BUSULFAN FK INF 8FL 10ML6MG/ML
4.012,16 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: BUSULFANO
Data ultimo aggiornamento: 01/02/2023
Busulfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy2) è indicato come trattamento di condizionamento prima del trapianto convenzionale di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti quando l’associazione è considerata la migliore scelta disponibile. Busulfan dopo fludarabina (FB) è indicato come trattamento di condizionamento prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti che sono candidati a un regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC). Busulfan, seguito da ciclofosfamide (BuCy4) o da melfalan (BuMel), è indicato come trattamento di condizionamento prima del trapianto convenzionale di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti pediatrici.
Un mL di concentrato contiene 6 mg di busulfanmL. Un flaconcino da 10 mL contiene 60 mg di busulfan. Un flaconcino da 40 mL contiene 240 mg di busulfan. Dopo la diluizione: 1 mL di soluzione contiene 0,5 mg di busulfan. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Posologia
- La somministrazione di Busulfan deve avvenire sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nel trattamento di condizionamento prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.
Busulfan viene somministrato prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT).
Posologia Busulfan in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - 0,8 mg/kg di peso corporeo di busulfan come infusione della durata di 2 ore, ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi - seguito da ciclofosfamide alla dose di 60 mg/kg/die per 2 giorni da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di busulfan (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni) La dose raccomandata di busulfan è la seguente:
seguito da: - 4 cicli di ciclofosfamide (BuCy4) alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo (BW) oppure - da una somministrazione di 140 mg/m² di melfalan (BuMel) da iniziare almeno 24 ore dopo la 16a dose di busulfan (vedere paragrafo 4.5).Peso corporeo reale (kg) Dose di busulfan (mg/kg) < 9 1,0 Da 9 a < 16 1,2 Da 16 a 23 1,1 Da > 23 a 34 0,95 > 34 0,8
Busulfan va somministrato come infusione della durata di 2 ore ogni 6 ore, per 4 giorni consecutivi, per un totale di 16 dosi, prima di ciclofosfamide o melfalan e del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT).
Pazienti anziani I pazienti di età superiore ai 50 anni (n=23) hanno risposto positivamente al trattamento con busulfan senza alcuna modifica posologica.
Comunque, per un uso sicuro in pazienti di età superiore ai 60 anni, sono disponibili solo informazioni limitate.
Per gli anziani si deve usare la stessa dose (vedere paragrafo 5.2) utilizzata per gli adulti (di età inferiore a 50 anni).
Busulfan in associazione con fludarabina (FB) Negli adulti La dose e lo schema posologico raccomandati sono i seguenti: - fludarabina somministrata come singola infusione giornaliera della durata di un’ora alla dose di 30 mg/m² per 5 giorni consecutivi o 40 mg/m² per 4 giorni consecutivi.
- Busulfan verrà somministrato alla dose di 3,2 mg/kg come singola infusione giornaliera della durata di tre ore immediatamente dopo fludarabina per 2 o 3 giorni consecutivi.
Popolazione pediatrica (da 0 a 17 anni) La sicurezza e l’efficacia di FB nella popolazione pediatrica non sono state stabilite.
Pazienti anziani La somministrazione del regime FB non è stata studiata in maniera specifica nei pazienti anziani.
Tuttavia, in pubblicazioni con regimi di condizionamento FB sono stati segnalati più di 500 pazienti di età ≥ 55 anni che hanno mostrato risultati di efficacia simili a quelli dei pazienti più giovani.
Nessun aggiustamento della dose è stato ritenuto necessario.
Pazienti obesi Negli adulti Per i pazienti obesi, si deve considerare un dosaggio basato sul peso corporeo ideale adattato.
Il peso corporeo ideale deve essere calcolato come segue: peso corporeo ideale uomini (kg) = 50 + 0,91x (altezza in cm -152); peso corporeo ideale donne (kg) = 45 + 0,91x (altezza in cm -152).
Il peso corporeo ideale adattato è calcolato come segue: peso corporeo ideale + 0,25x (peso corporeo reale - peso corporeo ideale).
