BOSULIF 28CPR RIV 400MG
6.172,47 €
Prezzo indicativo
Principio attivo: BOSUTINIB MONOIDRATO
Data ultimo aggiornamento: 19/12/2020
Bosulif è indicato per il trattamento di: • pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 anni con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), in fase cronica (FC), di nuova diagnosi (ND); • pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 6 anni con LMC Ph+ in FC, trattati in precedenza con uno o più inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e per i quali l’imatinib, il nilotinib e il dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate; • pazienti adulti con LMC Ph+ in fase accelerata (FA) e in fase blastica (FB), trattati in precedenza con uno o più inibitori della tirosin-chinasi (TKI) e per i quali l’imatinib, il nilotinib e il dasatinib non sono considerati opzioni terapeutiche appropriate.
Bosulif 100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di bosutinib (monoidrato). Bosulif 400 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di bosutinib (monoidrato). Bosulif 500 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di bosutinib (monoidrato). Bosulif 50 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 50 mg di bosutinib (monoidrato). Bosulif 100 mg capsule rigide Ogni capsula rigida contiene 100 mg di bosutinib (monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Controindicazioni
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Compromissione epatica (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Posologia
- Posologia Pazienti adulti con LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi La dose raccomandata è 400 mg di bosutinib una volta al giorno.
Pazienti adulti con LMC Ph+ in FC, FA o FB con resistenza o intolleranza alla terapia precedente La dose raccomandata è 500 mg di bosutinib una volta al giorno.
Nel corso delle sperimentazioni cliniche per entrambe le indicazioni, il trattamento con bosutinib è stato continuato fino a progressione di malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente.
Pazienti pediatrici con LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi o con LMC Ph+ in FC con resistenza o intolleranza alla terapia precedente Il dosaggio raccomandato di bosutinib per i pazienti pediatrici di nuova diagnosi è 300 mg/m² di superficie corporea (BSA) per via orale una volta al giorno e il dosaggio raccomandato per i pazienti pediatrici resistenti o intolleranti (R/I) alle terapie precedenti è di 400 mg/m² BSA per via orale una volta al giorno; le raccomandazioni sulla dose sono fornite nella Tabella 1.
Se opportuno, è possibile ottenere la dose desiderata combinando diversi dosaggi di compresse rivestite con film e/o capsule rigide di bosutinib.
Tabella 1 - Dosaggio di bosutinib nei pazienti pediatrici con LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi o con LMC Ph+ in FC con resistenza o intolleranza alla terapia precedente
* dose massima iniziale (corrispondente alla dose massima iniziale nell’indicazione per adulti) Abbreviazioni: FA=fase accelerata; FB=fase blastica; BSA=superficie corporea; LMC=leucemia mieloide cronica; FC=fase cronica; ND=di nuova diagnosi; Ph+=cromosoma Philadelphia positivo; R/I=resistente o intollerante.BSA Dose raccomandata ND Dose raccomandata R/I 0,55-< 0,63 m² 200 mg 250 mg 0,63-< 0,75 m² 200 mg 300 mg 0,75-< 0,9 m² 250 mg 350 mg 0,9-< 1,1 m² 300 mg 400 mg ≥ 1,1 m² 400 mg* 500 mg*
Adattamenti della dose Nei pazienti adulti con LMC resistenti o intolleranti alla terapia precedente, le dosi possono essere aumentate fino a 600 mg in caso di risposta insoddisfacente o se vi sono segni di progressione e in assenza di eventi avversi di grado 3 o 4 o persistenti di grado 2.
Nei pazienti adulti con LMC FC di nuova diagnosi, le dosi possono essere aumentate in incrementi di 100 mg fino a un massimo di 600 mg una volta al giorno se i pazienti non dimostrano trascritti della traslocazione del gene Abelson dal cromosoma 9 alla regione di raggruppamento dei punti di rottura (BCR-ABL) ≤ 10% al mese 3 e non presentano una reazione avversa di grado 3 o 4 al momento dell’aumento della dose e tutte le tossicità non ematologiche di grado 2 sono risolte almeno al grado 1.
Nei pazienti pediatrici con BSA < 1,1 m² e una risposta insufficiente dopo 3 mesi, prendere in considerazione l’aumento della dose con incrementi di 50 mg fino a un massimo di 100 mg in più rispetto alla dose iniziale, adeguata rispetto alla BSA.
Nei pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,1 m² e una risposta insufficiente dopo 3 mesi, prendere in considerazione un aumento della dose in modo analogo alle raccomandazioni per gli adulti, con incrementi di 100 mg.
