sono encefalopatia epatica, astenia, stanchezza, PPES, diarrea, iponatriemia, vomito, dolore addominale e trombocitopenia.
Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione con DTC (incidenza ≥ 1%) sono diarrea, versamento pleurico, infezione polmonare, embolia polmonare, ipertensione, anemia, trombosi venosa profonda, ipocalcemia, osteonecrosi della mandibola, dolore, PPES, vomito e compromissione renale.
Le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni nella popolazione NET (incidenza ≥1%) sono ipertensione, affaticamento, embolia polmonare, vomito, diarrea, nausea ed embolia.
Le reazioni avverse più frequenti di qualsiasi grado (riscontrate in almeno il 25% dei pazienti) nelle popolazioni RCC, HCC, DTC e NET sono diarrea, affaticamento, nausea, diminuzione dell'appetito, PPES e ipertensione.
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate nel set di dati raggruppato per i pazienti trattati con cabozantinib in monoterapia in RCC, HCC, DTC e NET (n=1355) o riportate dopo l’utilizzo post-marketing di cabozantinib sono elencate nella Tabella 2.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alle categorie di frequenza.
Le frequenze sono basate su tutti i gradi e sono definite come: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100, < 1/10) e non comuni (≥ 1/1 000, < 1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Reazioni avverse al farmaco (ADR) riportate durante le sperimentazioni cliniche o dopo l’utilizzo post-marketing in pazienti trattati con cabozantinib in monoterapia

Infezioni e infestazioni
Comune	ascesso, infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	anemia, trombocitopenia
Comune	neutropenia, linfopenia
Patologie endocrine
Molto Comune	ipotiroidismo*
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ipoalbuminemia, ipocalcemia
Comune	disidratazione, ipofosfatemia, iponatriemia, iperkaliemia, iperbilirubinemia, iperglicemia, ipoglicemia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	disgeusia, cefalea,capogiro
Comune	neuropatia perifericaa
Non comune	convulsione, accidente cerebrovascolare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune	tinnito
Patologie cardiache
Non comune	infarto miocardico acuto
Patologie vascolari
Molto comune	ipertensione, emorragiab*
Comune	trombosi venosac, ipotensione, embolia
Non comune	crisi ipertensiva, trombosi arteriosa, embolia arteriosa
Non nota	aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	disfonia, dispnea, tosse
Comune	embolia polmonare, rinite allergica
Non comune	pneumotorace
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea*, nausea, vomito, stomatite, stipsi, dolore addominale, dispepsia
Comune	perforazione gastrointestinale*g, pancreatite, fistola*, malattia da reflusso gastroesofageo, emorroidi, dolore orale, bocca secca, disfagia, flatulenza
Non comune	glossodinia
Patologie epatobiliari
Comune	encefalopatia epatica*
Non comune	epatite colestatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutaneaf
Comune	prurito, alopecia, cute secca, cambiamento del colore dei capelli, ipercheratosi, eritema
Non nota	vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore a un arto, atralgia
Comune	spasmi muscolari
Non comune	osteonecrosi della mandibola/mascella
Patologie renali e urinarie
Comune	proteinuria
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, infiammazione della mucosa, astenia, edema periferico
Esami diagnosticid
Molto comune	peso diminuito, alanina aminotransferasi (ALT) sierica aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata
Comune	gamma glutamil transferasi (GGT) aumentata, creatinina ematica aumentata, amilasi aumentata, lipasi aumentata, colesterolo ematico aumentato, trigliceridi ematici aumentati, conta leucocitaria diminuita
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Non comune	complicazioni di feritae

^*Vedere al paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate per un’ulteriore caratterizzazione ^a Inclusa la polineuropatia; la neuropatia periferica è principalmente sensoriale ^b Inclusa l’epistassi come reazione avversa più comunemente segnalata ^c Tutte le trombosi venose inclusa la trombosi venosa profonda ^d Sulla base delle reazioni avverse riportate ^e Guarigione compromessa, complicazioni al sito di incisione e deiscenza di ferita ^f Eruzione cutanea è un termine composito che include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa e eruzione cutanea da farmaci.