Nella popolazione pediatrica Questo medicinale non è raccomandato in bambini obesi e in adolescenti con indice di massa corporea peso (kg)/ altezza (m²) > 30 kg/m² finché non saranno disponibili ulteriori dati.
Pazienti con compromissione renale: Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale, tuttavia, poiché busulfan viene moderatamente escreto nelle urine, in questi pazienti non si raccomanda una modifica delle dosi.
Comunque si raccomanda particolare attenzione (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
Pazienti con compromissione epatica: Busulfan, non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Si raccomanda particolare attenzione, in particolare nei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 4.4).
Modo di somministrazione Busulfan è per uso endovenoso Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale Questo medicinale deve essere diluito prima della somministrazione.
Deve essere ottenuta una concentrazione finale di circa 0,5 mg/mL di busulfan.
Busulfan deve essere somministrato per infusione endovenosa tramite catetere venoso centrale.
Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Busulfan non deve essere somministrato in iniezione endovenosa rapida o in bolo o come iniezione per via periferica.
Tutti i pazienti devono essere pretrattati con medicinali anticonvulsivanti per prevenire crisi epilettiche riportate con l’uso di alte dosi di busulfan.
Si raccomanda di somministrare medicinali anticonvulsivanti 12 ore prima di busulfan fino a 24 ore dopo l’ultima dose di busulfan.
Negli studi su pazienti adulti e pediatrici, i pazienti hanno ricevuto fenitoina o benzodiazepine come trattamento profilattico anticonvulsivante (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Prima della prima dose di busulfan si devono somministrare antiemetici e continuare a posologia fissa, secondo il protocollo terapeutico locale, per tutta la durata della somministrazione. Avvertenze e precauzioni
- L’effetto del trattamento con busulfan alla dose e secondo la posologia consigliate è una profonda mielosoppressione, osservabile in tutti i pazienti.
Potrebbero quindi svilupparsi severa granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una associazione delle stesse.
Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, incluse la conta leucocitaria differenziale e la conta piastrinica.
Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.
Deve essere adottata una terapia di supporto per le piastrine e gli eritrociti, nonché l’uso di fattori di crescita quali il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), secondo indicazione medica.
Negli adulti, in una mediana di 4 giorni dopo il trapianto, nel 100% dei pazienti è riscontrabile una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x109/L, con un ritorno a valori normali nei giorni mediani 10 e 13 post-trapianto autologo e allogenico rispettivamente (periodo neutropenico mediano rispettivamente di 6 e 9 giorni).
Trombocitopenia (< 25 x 109/L o richiedente una trasfusione di piastrine) si è verificata nelle giornate mediane 5 - 6 nel 98% dei pazienti.
Anemia (emoglobina < 8,0 g/dL) è stata segnalata nel 69% dei pazienti.
Nella popolazione pediatrica, una conta assoluta dei neutrofili < 0,5x109/L con una mediana di 3 giorni dopo il trapianto, è riscontrabile nel 100% dei pazienti con una durata di 5 e 18,5 giorni rispettivamente dopo trapianto autologo e allogenico.
Nei bambini, nel 100% dei pazienti si riscontra una trombocitopenia (< 25 x 109 /L o che richiede una trasfusione piastrinica).
Nel 100% dei pazienti si manifesta anemia (emoglobina < 8,0 g/dL).
Nei bambini con peso < 9 kg un monitoraggio terapeutico del farmaco può essere giustificato caso per caso, in particolare nei bambini molto giovani e nei neonati (vedere paragrafo 5.2).
Le cellule dell’anemia di Fanconi presentano ipersensibilità agli agenti alchilanti.
C’è una limitata esperienza clinica sull’utilizzo di busulfan come componente di un regime di condizionamento prima del trapianto HPTC nei bambini con anemia di Fanconi.
Pertanto busulfan deve essere utilizzato con cautela in questo tipo di pazienti.
Compromissione epatica Busulfan, non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica.
Poiché busulfan è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con busulfan in pazienti con pregressa alterazione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con compromissione severa.
Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei 28 giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente una epatotossicità.