Se la risposta clinica non è adeguata e non è possibile procedere a un ulteriore aumento della dose nei pazienti pediatrici, il trattamento verrà interrotto.
La dose massima nei pazienti pediatrici è di 600 mg una volta al giorno nella LMC precedentemente trattata e di 500 mg una volta al giorno nella LMC di nuova diagnosi.
Dosi maggiori di 600 mg/die non sono state studiate e pertanto non devono essere somministrate.
Adattamenti della dose in caso di reazioni avverse Qualora si sviluppi tossicità non ematologica moderata o severa clinicamente significativa, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta e può essere ripresa a una dose ridotta di 100 mg assunta una volta al giorno dopo la risoluzione della tossicità.
Se clinicamente appropriato, deve essere preso in considerazione il ripristino della dose precedente la riduzione, assunta una volta al giorno (vedere paragrafo 4.4).
In alcuni pazienti sono state usate dosi inferiori a 300 mg/die; tuttavia, l’efficacia non è stata stabilita.
Transaminasi epatiche elevate In caso di aumenti delle transaminasi epatiche >5 volte il limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) stabilito dalla struttura sanitaria, la somministrazione di bosutinib deve essere interrotta fino al recupero a ≤ 2,5 volte l’ULN e successivamente può essere ripresa alla dose di 400 mg una volta al giorno.
Se il recupero richiede oltre 4 settimane, si deve interrompere bosutinib.
Se gli aumenti delle transaminasi ≥ 3 volte l’ULN si manifestano in concomitanza con aumenti della bilirubina > 2 volte l’ULN e della fosfatasi alcalina < 2 volte l’ULN, bosutinib deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
Diarrea In caso di diarrea di grado 3-4 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute (NCI), bosutinib deve essere interrotto e può essere ripreso a una dose di 400 mg una volta al giorno dopo il recupero al grado ≤1 (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti pediatrici, gli adattamenti della dose per le tossicità non ematologiche possono essere effettuati in modo analogo agli adulti, tuttavia gli aumenti di riduzione della dose possono differire.
Per pazienti pediatrici con BSA <1,1 m², prendere in considerazione una riduzione iniziale della dose di 50 mg, seguita da ulteriori riduzioni di 50 mg se la reazione avversa da farmaci (ADR) persiste, in linea con le raccomandazioni della Tabella 2.
Per pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,1 m², ridurre la dose in modo analogo agli adulti.
Reazioni avverse ematologiche In caso di neutropenia e trombocitopenia gravi o persistenti, si raccomandano le riduzioni della dose descritte nella Tabella 2:Tabella 2 - Adattamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia nei pazienti adulti e pediatrici
aANC = conta dei neutrofili; BSA = superficie corporea Dose saltata Nel caso in cui venga saltata una dose oltre le 12 ore, al paziente non ne deve essere somministrata una aggiuntiva.ANCa < 1,0 x 109/l e/o Piastrine < 50 x 109/l Sospendere bosutinib fino ad ANC ≥ 1,0 x 109/l e piastrine ≥ 50 x 109/l.
Riprendere il trattamento con bosutinib alla stessa dose se il recupero avviene entro 2 settimane.
Se la conta ematica rimane bassa per >2 settimane, una volta raggiunto il recupero ridurre la dose di 100 mg nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,1 m² oppure di 50 mg nei pazienti pediatrici con BSA < 1,1 m² e riprendere il trattamento.
Se ricorre citopenia, ridurre la dose di ulteriori 100 mg nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,1 m² fino al recupero oppure di ulteriori 50 mg nei pazienti pediatrici con BSA < 1,1 m² e riprendere il trattamento.
Sono state usate dosi inferiori a 300 mg/die nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici con BSA ≥ 1,1 m²; tuttavia, l’efficacia non è stata stabilita.
Nei pazienti pediatrici sono state usate dosi inferiori a 300 mg/m²; tuttavia, l’efficacia non è stata stabilita.
Il paziente dovrà assumere la dose abituale prescritta il giorno successivo.
Popolazioni speciali Pazienti anziani (≥ 65 anni) Non sono necessarie raccomandazioni specifiche sulla dose per gli anziani.
Poiché le informazioni sugli anziani sono limitate, si deve prestare attenzione in questi pazienti.
Compromissione renale I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC.
Nel corso degli studi è stata osservata una maggiore esposizione (area sotto la curva [AUC]) in pazienti con compromissione renale moderata e severa.
LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi In pazienti adulti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina [CLCr] da 30 a 50 ml/min, stimata con la formula Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg al giorno assunta con il cibo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Nei pazienti adulti con compromissione renale severa (CLCr < 30 ml/min, stimata con la formula Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 200 mg al giorno assunta con il cibo (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
L’aumento della dose a 400 mg una volta al giorno assunta con il cibo per pazienti adulti con compromissione renale moderata o a 300 mg una volta al giorno per pazienti con compromissione renale severa può essere preso in considerazione se i pazienti non manifestano reazioni avverse severe o persistenti, reazioni avverse moderate e se non raggiungono un’adeguata risposta ematologica, citogenetica o molecolare.
LMC Ph+ in FC, FA o FB con resistenza o intolleranza alla terapia precedente In pazienti adulti con compromissione renale moderata (ClCr da 30 a 50 ml/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 400 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
In pazienti con compromissione renale severa (ClCr < 30 ml/min, calcolata con la formula di Cockcroft-Gault), la dose raccomandata di bosutinib è di 300 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Può essere preso in considerazione l’aumento della dose fino a 500 mg una volta al giorno, in caso di pazienti adulti con compromissione renale moderata o fino a 400 mg una volta al giorno, in caso di pazienti con compromissione renale severa, ma solo nei pazienti che non hanno manifestato reazioni avverse severe o moderate persistenti, e se non raggiungono una risposta ematologica, citogenetica o molecolare adeguata.
Patologie cardiache I pazienti con patologia cardiaca non controllata o significativa (p.
es.
infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia o angina instabile) sono stati esclusi dagli studi clinici.
Si deve prestare attenzione nei pazienti con patologie cardiache rilevanti (vedere paragrafo 4.4).
Disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso I pazienti con disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (p.
es.
vomito e/o diarrea gravi) sono stati esclusi dagli studi clinici.
Si deve prestare attenzione nei pazienti con disturbo gastrointestinale clinicamente significativo recente o in corso (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di bosutinib nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno con LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi o resistenti o intolleranti non sono state stabilite.
Non ci sono dati disponibili.
Le informazioni relative ai pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 anni sono troppo limitate e non possono essere fornite raccomandazioni sulla dose (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione Bosulif deve essere assunto oralmente con del cibo (vedere paragrafo 5.2) Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere.
Non tagliare, frantumare, rompere o masticare le compresse rivestite con film.
Le capsule rigide possono essere deglutite intere.
Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule rigide intere, è possibile aprire ciascuna capsula rigida e mescolarne il contenuto con purea di mele o yogurt.
La miscelazione del contenuto della capsula rigida con la purea di mele o lo yogurt non può essere considerata come sostituzione di un pasto completo; la dose deve essere assunta con del cibo per aumentare la tollerabilità gastrointestinale.
In caso di miscelazione con purea di mele o yogurt, i pazienti devono consumare immediatamente tutta la miscela nella sua interezza, senza masticarla.
La miscela non deve essere conservata per un uso successivo.
Se non viene ingerita l’intera preparazione, non deve essere somministrata una dose aggiuntiva e si consiglia di attendere il giorno successivo per riprendere la somministrazione.
Per facilitare la somministrazione, nella Tabella 3 è riportato il volume consigliato di purea di mele o yogurt.
Tabella 3 - Dose di bosutinib utilizzando capsule rigide e volumi di cibo morbidoDose Volume di purea di mele o yogurt 200 mg 20 ml (4 cucchiaini) 250 mg 25 ml (5 cucchiaini) 300 mg 30 ml (6 cucchiaini) 350 mg 30 ml (6 cucchiaini) 400 mg 35 ml (7 cucchiaini) 500 mg 45 ml (9 cucchiaini) Avvertenze e precauzioni
- Anomalie della funzionalità epatica Il trattamento con bosutinib nei pazienti adulti e pediatrici è associato ad aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]).
Gli aumenti delle transaminasi si sono verificati in genere nelle fasi iniziali del trattamento (tra i pazienti che hanno presentato aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado, quelli con un aumento >80% hanno manifestato il primo evento nei primi 3 mesi).
I pazienti trattati con bosutinib devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento, ogni mese per i primi 3 mesi di trattamento, e quando clinicamente indicato.
I pazienti che presentano aumenti delle transaminasi devono essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib (eventualmente riducendo la dose dopo il recupero al grado 1 o al valore basale) e/o l’interruzione definitiva di bosutinib.
Gli aumenti delle transaminasi, specialmente in caso di aumento concomitante della bilirubina, possono costituire un’indicazione precoce di una lesione epatica indotta da farmaci e questi pazienti devono essere trattati opportunamente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Diarrea e vomito Il trattamento con bosutinib nei pazienti adulti e pediatrici è associato a diarrea e vomito, pertanto i pazienti con disturbi gastrointestinali clinicamente significativi, recenti o in corso, devono usare questo medicinale con cautela e solo dopo un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici.