^g Sono stati segnalati casi fatali Cabozantinib in associazione a nivolumab nel RCC avanzato di prima linea Riassunto del profilo di sicurezza Quando cabozantinib è somministrato in associazione a nivolumab, fare riferimento all’RCP di nivolumab prima dell’inizio del trattamento.
Per ulteriori informazioni sul profilo di sicurezza della monoterapia con nivolumab, fare riferimento all’RCP di nivolumab.
In un set di dati di cabozantinib 40 mg una volta al giorno in associazione a nivolumab 240 mg ogni due settimane nel RCC (n = 320), con un follow-up minimo di 16 mesi, le reazioni avverse gravi al farmaco più comuni (incidenza ≥1%) sono diarrea, polmonite, embolia polmonare, infezione polmonare, iponatriemia, piressia, insufficienza surrenalica, vomito, disidratazione.
Le reazioni avverse più frequenti (≥25%) sono state diarrea, stanchezza, sindrome da eritrodisestesia palmo- plantare, stomatite, dolore muscoloscheletrico, ipertensione, eruzione cutanea, ipotiroidismo, appetito ridotto, nausea, dolore addominale.
La maggior parte delle reazioni avverse è stata da lieve a moderata (Grado 1 o 2).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse identificate nello studio clinico di cabozantinib in associazione a nivolumab sono elencate nella Tabella 3, secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e le categorie di frequenza.
Le frequenze sono basate su tutti i gradi e definite come: molto comune (≥1 / 10), comune (≥1 / 100, <1/10); non comune (da ≥1 / 1 000 a <1/100); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3: reazioni avverse con cabozantinib in associazione con nivolumab

Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione delle vie respiratorie superiori
Comune	infezione polmonare
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	eosinofilia
Patologie del sistema immunitario
Comune	ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica)
Non comune	reazione di ipersensibilità correlata all’infusione
Patologie endocrine
Molto comune	ipotiroidismo, ipertiroidismo
Comune	insufficienza surrenalica
Non comune	ipofisite, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	appetito ridotto
Comune	disidratazione
Disturbi del sistema nervoso
Molto comune	disgeusia, capogiro, cefalea
Comune	neuropatia periferica
Non comune	encefalite autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune	tinnito
Patologie dell’occhio
Comune	occhio secco, visione offuscata
Non comune	uveite
Patologie cardiache
Comune	fibrillazione atriale, tachicardia
Non comune	miocardite
Patologie vascolari
Molto comune	ipertensione
Comune	trombosia
Non comune	embolia arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	disfonia, dispnea, tosse
Comune	polmonite, embolia polmonare, epistassi, versamento della pleura
Non comune	pneumotorace
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, vomito, nausea, stipsi, stomatite, dolore addominale, dispepsia
Comune	colite, gastrite, dolore orale, bocca secca, emorroidi
Non comune	pancreatite, perforazione dell’intestino tenueb, glossodinia
Patologie epatobiliari
Comune	epatite
Non nota	sindrome del dotto biliare evanescentec
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eruzione cutanead, prurito
Comune	alopecia, cute secca, eritema, cambiamento di colore dei capelli
Non comune	psoriasi, orticaria
Non nota	vasculite cutanea
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletricoe, artralgia, spasmi muscolari
Comune	artrite
Non comune	miopatia, osteonecrosi della mascella, fistola
Patologie renali e urinarie
Molto Comune	proteinuria
Comune	insufficienza renale, lesione renale acuta
Non Comune	nefrite
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	stanchezza, piressia, edema
Comune	dolore, dolore toracico
Esami diagnostici f
Molto comune	ALT aumentata, AST aumentata, ipofosfatemia, ipocalcemia, ipomagnesiemia, iponatremia, iperglicemia, linfopenia, fosfatasi alcalina aumentata, lipasi aumentata, amilasi aumentata, trombocitopenia, creatinina aumentata, anemia, leucopenia, iperkalemia, neutropenia, ipercalcemia, ipoglicemia, ipokalemia, bilirubina totale aumentata, ipermagnesiemia, ipernatremia, peso diminuito
Comune	colesterolo ematico aumentato, ipertrigliceridemia

Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 3 possono non essere completamente attribuibili a cabozantinib da solo, ma possono essere influenzate da patologie preesistenti o da nivolumab usato in associazione.