La malattia veno-occlusiva epatica rappresenta una complicazione maggiore che può verificarsi durante il trattamento con busulfan.
I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, chemioterapia superiore o pari a tre cicli, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore (vedere paragrafo 4.8).
Si deve porre attenzione nel caso in cui si assuma paracetamolo prima (meno di 72 ore) o contemporaneamente a busulfan, a causa di una possibile riduzione del metabolismo di busulfan (vedere paragrafo 4.5).
Come documentato negli studi clinici, nessun paziente trattato ha manifestato tamponamento cardiaco o altre tossicità cardiache correlate a busulfan.
Comunque la funzionalità cardiaca deve essere monitorata regolarmente nei pazienti trattati con busulfan (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi con busulfan si è manifestata una sindrome di dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale in un paziente poi deceduto, sebbene non ne sia stata chiarita l’eziologia.
Inoltre busulfan potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici.
Pertanto si deve porre attenzione a questo effetto polmonare in pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia a livello del mediastino o dei polmoni (vedere paragrafo 4.8).
Durante la terapia con busulfan si deve prevedere un monitoraggio periodico della funzionalità renale (vedere paragrafo 4.8).
Con il trattamento con busulfan ad alto dosaggio sono state riferite crisi epilettiche.
Va usata la massima cautela nel somministrare le dosi raccomandate di Busulfan a pazienti con anamnesi di crisi epilettiche.
I pazienti devono ricevere una adeguata profilassi anticonvulsivante.
Negli studi su pazienti adulti e pediatrici i dati con busulfan sono stati ottenuti utilizzando, come profilassi anticonvulsivante, una somministrazione concomitante o di fenitoina o di benzodiazepine.
L’effetto di questi agenti anticonvulsivanti sulla farmacocinetica di busulfan è stato esaminato in uno studio di fase II (vedere paragrafo 4.5).
Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno.
Sulla base dei dati sull’uomo, busulfan è stato classificato dalla Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC) come cancerogeno per l’uomo.
L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha concluso che c’è una relazione causale fra esposizione a busulfan e cancro.
I pazienti leucemici trattati con busulfan hanno sviluppato molti tipi di anomalie citologiche e qualcuno ha sviluppato un carcinoma.
Si pensa che busulfan provochi leucemia.
Fertilità Busulfan può compromettere la fertilità.
Pertanto, si deve consigliare agli uomini trattati con busulfan di non procreare durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di informarsi sulla possibilità di crioconservare lo sperma prima del trattamento, a causa di una possibile infertilità irreversibile dovuta alla terapia con busulfan.
Soppressione ovarica e amenorrea con sintomi da menopausa si manifestano comunemente in pazienti in pre-menopausa.
Il trattamento con busulfan in una giovane pre-adolescente ha impedito la comparsa della pubertà a causa di una insufficienza ovarica.
In pazienti maschi sono state riportate impotenza, sterilità, azoospermia e atrofia testicolare.
Anche il solvente dimetilacetamide (DMA) può compromettere la fertilità.
Il DMA riduce la fertilità in roditori maschi e femmine (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Sono stati riportati casi, anche fatali, di microangiopatia trombotica dopo trapianto di cellule ematopoietiche (HCT), nel corso di regimi di condizionamento ad alte dosi in cui busulfan veniva somministrato in associazione con un altro trattamento di condizionamento. Interazioni
- Nessuno studio clinico specifico è stato condotto per stabilire le interazioni tra busulfan per via endovenosa e itraconazolo o metronidazolo.
Da studi pubblicati negli adulti, la somministrazione di itraconazolo a pazienti in trattamento con alte dosi di busulfan può ridurre la clearance di busulfan.
Inoltre, sono stati pubblicati casi di aumento dei livelli plasmatici di busulfan dopo somministrazione di metronidazolo.
Pazienti trattati con busulfan in associazione con itraconazolo o metronidazolo devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza per monitorare eventuali segni di tossicità di busulfan.
Non è stata osservata nessuna interazione tra busulfan e fluconazolo (un agente antifungino).