I pazienti con diarrea e vomito devono essere gestiti con il trattamento standard, che include un medicinale antidiarroico o antiemetico e/o la reintegrazione di liquidi.
Inoltre, la diarrea e il vomito possono anche essere gestiti con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione definitiva di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
L’agente antiemetico domperidone può causare l’allungamento dell’intervallo QT (QTc, intervallo QT corretto) e indurre torsioni di punta (aritmie); pertanto si deve evitare la somministrazione concomitante di domperidone.
Deve essere usato solo se gli altri medicinali non sono efficaci.
In questi casi si deve eseguire un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio e i pazienti devono essere monitorati per l’eventuale comparsa del prolungamento del QTc.
Mielosoppressione Il trattamento con bosutinib nei pazienti adulti e pediatrici è associato a mielosoppressione, definita come anemia, neutropenia e trombocitopenia.
Un emocromo completo deve essere eseguito ogni settimana, per il primo mese di trattamento, e successivamente ogni mese o quando clinicamente indicato.
La mielosoppressione deve o può essere gestita con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Ritenzione di liquidi Il trattamento con bosutinib nei pazienti adulti può essere associato a ritenzione di liquidi, compresi versamento pericardico, versamento pleurico, edema polmonare e/o edema periferico.
Il trattamento con bosutinib nei pazienti pediatrici può essere associato a versamento pericardico ed edema periferico di basso grado.
I pazienti devono essere monitorati e gestiti con il trattamento standard.
Inoltre, la ritenzione di liquidi può essere gestita anche con la sospensione temporanea di bosutinib, la riduzione della dose e/o l’interruzione di bosutinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Lipasi sierica È stato osservato aumento della lipasi sierica.
Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi pregressa di pancreatite.
Nel caso in cui gli aumenti della lipasi siano accompagnati da sintomi addominali, bosutinib deve essere interrotto e devono essere prese in considerazione misure diagnostiche appropriate per escludere la pancreatite (vedere paragrafo 4.2).
Infezioni Bosutinib può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, micotiche, virali o protozoarie.
Tossicità cardiovascolare Bosulif può causare tossicità cardiovascolare inclusi insufficienza cardiaca ed eventi ischemici cardiaci.
Gli eventi di insufficienza cardiaca si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati in precedenza rispetto ai pazienti con LMC di nuova diagnosi e sono stati più frequenti nei pazienti con età avanzata o che presentavano fattori di rischio, tra cui anamnesi pregressa di insufficienza cardiaca.
Eventi ischemici cardiaci si sono verificati sia nei pazienti trattati in precedenza sia nei pazienti con LMC di nuova diagnosi e sono risultati più comuni nei pazienti con fattori di rischio di malattia coronarica, tra cui storia di diabete, indice di massa corporea superiore a 30, ipertensione e patologie vascolari.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi coerenti con insufficienza cardiaca e ischemia cardiaca, e trattati come clinicamente indicato.
La tossicità cardiovascolare può essere gestita anche mediante interruzione della dose, riduzione della dose e/o sospensione della dose di bosutinib.
Potenziale proaritmico È stato osservato prolungamento del QTc rilevato da un’apparecchiatura automatica, non accompagnato da aritmia.
Bosutinib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con predisposizione o anamnesi di prolungamento del QTc, che presentano cardiopatia non controllata o significativa compresi infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa, oppure che stanno assumendo medicinali noti per prolungare il QTc (p.
es.
medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare il QTc [paragrafo 4.5]).
La presenza di ipokaliemia e ipomagnesiemia può accentuare ulteriormente questo effetto.
Si consiglia di monitorare l’effetto sul QTc e si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma (ECG) basale prima di iniziare la terapia con bosutinib e quando clinicamente indicato.
L’ipokaliemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della somministrazione di bosutinib e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.
Compromissione renale Il trattamento con bosutinib può causare una diminuzione clinicamente significativa della funzionalità renale in pazienti adulti e pediatrici affetti da LMC.
Negli studi clinici, nel tempo si è osservata una riduzione del tasso stimato di filtrazione glomerulare (eGFR) nei pazienti trattati con bosutinib (vedere paragrafo 4.8).
È importante esaminare la funzionalità renale prima dell’inizio del trattamento e monitorarla attentamente durante la terapia con bosutinib, prestando particolare attenzione ai pazienti con preesistente compromissione renale o che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale, compreso l’uso concomitante di prodotti medicinali potenzialmente nefrotossici, come diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
In uno studio sulla compromissione renale, è risultata aumentata l’esposizione a bosutinib in soggetti con compromissione renale moderata e severa.