^aTrombosi è un termine composito che include trombosi della vena porta, trombosi della vena polmonare, trombosi polmonare, trombosi aortica, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda, trombosi venosa pelvica, trombosi della vena cava, trombosi venosa, trombosi venosa dell’arto ^b Sono stati segnalati casi fatali ^c Con esposizione precedente o concomitante agli inibitori del checkpoint immunitario ^d Eruzione cutanea è un termine composito che include dermatite, dermatite acneiforme, dermatite bollosa, eruzione cutanea esfoliativa, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa ed eruzione da farmaci ^e Il dolore muscoloscheletrico è un termine composito che include dolore dorsale, dolore osseo, dolore toracico muscoloscheletrico, fastidio muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo, dolore a un arto, dolore spinale ^f Le frequenze dei termini di laboratorio riflettono la proporzione di pazienti che hanno manifestato un peggioramento rispetto al basale nelle misurazioni di laboratorio ad eccezione di peso diminuito, colesterolo ematico aumentato e ipertrigliceridemia Descrizione di reazioni avverse selezionate I dati relativi alle seguenti reazioni sono basati su pazienti a cui è stato somministrato CABOMETYX 60 mg una volta al giorno per via orale come monoterapia negli studi principali sull’RCC precedentemente trattato con terapia target contro il fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), sull’RCC naïve al trattamento, sull’HCC precedentemente trattato con terapia sistemica, sul DTC in pazienti refrattari o non eleggibili allo iodio radioattivo (RAI) che sono progrediti durante o dopo una precedente terapia sistemica, nei NET in progressione dopo una precedente terapia sistemica o in pazienti che hanno ricevuto CABOMETYX 40 mg una volta al giorno per via orale in associazione a nivolumab in prima linea nell’RCC avanzato (vedere paragrafo 5.1).
Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4) Nello studio sull’RCC (METEOR), sono state segnalate perforazioni gastrointestinali nello 0,9% (3/331) dei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib.
Tali eventi erano di Grado 2 o 3.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 10,0 settimane.
Nello studio nell’RCC naïve al trattamento (CABOSUN), le perforazioni GI sono state riportate nel 2,6% (2/78) dei pazienti trattati con cabozantinib.
Gli eventi erano di Grado 4 e 5.
Nello studio nell’HCC (CELESTIAL), le perforazioni GI sono state riportate nello 0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (4/467).
Tutti gli eventi erano di Grado 3 o 4.
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,9 settimane.
Nello studio nel DTC (COSMIC-311), è stata riportata una perforazione GI di Grado 4 in un paziente (0,6%) tra quelli trattati con cabozantinib che si è verificata dopo 14 settimane di trattamento.
Nello studio nei NET (CABINET), le perforazioni gastrointestinali sono state riportate nell’1,3% dei pazienti trattati con cabozantinib (3/227).
Gli eventi erano di Grado 3, 4 e 5.
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 21.6 settimane.
In associazione a nivolumab nell’RCC avanzato nel trattamento di prima linea (CA2099ER), l’incidenza di perforazioni GI è stata dell’1,3% (4/320) dei pazienti trattati.
Un evento è stato di Grado 3, due eventi di Grado 4 e un evento di Grado 5 (fatale).
Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate perforazioni con esito fatale.