Studi pubblicati negli adulti riportano che chetobemidone (analgesico) può essere associato con alti livelli plasmatici di busulfan: occorre perciò particolare attenzione quando si associano questi due composti.
Negli adulti, per il regime BuCy2 è stato riportato che l’intervallo di tempo fra l’ultima somministrazione orale di busulfan e la prima somministrazione di ciclofosfamide può influenzare lo sviluppo di tossicità.
È stata osservata una ridotta incidenza di malattia veno-occlusiva epatica (HVOD) e di altra tossicità correlata al regime terapeutico nei pazienti quando fra l’ultima dose di busulfan per via orale e la prima dose di ciclofosfamide si aveva un intervallo maggiore di 24 ore.
Non vi è alcun pathway metabolico comune tra busulfan e fludarabina.
Negli adulti, per il regime FB, gli studi pubblicati non hanno riportato interazioni reciproche farmaco - farmaco tra busulfan per via endovenosa e fludarabina.
Nella popolazione pediatrica, per il regime BuMel è stato riportato che la somministrazione di melfalan prima di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfan, può influenzare lo sviluppo di tossicità.
Sono stati osservati incrementi dell'esposizione a busulfan con la somministrazione concomitante di busulfan e deferasirox.
Il meccanismo alla base dell'interazione non è del tutto chiarito.
Si raccomanda di monitorare regolarmente le concentrazioni plasmatiche di busulfan e, se necessario, modificare la dose di busulfan in pazienti che sono trattati o che sono stati trattati di recente con deferasirox. Il paracetamolo riduce i livelli di glutatione nel sangue e nei tessuti e può pertanto ridurre la clearance di busulfan quando viene usato in associazione (vedere paragrafo 4.4).
Fenitoina o benzodiazepine sono state somministrate per la profilassi anticonvulsivante ai pazienti arruolati negli studi clinici condotti con busulfan per via endovenosa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
È stato riportato che la somministrazione sistemica concomitante di fenitoina a pazienti in terapia con alte dosi di busulfan somministrato per via orale aumenta la clearance di busulfan per induzione della glutatione-S-transferasi, mentre non si è osservata alcuna interazione quando si sono utilizzate benzodiazepine quali diazepam, clonazepam o lorazepam per prevenire le crisi epilettiche con alte dosi di busulfan.
Non si è evidenziato alcun effetto di induzione della fenitoina sui dati di busulfan.
È stato effettuato uno studio clinico di fase II allo scopo di valutare l’influenza del trattamento profilattico anticonvulsivante sulla farmacocinetica di busulfan somministrato per via endovenosa.
In questo studio 24 pazienti adulti hanno ricevuto clonazepam (0,025-0,03 mg/kg/die sottoforma di infusioni endovenose continue) come terapia anticonvulsivante e i dati di farmacocinetica di questi pazienti sono stati confrontati con quelli storici raccolti nei pazienti trattati con fenitoina.
L’analisi dei dati mediante un metodo di farmacocinetica di popolazione non ha dimostrato alcuna differenza nella clearance di busulfan per via endovenosa fra la terapia a base di fenitoina e quella a base di clonazepam e pertanto sono state ottenute esposizioni plasmatiche di busulfan simili con ambedue i tipi di profilassi anticonvulsivante.
Nessuna interazione è stata osservata quando busulfan viene associato con antiemetici 5 HT3 come ondansetron o granisetron. Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Busulfan in associazione con ciclofosfamide o melfalan Negli adulti Le informazioni sugli eventi avversi derivano da due studi clinici (n = 103) di busulfan.
Gravi segni di tossicità a livello del sistema ematologico, epatico e respiratorio sono considerati come conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.
Essi includono infezione e malattia del trapianto contro l’ospite (Graft versus host disease, GVHD) che, sebbene non correlate direttamente, rappresentano le principali cause di morbilità e mortalità, specialmente nel HPTC allogenico.
Patologie del sistema emolinfopoietico Mielosoppressione e immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati dal regime di condizionamento.