In pazienti con compromissione renale moderata o severa è consigliata la riduzione della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I pazienti con creatinina sierica > 1,5 volte l’ULN sono stati esclusi dagli studi sulla LMC (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
I dati clinici sono molto limitati (n=3) su pazienti affetti da LMC con compromissione renale moderata in trattamento con una dose aumentata di bosutinib di 600 mg.
Etnia asiatica Secondo quanto evidenziato dalle analisi di farmacocinetica sulla popolazione, i pazienti asiatici avevano una clearance inferiore con conseguente aumento dell’esposizione.
Pertanto, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare eventuali reazioni avverse, in particolare nei casi di incremento della dose.
Reazioni cutanee severe Bosutinib può indurre reazioni cutanee severe come la sindrome di Stevens Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Bosutinib deve essere interrotto definitivamente nei pazienti che manifestano una rezione cutanea severa durante il trattamento.
Sindrome da lisi tumorale A causa della possibile comparsa della sindrome da lisi tumorale (tumor lysis syndrome - TLS), si consiglia di correggere la disidratazione clinicamente significativa e di trattare livelli elevati di acido urico prima di iniziare bosutinib (vedere paragrafo 4.8).
Riattivazione dell’epatite B La riattivazione della epatite B (HBV, hepatitis B virus) nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto TKI per Bcr-Abl.
Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.
I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con bosutinib.
Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’HBV devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’HBV (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento.
I portatori di HBV che necessitano di trattamento con bosutinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Fotosensibilità L'esposizione alla luce solare diretta o alle radiazioni ultraviolette (UV) deve essere evitata o ridotta al minimo a causa del rischio di fotosensibilità associato al trattamento con bosutinib.
I pazienti devono essere istruiti a utilizzare misure quali indumenti protettivi e creme solari con fattore di protezione solare elevato (SPF).
Inibitori del citocromo P-450 (CYP)3A L’uso concomitante di bosutinin con inibitori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica di bosutinib (vedere paragrafo 4.5).
Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione del CYP3A.
Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, occorre prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bosutinib o una riduzione della dose di bosutinib.
Induttori del CYP3A L’uso concomitante di bosutinib con induttori forti o moderati del CYP3A deve essere evitato in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib (vedere paragrafo 4.5).
Effetto del cibo Devono essere evitati i prodotti a base di pompelmo, compresi il succo di pompelmo e altri alimenti noti per inibire il CYP3A (vedere paragrafo 4.5).
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film da 100 mg, 400 mg o 500 mg e per capsula rigida da 50 mg o 100 mg.
I pazienti che seguono un regime dietetico iposodico devono essere informati che questo prodotto è essenzialmente “senza sodio”. Interazioni
- Effetti di altri medicinali su bosutinib Inibitori del CYP3A L’uso concomitante di bosutinib con inibitori forti del CYP3A (compresi, tra gli altri, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, prodotti a base di pompelmo, compreso succo di pompelmo) o con inibitori moderati del CYP3A (compresi, tra gli altri, fluconazolo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib) deve essere evitato, in quanto induce un aumento della concentrazione plasmatica del bosutinib.
Si deve prestare attenzione se si somministrano inibitori lievi del CYP3A in concomitanza con bosutinib.
Se possibile, si raccomanda la scelta di un medicinale concomitante alternativo con potenziale minimo o assente di inibizione degli enzimi del CYP3A.
Se durante il trattamento con bosutinib deve essere somministrato un inibitore forte o moderato del CYP3A, deve essere interrotta la terapia con bosutinib o ridotta la dose di bosutinib.
In uno studio condotto su 24 soggetti sani a cui sono state somministrate 5 dosi giornaliere di 400 mg di ketoconazolo (un inibitore forte del CYP3A) in concomitanza con una singola dose di 100 mg di bosutinib a digiuno, il ketoconazolo ha aumentato la Cmax del bosutinib di 5,2 volte e l’AUC del bosutinib nel plasma di 8,6 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.
In uno studio condotto su 20 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 125 mg di aprepitant (un inibitore moderato del CYP3A) in concomitanza con una dose singola di 500 mg di bosutinib a stomaco pieno, aprepitant ha prodotto un aumento della Cmax di bosutinib di 1,5 volte e dell’AUC di bosutinib nel plasma di 2,0 volte, rispetto alla somministrazione del solo bosutinib.
Induttori del CYP3A L’uso concomitante di bosutinib con induttori forti del CYP3A (compresi, tra gli altri, carbamazepina, fenitoina, rifampicina, iperico) o con induttori moderati del CYP3A (compresi, tra gli altri, bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcillina) deve essere evitato, in quanto induce una diminuzione della concentrazione plasmatica del bosutinib.