Encefalopatia epatica (vedere paragrafo 4.4) Nello studio nell’HCC (CELESTIAL), l’encefalopatia epatica (encefalopatia epatica, encefalopatia, encefalopatia iperammoniemica) è stata riportata nel 5,6% dei pazienti trattati con cabozantinib (26/467); gli eventi sono stati di Grado 3-4 nel 2,8% e di Grado 5 nello 0.2% (un evento).
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,9 settimane.Nello studio nei NET (CABINET), l'encefalopatia epatica è stata riportata nello 0,9% dei pazienti trattati con cabozantinib (2/227).
C'è stato un evento di Grado 3 (0,4%), con un tempo mediano di insorgenza di 14,3 settimane.
Non sono stati riportati casi di encefalopatia epatica negli studi nell’RCC (METEOR, CABOSUN e CA2099ER) e nello studio nel DTC (COSMIC-311).
Diarrea (vedere paragrafo 4.4) Nello studio nell’RCC (METEOR), la diarrea è stata riportata nel 74% dei pazienti con RCC trattati con cabozantinib (245/331); gli eventi sono stati di Grado 3-4 nell’11%.
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,9 settimane.
Nello studio nell’RCC naïve al trattamento (CABOSUN), la diarrea è stata segnalata nel 73% dei pazienti trattati con cabozantinib (57/78); gli eventi sono stati di Grado 3-4 nel 10%.
Nello studio nell’HCC (CELESTIAL), la diarrea è stata riportata nel 54% dei pazienti trattati con cabozantinib (251/467); gli eventi sono stati di Grado 3-4 nel 9,9%.
Il tempo mediano di insorgenza di tutti gli eventi è stato di 4,1 settimane.
La diarrea ha portato a modifiche della dose, sospensioni e interruzioni permanenti rispettivamente in 84/467 (18%), 69/467 (15%) e 5/467 (1%) dei soggetti.
Nello studio nel DTC (COSMIC-311), la diarrea è stata riportata nel 62% dei pazienti trattati con cabozantinib (105/170); gli eventi sono stati di Grado 3-4 nel 7,6%.
La diarrea ha portato a riduzioni e interruzioni della dose rispettivamente in 24/170 (14%) e 36/170 (21%) dei soggetti.
Nello studio nei NET (CABINET), la diarrea è stata riportata nel 63% dei pazienti trattati con cabozantinib (144/227).
Gli eventi di Grado 3 si sono verificati nell'8,4% dei casi, mentre non sono stati segnalati eventi di Grado 4.
Il tempo mediano di insorgenza degli eventi di Grado 3 è stato di 5,1 settimane.
In associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di diarrea è stata riportata nel 64,7% (207/320) dei pazienti trattati; eventi di Grado 3-4 nell’8,4% (27/320).
Il tempo mediano all’insorgenza di tutti gli eventi è stato di 12,9 settimane.
Il ritardo o la riduzione della dose si è verificato nel 26,3% (84/320) e l’interruzione definitiva del trattamento nel 2,2% (7/320) dei pazienti con diarrea, rispettivamente.
Fistole (vedere paragrafo 4.4) Nello studio nell’RCC (METEOR), sono state segnalate fistole nell’1,2% (4/331) dei pazienti trattati con cabozantinib, tra cui fistole anali nello 0,6% (2/331) dei pazienti trattati con cabozantinib.
Un evento era di Grado 3, i restanti erano di Grado 2.
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 30,3 settimane.
Nello studio nell’RCC naïve al trattamento (CABOSUN), non sono stati segnalati casi di fistole.
Nello studio nell’HCC (CELESTIAL), le fistole sono state riportate nel 1,5% (7/467) dei pazienti con HCC.
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 14 settimane.
Nello studio nel DTC (COSMIC-311), le fistole (due fistole anali e una faringea) sono state riportate nel 1,8% (3/170) dei pazienti trattati con cabozantinib.
Nello studio nei NET (CABINET), le fistole (due anali e una biliare) sono state riportate nell'1,3% dei pazienti trattati con cabozantinib (3/227).