Pertanto tutti i pazienti presentavano una grave citopenia: leucopenia nel 96%, trombocitopenia nel 94% e anemia nell’88%.
Il tempo mediano all’instaurarsi di neutropenia è stato di 4 giorni sia per i pazienti sottoposti a trapianto allogenico che autologo.
La durata mediana della neutropenia è stata rispettivamente di 6 e di 9 giorni per i pazienti sottoposti a trapianto autologo e allogenico.
Disturbi del sistema immunitario I dati sull’incidenza di malattia del trapianto contro l’ospite acuta (a-GVHD) sono stati raccolti nello studio OMC-BUS-4 (trapianto allogenico) (n= 61).
Un totale di 11 pazienti (18%) ha presentato una a-GVHD.
L’incidenza di a-GVHDdi grado I - II è stata del 13% (8/61) mentre l’incidenza di grado III-IV è stata del 5% (3/61).
La GVHD acuta è stata giudicata grave in 3 pazienti.
La GVHD cronica è stata riportata quando era grave o causa di morte ed è stata riferita come causa di decesso in 3 pazienti.
Infezioni ed infestazioni Il 39% dei pazienti (40/103) ha presentato uno o più episodi di infezione, l’83% dei quali (33/40) è stato classificato come lieve o moderato.
La polmonite è stata fatale nell’1% (1/103) e potenzialmente letale nel 3% dei pazienti.
Altre infezioni sono state ritenute severe nel 3% dei pazienti.
La febbre è stata riscontrata nell’87% dei pazienti: lieve/moderata nell’84% e severa nel 3%.
Il 47% dei pazienti ha riferito brividi, che sono stati lievi/moderati nel 46% e severi nell’1%.
Patologie epato-biliari Il 15% degli effetti indesiderati gravi hanno coinvolto la tossicità epatica.
HVOD è una potenziale complicazione nota della terapia di condizionamento post-trapianto.
Sei su 103 pazienti (6%) hanno presentato HVOD.
HVOD si è manifestata nell’8,2% (5/61) dei pazienti sottoposti a trapianto allogenico (fatale in 2 casi) e nel 2,5% (1/42) dei pazienti sottoposti a trapianto autologo.
Si sono osservati anche valori elevati della bilirubina (n=3) e dell’AST (n=1).
Due dei quattro casi con livelli sierici di severa epatotossicità erano fra i pazienti con diagnosi di HVOD.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Negli studi con busulfan un paziente ha presentato dispnea acuta con conseguente insufficienza respiratoria associata a fibrosi polmonare interstiziale che è risultata fatale.
Popolazione pediatrica Le informazioni sulle reazioni avverse derivano dallo studio clinico nei pazienti pediatrici (n=55).
Le gravi tossicità che hanno coinvolto il sistema epatico e quello respiratorio sono considerate conseguenze attese del regime di condizionamento e del processo di trapianto.
Disturbi del sistema immunitario I dati sull’incidenza di malattia del trapianto contro l’ospite acuta (a-GVHD) sono stati raccolti in pazienti sottoposti a trapianto allogenico (n=28).
Un totale di 14 pazienti (50%) ha presentato una aGVHD.
L’incidenza di a-GVHD di grado I-II è stata del 46,4% (13/28) mentre l’incidenza di grado IIIIV è stata del 3,6% (1/28).
La GVHD cronica è stata riportata solo quando era causa di morte: un paziente è morto a 13 mesi dal trapianto.
Infezioni ed infestazioni Infezioni (neutropenia febbrile documentata e non) sono state riscontrate nell’89% dei pazienti (49/55).
Febbre lieve/moderata si è manifestata nel 76% dei pazienti.
Patologie epato-biliari Aumento delle transaminasi di grado 3 è stato riportato dal 24% dei pazienti.
Malattia veno-occlusiva (VOD) è stata segnalata nel 15% (4/27) e nel 7% (2/28) rispettivamente dei casi di trapianto autologo e allogenico.
La VOD osservata non è stata né fatale né severa e si è risolta in tutti i casi.