Sulla base dell’ampia riduzione dell’esposizione al bosutinib che si è verificata quando bosutinib è stato somministrato in concomitanza con la rifampicina, è improbabile che l’aumento della dose di bosutinib durante la somministrazione concomitante con induttori forti o moderati del CYP3A sia sufficiente a compensare la perdita di esposizione.
Si deve prestare attenzione se si somministrano induttori lievi del CYP3A in concomitanza con bosutinib.
Dopo la somministrazione concomitante di una singola dose di bosutinib con 6 dosi giornaliere di 600 mg di rifampicina in 24 soggetti sani a stomaco pieno, l’esposizione al bosutinib (Cmax e AUC nel plasma) è diminuita rispettivamente al 14% e al 6% dei valori raggiunti quando una dose di bosutinib da 500 mg è stata somministrata da sola.
Inibitori della pompa protonica (IPP) Si deve prestare attenzione quando si somministra bosutinib in concomitanza con gli IPP.
Si devono usare antiacidi a breve durata d’azione in alternativa agli IPP e, quando possibile, i tempi di somministrazione di bosutinib e degli antiacidi devono essere separati (ovvero assunzione di bosutinib al mattino e degli antiacidi alla sera).
In vitro bosutinib presenta solubilità in acqua pH-dipendente.
Quando una singola dose di bosutinib (400 mg) è stata somministrata in concomitanza con più dosi orali di lansoprazolo (60 mg) in uno studio con 24 soggetti sani a digiuno, la Cmax e l’AUC del bosutinib sono diminuite rispettivamente al 54% e al 74% dei valori osservati quando una dose di bosutinib da 400 mg è stata somministrata da sola.
Effetti di bosutinib su altri medicinali In uno studio condotto su 27 soggetti sani a cui è stata somministrata una dose singola di 500 mg di bosutinib in concomitanza con una dose singola di 150 mg di dabigatran etexilato mesilato (un substrato della glicoproteina P, [P-gp]) a stomaco pieno, bosutinib non ha aumentato la Cmax o l’AUC di dabigatran nel plasma, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato mesilato.
I risultati dello studio indicano che bosutinib non presenta effetti inibitori della P-gp clinicamente rilevanti.
Uno studio in vitro indica che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche alle dosi terapeutiche, a seguito dell’effetto di induzione di bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.
Studi in vitro indicano che è improbabile che si verifichino interazioni farmacologiche cliniche alle dosi terapeutiche a seguito dell’effetto di inibizione di bosutinib sul metabolismo dei medicinali che sono substrati del CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4/5.
Studi in vitro indicano che bosutinib ha un basso potenziale di inibizione della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP, sistemicamente), polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1, OATP1B3, trasportatore di anioni organici (OAT)1, OAT3, trasportatore di cationi organici (OCT)2 a concentrazioni clinicamente rilevanti, ma può potenzialmente inibire la BCRP nel tratto gastrointestinale e l’OCT1.
Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT Bosutinib deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, compresi i pazienti che assumono medicinali antiaritmici, quali amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo oppure altri medicinali che possono causare il prolungamento dell’intervallo QT, quali clorochina, alofantrina, claritromicina, domperidone, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4). Effetti indesiderati
- Riassunto del profilo di sicurezza Complessivamente, 1 372 pazienti adulti affetti da leucemia hanno ricevuto almeno una dose di bosutinib in monoterapia.
La durata mediana della terapia è stata di 26,30 mesi (intervallo: da 0,03 a 170,49 mesi).
Si trattava o di pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, oppure di pazienti resistenti o intolleranti alla precedente terapia, con LMC in FC, accelerata o blastica o con leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+.
Le analisi di sicurezza includevano dati da uno studio di estensione completato.
È stata riportata almeno una reazione avversa di qualsiasi grado di tossicità per 1 349 pazienti (98.3%).Le più frequenti reazioni avverse segnalate per ≥ 20% dei pazienti sono state diarrea (80,4%), nausea (41,5%), dolore addominale (35,6%), trombocitopenia (34,4%), vomito (33,7%), rash cutaneo (32,8%), aumento dell’ALT (28,0%), anemia (27,2%), piressia (23,4%), aumento dell’AST (22,5%),, stanchezza (32.0%), e cefalea (20,3%).
È stata segnalata almeno una reazione avversa di grado 3 o di grado 4 per 943 pazienti (68,7%).
Le reazioni avverse di grado 3 o di grado 4 riportate per ≥5% dei pazienti sono state trombocitopenia (19,7%), aumento dell’ALT (14,6%), neutropenia (10,6%), diarrea (10,6%), anemia (10,3%), aumento della lipasi (10,1%), aumento dell’AST (6,7%) e rash cutaneo (5,0%).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza.
Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 4 - Reazioni avverse di bosutinib*
a Infezione delle vie respiratorie comprende: infezione delle vie respiratorie inferiori, infezione delle vie respiratorie, infezione virale delle vie respiratorie, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione virale delle vie respiratorie superiori b Influenza comprende: influenza H1N1, influenza c Polmonite comprende: polmonite atipica, polmonite, polmonite batterica, polmonite micotica, polmonite necrotizzante, polmonite streptococcica d Trombocitopenia comprende: conta delle piastrine diminuita, trombocitopenia e Anemia comprende: anemia, emoglobina diminuita, conta eritrocitaria diminuita f Neutropenia comprende: neutropenia, conta dei neutrofili diminuita g Leucopenia comprende: leucopenia, conta dei leucociti diminuita h Ipofosfatemia comprende: fosforo ematico diminuito, ipofosfatemia i Iperkaliemia comprende: potassio ematico aumentato, iperkaliemia j Insufficienza cardiaca comprende: insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza cardiaca cronica, insufficienza cardiaca congestizia, shock cardiogeno, sindrome cardiorenale, frazione di eiezione ridotta, insufficienza ventricolare sinistra k Eventi ischemici cardiaci includono: sindrome coronarica acuta, infarto miocardico acuto, angina pectoris, angina instabile, arteriosclerosi dell’arteria coronaria, malattia coronarica, occlusione dell’arteria coronaria, atenosi dell’arteria coronaria, infarto miocardico, ischemia miocardica, troponina aumentata l Ipertensione comprende: pressione arteriosa aumentata, aumento della pressione arteriosa sistolica, ipertensione essenziale, ipertensione, crisi ipertensiva m Ipertensione polmonare comprende: ipertensione arteriosa polmonare, pressione arteriosa polmonare aumentata, ipertensione polmonare n Edema polmonare acuto comprende: edema polmonare acuto, edema polmonare o Dolore addominale comprende: fastidio addominale, dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, dolorabilità addominale, dolore gastrointestinale p Emorragia gastrointestinale comprende emorragia anale, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, emorragia intestinale, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia rettale, emorragia del tratto gastrointestinale superiore q Pancreatite acuta comprende: pancreatite, pancreatite acuta r Funzione epatica anormale comprende: enzima epatico aumentato, funzione epatica anormale, prova di funzionalità epatica anormale, test della funzionalità epatica aumentato, transaminasi aumentate s Epatotossicità comprende: epatite, epatite tossica, epatotossicità, patologia epatica t Lesione del fegato comprende: danno epatico da farmaci, traumatismo epatocellulare, lesione del fegato u Eruzione cutanea comprende: eruzione cutanea, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa v Reazione di fotosensibilità comprende: reazione di fotosensibilità, eruzione polimorfa alla luce w Stanchezza comprende: astenia, stanchezza, malessere x Edema comprende: edema delle palpebre, edema facciale, edema generalizzato, edema localizzato, edema, edema periferico, edema periorbitale, gonfiore periorbitale, tumefazione periferica, tumefazione, tumefazione della palpebra y Dolore toracico comprende: fastidio al torace, dolore toracicoz Alanina aminotransferasi aumentata comprende: alanina aminotransferasi anormale, alanina aminotransferasi aumentata aa Lipasi aumentata comprende: iperlipasemia, lipasi aumentata bb Amilasi aumentata comprende: amilasi aumentata, iperamilasemia cc Bilirubina ematica aumentata comprende: bilirubina coniugata aumentata, bilirubina ematica aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, iperbilirubinemia dd Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogrammacomprende: prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma, sindrome del QT lungo ** Reazione avversa identificata nella fase di commercializzazione del medicinale negli adulti.Infezioni ed infestazioni Molto comune Nasofaringite Infezione delle vie respiratoriea Comune Influenzab Polmonitec Bronchite Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Non comune Sindrome da lisi tumorale** Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Trombocitopeniad Anemiae Neutropeniaf Comune Leucopeniag Non comune Neutropenia febbrile Granulocitopenia Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità a farmaci Non comune Shock anafilattico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Diminuzione dell’appetito Comune Ipofosfatemiah Disidratazione Iperkaliemiai Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Capogiri