Gli eventi di fistola anale erano di Grado 1 e 3, mentre la fistola biliare era di Grado 2.
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 19,3 settimane.
In associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di fistole è stata riportata nello 0,9% (3/320) dei pazienti trattati e la gravità era di Grado 1.
Fistole a esito fatale si sono verificate nel programma clinico su cabozantinib.
Emorragia (vedere paragrafo 4.4) Nello studio nell’RCC (METEOR), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) nei pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib è stata del 2,1% (7/331).
Il tempo mediano all’insorgenza è stato di 20,9 settimane.
Nello studio nell’RCC naïve al trattamento (CABOSUN), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) è stata del 5,1% (4/78) in pazienti affetti da RCC trattati con cabozantinib.
Nello studio nell’HCC (CELESTIAL), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) è stata del 7,3% nei pazienti trattati con cabozantinib (34/467).
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 9,1 settimane.
Nello studio nel DTC (COSMIC-311), l’incidenza di eventi emorragici severi (Grado ≥ 3) è stata del 2,4% nei pazienti trattati con cabozantinib (4/170).
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 11,5 settimane.
Nello studio nei NET (CABINET), l'incidenza di eventi emorragici gravi (Grado ≥ 3) è stata dell'1,8% nei pazienti trattati con cabozantinib (4/227).
Il tempo mediano di insorgenza è stato di 14,1 settimane.
In associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di emorragia di Grado ≥ 3 è stata dell’1,9% (6/320) dei pazienti trattati.
Nel programma clinico su cabozantinib si sono verificate emorragie con esito fatale.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.4) Negli studi METEOR, CABOSUN, CA2099ER e CELESTIAL non sono stati segnalati casi di PRES, ma la PRES è stata riportata in un paziente nello studio nel DTC (COSMIC-311) e in un paziente nello studio nei NET (CABINET).
PRES è stata riportata raramente in altri studi clinici con cabozantinib (in 2/4872 soggetti; 0,04%).
Enzimi epatici elevati quando cabozantinib è somministrato in associazione a nivolumab nell’RCC In uno studio clinico su pazienti con RCC non precedentemente trattati che hanno ricevuto cabozantinib in associazione a nivolumab, è stata osservata una maggiore incidenza di incrementi di ALT di Grado 3 e 4 (10,1%) e di AST aumentata (8,2%) rispetto a cabozantinib in monoterapia in pazienti con RCC avanzato (ALT è aumentata del 3,6% e AST è aumentata del 3,3% nello studio METEOR).
Il tempo mediano all’insorgenza di un aumento di ALT o AST di gGrado ≥ 2 è stato di 10,1 settimane (range: da 2 a 106,6 settimane; n = 85).
Nei pazienti con aumento di ALT o AST di Grado ≥ 2, gli aumenti si sono risolti a Gradi 0-1 nel 91% con un tempo mediano alla risoluzione di 2,3 settimane (range: da 0,4 a 108,1 settimane).
Tra i 45 pazienti con aumento di ALT o AST di Grado ≥2 che sono stati trattati nuovamente con cabozantinib (n = 10) o nivolumab (n = 10) somministrati come agente singolo o con entrambi (n = 25), la ricomparsa dell’aumento di ALT o AST di Grado ≥2 è stata osservata in 4 pazienti che ricevevano cabozantinib, in 3 pazienti che ricevevano nivolumab e in 8 pazienti che ricevevano sia cabozantinib che nivolumab.
Ipotiroidismo Nello studio nell’RCC (METEOR), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 21% (68/331).
Nello studio nell’RCC naïve al trattamento (CABOSUN), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 23% (18/78) nei pazienti con RCC trattati con cabozantinib.
Nello studio nell’HCC (CELESTIAL), l’incidenza di ipotiroidismo è stata dell’8,1% (38/467) nei pazienti trattati con cabozantinib e l’incidenza di eventi di Grado 3 è stata dello 0,4% (2/467).