Busulfan in associazione con fludarabina (FB) Negli adulti Il profilo di sicurezza di busulfan in associazione con fludarabina (FB) è stato esaminato mediante un’analisi delle reazioni avverse riportate in dati pubblicati da studi clinici in regime RIC.
In questi studi, un totale di 1 574 pazienti aveva ricevuto FB come regime di condizionamento ad intensità ridotta (RIC) prima del trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.
La mielosoppressione e l’immunosoppressione erano gli effetti terapeutici desiderati del regime di condizionamento e di conseguenza non sono stati considerati effetti indesiderati.
Infezioni e infestazioni Il verificarsi di episodi infettivi o della riattivazione di agenti infettivi opportunistici riflette principalmente la condizione immunitaria del paziente che riceve un regime di condizionamento.
Le reazioni avverse di tipo infettivo più frequenti sono state la riattivazione del Citomegalovirus (CMV) [intervallo: 30,7% - 80,0%], la riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) [intervallo: 2,3% - 61%], infezioni batteriche [intervallo: 32,0% - 38,9%] e infezioni virali [intervallo: 1,3% - 17,2%].
Patologie gastrointestinali La più alta frequenza di nausea e vomito è stata 59,1% e la più alta frequenza di stomatite è stata 11%.
Patologie renali e urinarie È stato suggerito che regimi di condizionamento contenenti fludarabina fossero associati ad una maggiore incidenza di infezioni opportunistiche dopo il trapianto, a causa dell'effetto immunosoppressivo di fludarabina.
Le cistiti emorragiche tardive che si verificano due settimane dopo il trapianto sono probabilmente correlate a infezione/riattivazione virale.
Le cistiti emorragiche, comprese le cistiti emorragiche indotte da infezione virale, sono state riportate con un intervallo tra 16% e 18,1%.
Patologie epatobiliari VOD è stata riportata con un intervallo tra 3,9% e 15,4%.La mortalità correlata al trattamento/mortalità senza recidiva (TRM/NRM) riportata fino al giorno +100 post-trapianto è stata esaminata anche attraverso un’analisi dei dati pubblicati da studi clinici.
Essa era considerata come casi di morte che potevano essere riconducibili ad effetti indesiderati secondari dopo HPCT e non correlati alla recidiva/progressione delle neoplasie ematologiche sottostanti.
Le cause più frequenti di TRM/NRM riportate erano infezione/sepsi, GVHD, patologie polmonari e insufficienza d'organo.
Tabelle delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Gli effetti indesiderati dal monitoraggio post-marketing sono stati inseriti nelle tabelle con frequenza “non nota”. Busulfan in associazione con ciclofosfamide o melfalan Le reazioni avverse riportate in adulti e in pazienti pediatrici in più di un caso isolato sono elencate nella tabella sottostante, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente.
* la malattia veno-occlusiva epatica è più frequente nella popolazione pediatrica.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota Infezioni ed infestazioni Rinite Faringite Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia Disturbi del sistema immunitario Reazione allergica Patologie endocrine Ipogonadismo ** Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Iperglicemia Ipomagnesiemia Ipopotassiemia Ipocalcemia Ipofosfatemia Iponatriemia Disturbi psichiatrici Ansia Depressione Insonnia Confusione Delirio Nervosismo Allucinazioni Agitazione Patologie del sistema nervoso Cefalea Capogiro Crisi epilettiche Encefalopatia Emorragia cerebrale Patologie dell’occhio Cataratta Assottigliame nto corneale Patologie del cristallino *** Patologie cardiache Tachicardia Aritmie Fibrillazione atriale Cardiomegalia Versamento pericardico Pericardite Extrasistoli ventricolari Bradicardia Patologie vascolari Ipertensione Ipotensione Trombosi Vasodilatazione Trombosi dell'arteria femorale Fragilità capillare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea Epistassi Tosse Singhiozzo Iperventilazione Insufficienza respiratoria Emorragia alveolare Asma Atelettasie Effusione pleurica Ipossia Malattia polmonare interstiziale** Ipertensione polmonare Patologie gastrointestinali Stomatite Diarrea Dolore addominale Nausea Vomito Dispepsia Ascite Stipsi Dolore all'ano Ematemesi Ileo Esofagite Emorragia gastrointestinale Ipoplasia dentaria** Patologie epatobiliari Epatomegalia Ittero Malattia venoocclusiva epatica* Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito Alopecia Desquamazione della pelle Eritema Alterazioni della pigmentazione Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Lombalgia Artralgia Patologie renali e urinarie Disuria Oliguria Ematuria Insufficienza renale moderata Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Menopausa precoce Insufficienza ovarica ** Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Non nota Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Astenia Brividi Febbre Dolore al petto Edema Edema generalizzato Dolore Dolore o infiammazione al sito di iniezione Mucosite Esami diagnostici Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento della GGT Aumento fosfatasi alcalina Aumento del peso corporeo Rumori respiratori anomali Aumento della creatinina Aumento del BUN Diminuzione della frazione di eiezione
** riportata nell’esperienza post-marketing con busulfan per via endovenosa *** riportati nell’esperienza post-marketing con busulfan per via orale Busulfan in associazione con fludarabina (FB) L'incidenza di ciascuna reazione avversa presentata nella tabella seguente è stata definita in base alla più alta incidenza osservata negli studi clinici pubblicati in regime RIC per i quali era stata chiaramente identificata la popolazione trattata con FB, qualunque fossero lo schema di somministrazione di busulfan e gli endpoint.
Le reazioni avverse riportate in più di un caso isolato sono elencate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza.
*riportati nell’esperienza post-marketing ** inclusa cistite emorragica indotta da infezione virale Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non nota* Infezioni ed infestazioni Infezione virale Riattivazione del CMV Riattivazione dell’EBV Infezione batterica Infezione fungina invasiva Infezione polmonare Ascesso cerebrale Cellulite Sepsi Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoalbuminemia Disordine elettrolitico Iperglicemia Anoressia Disturbi psichiatrici Agitazione Stato confusionale Allucinazioni Patologie del sistema nervoso Cefalea Disturbi del sistema Emorragia cerebrale nervoso [non classificati altrove] Encefalopatia Patologie cardiache Fibrillazione atriale Patologie vascolari Ipertensione Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Emorragia polmonare Insufficienza respiratoria Patologie gastrointestinali Nausea Vomito Diarrea Stomatite Emorragia gastrointestinale Ipoplasia dentaria* Patologie epatobiliari Malattia veno-occlusiva epatica Ittero Disturbi epatici Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Patologie renali e urinarie Cistite emorragica** Disturbi renali Oliguria Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione Mucosite Astenia Edema Dolore Esami diagnostici Aumento delle transaminasi Aumento della bilirubina Aumento della fosfatasi alcalina Aumento della creatinina Aumento della lattato deidrogenasi ematica Aumento dell’acido urico ematico Aumento dell’urea ematica Aumento delle GGT Aumento di peso
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e fino a 6 mesi dopo il trattamento.
Gravidanza HPCT è controindicato nelle donne in gravidanza; pertanto busulfan è controindicato in gravidanza.
Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (mortalità embriofetale e malformazioni) (vedere paragrafo 5.3).
I dati relativi all'uso di busulfan o DMA in donne in gravidanza non esistono o sono limitati.
Con busulfan a basse dosi per via orale è stato riportato qualche caso di anomalie congenite, non necessariamente imputabili alla sostanza attiva e l’esposizione nel terzo trimestre può essere associata con una compromissione della crescita intrauterina.
Allattamento Non è noto se busulfan e DMA siano escreti nel latte materno.
A causa della potenziale carcinogenicità osservata per busulfan negli studi sull’animale e sull’uomo, l’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con busulfan.
Fertilità Busulfan e DMA possono compromettere la fertilità nell'uomo e nella donna.
Di conseguenza, si consiglia all’uomo di non concepire un figlio durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il trattamento e di considerare la crio-conservazione dello sperma prima del trattamento, data la possibilità di una infertilità irreversibile (vedere paragrafo 4.4). Conservazione
- Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C).
Non congelare la soluzione diluita.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione vedere paragrafo 6.3.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.