Nello studio nel DTC (COSMIC-311), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 2,4% (4/170), tutti di Grado 1- 2, nessuno dei quali ha richiesto la modifica del trattamento.
Nello studio nei NET (CABINET), l'incidenza dell'ipotiroidismo è stata del 26% (59/227) nei pazienti trattati con cabozantinib, tutti di Grado 1-2.
In associazione a nivolumab nel trattamento di prima linea dell’RCC avanzato (CA2099ER), l’incidenza di ipotiroidismo è stata del 35,6% (114/320) dei pazienti trattati.
Popolazione pediatrica (vedere paragrafo 5.1) Nello studio ADVL1211, uno studio limitato di incremento della dose di cabozantinib in pazienti pediatrici e adolescenti con tumori solidi ricorrenti o refrattari, inclusi i tumori del SNC, sono stati osservati i seguenti eventi con una frequenza maggiore in tutti i soggetti di tutti i gruppi di dosi inclusi nella popolazione di sicurezza (N=39), rispetto agli adulti: aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (molto comune, 76,9%), alanina aminotransferasi (ALT) aumentata (molto comune, 71,8%), conta linfocitaria diminuita (molto comune, 48,7%), conta dei neutrofili diminuita (molto comune, 35,9%) e lipasi aumentata (molto comune, 33,3%).
L'aumento delle percentuali per questi Termini Preferenziali (PT) riguarda qualsiasi grado e il grado 3/4 di queste ADR.
Gli eventi avversi riportati sono qualitativamente in linea con il profilo di sicurezza riconosciuto per cabozantinib nella popolazione adulta.
Tuttavia, l'esiguo numero di soggetti preclude una valutazione conclusiva delle tendenze e delle frequenze ed un ulteriore confronto con il profilo di sicurezza riconosciuto di cabozantinib.
Nello studio ADVL1622 di cabozantinib in bambini e giovani adulti con i seguenti gruppi di tumori solidi: sarcoma di Ewing, rabdomiosarcoma, sarcoma dei tessuti molli non rabdomiosarcoma (NRSTS), osteosarcoma, tumore di Wilms e altri tumori solidi rari (coorte non statistica), il profilo di sicurezza dei bambini e dei giovani adulti trattati con cabozantinib in tutti i gruppi era paragonabile a quello osservato negli adulti trattati con cabozantinib.
Nei bambini con placche di accrescimento aperte è stato osservato un allargamento della fisi in caso di trattamento con cabozantinib.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile/Contraccezione in pazienti di sesso maschile e femmini|e Alle donne in età fertile deve essere consigliato di evitare la gravidanza durante il trattamento con cabozantinib.
Anche le partner di pazienti maschi che stanno assumendo cabozantinib devono evitare la gravidanza.
Devono essere utilizzati metodi efficaci di contraccezione da parte dei pazienti di sesso maschile e femminile e dei loro partner nel corso della terapia e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia.
Poiché i contraccettivi orali potrebbero non essere considerati "metodi di contraccezione efficaci", essi devono essere utilizzati assieme a un altro metodo, come un metodo di barriera (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza Non esistono studi in donne in gravidanza in trattamento con cabozantinib.
Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embrio-fetali e teratogeni (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto il rischio potenziale per gli esseri umani.
Cabozantinib non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna richiedano il trattamento con questo medicinale.
Allattamento Non è noto se cabozantinib e/o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
A causa dei potenziali danni per il bambino, le madri devono interrompere l’allattamento al seno durante il trattamento con cabozantinib e per almeno 4 mesi dopo il completamento della terapia.
Fertilità Non vi sono dati sulla fertilità negli esseri umani.
Sulla base di risultati non clinici relativi alla sicurezza, la fertilità degli uomini e delle donne può essere compromessa dal trattamento con cabozantinib (vedere paragrafo 5.3).
Sia gli uomini che le donne devono essere invitati a chiedere consiglio e a valutare procedure di preservazione della fertilità prima del trattamento.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.