Comune Disgeusia Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Tinnito Patologie cardiache Comune Versamento pericardico Insufficienza cardiacaj, Ischemia cardiacak Non comune Pericardite Patologie vascolari Comune Ipertensione l Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune Tosse Dispena Versamento della pleura Comune Ipertensione polmonarem Non comune Insufficienza respiratoria Edema polmonare acuton Non nota Malattia polmonare interstiziale Patologie gastrointestinali Molto comune Diarrea Nausea Dolore addominale° Vomito Comune Gastrite Emorragia gastrointestinalep Pancreatite acutaq Patologie epatobiliari Comune Funzione epatica anormaler Epatotossicitàs Non comune Lesione del fegatot Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Eruzione cutaneau Comune Prurito Acne Orticaria Reazione di fotosensibilitàv Non comune Eruzione da farmaci Eruzione esfoliativa Eritema multiforme Vasculite cutanea** Non nota Sindrome di Stevens-Johnson**, necrolisi epidermica tossica** Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia, dolore dorsale Comune Mialgia Patologie renali e urinarie Comune Lesione renale acuta Insufficienza renale Compromissione renale Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Stanchezzaw Piressia Edemax Comune Dolore toracicoy Dolore Esami diagnostici Molto comune Alanina aminotransferasi aumentataz Aspartato aminotransferasi aumentata Lipasi aumentataaa Creatinina ematica aumentata Comune Amilasi aumentatabb Creatinfosfochinasi ematica aumentata Bilirubina ematica aumentatacc Gamma-glutamiltransferasi aumentata Prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogrammadd
Popolazioni pediatriche Un totale di 55 pazienti pediatrici di età ≥ 1 anno ha ricevuto almeno 1 dose di bosutinib nello studio BCHILD di fase I/II, multicentrico, internazionale, a braccio singolo, in aperto.
La durata mediana del trattamento è stata di 13,5 mesi (intervallo: da 0,2 a 60,9 mesi).
Questi pazienti erano affetti da LMC Ph+ in FC di nuova diagnosi oppure da LMC Ph+ in FC e in FA resistente o intollerante.
È stata segnalata almeno 1 reazione avversa di qualsiasi grado di tossicità per 54 (98,2%) pazienti pediatrici.
Le reazioni avverse più frequenti segnalate sono state diarrea (82%), dolore addominale (65%), vomito (56%), nausea (51%), eruzione cutanea (36%), stanchezza (35%), trombocitopenia (35%), cefalea (33%), piressia (33%), ALT aumentata (29%) e appetito ridotto (24%).
Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più frequenti segnalate sono state trombocitopenia (18%), ALT aumentata (15%) e diarrea (13%).
Patologie del sistema emolinfopoietico Gli eventi ematici e linfatici in 55 pazienti pediatrici nello studio BCHILD includono trombocitopenia in 19 pazienti (34,5%), anemia in 10 pazienti (18,2%) e neutropenia in 7 pazienti (12,7%).
Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di neutropenia di grado 4.
Tra i pazienti con eventi ematici e linfatici, il 37,5% ha interrotto il trattamento e il 16,7% ha richiesto una riduzione della dose.
In nessuno dei pazienti che hanno interrotto la dose il trattamento con bosutinib è stato ripreso con successo.
Il tempo mediano all’insorgenza del primo evento è stato di 13 giorni (intervallo: da 1 a 757 giorni) e la durata cumulativa mediana di eventi di grado 3/4 è stata di 16,0 (intervallo: da 4 a 47) giorni.
Patologie epatobiliari Dei 55 partecipanti, l’incidenza basata sui dati di laboratorio di aumento di ALT e AST è stata rispettivamente del 67,3% e 63,6% e del 43% (il 78,2% dei partecipanti ha riscontrato un aumento di ALT o AST).
La maggior parte dei casi di aumento delle transaminasi si è verificata all’inizio del trattamento; tra i partecipanti che hanno manifestato aumenti delle transaminasi di qualsiasi grado, l’83,7% ha manifestato il primo evento entro 3 mesi.
Il tempo mediano all’insorgenza dell’aumento di ALT e AST è stato rispettivamente di 22,0 giorni (intervallo: da 9 a 847 giorni) e 18,5 giorni (intervallo: da 9 a 169 days).
La durata mediana di eventi di grado 3/4 è stata rispettivamente di 18,0 giorni (intervallo: da 2 a 132 giorni) e 12 giorni (intervallo: 5 a 19 giorni) per ALT aumentata e AST aumentata.
Patologie gastrointestinali Si sono manifestati disturbi gastrointestinali quali diarrea, vomito e nausea rispettivamente nell’81,8%, nel 56,4% e nel 50,9% dei 55 pazienti pediatrici trattati con bosutinib nello studio BCHILD.
Tre pazienti (5,5%) hanno interrotto il trattamento con bosutinib a causa di diarrea (n=3), dolore addominale (n=2), nausea (n=1) e/o vomito (n=1).
Tra i pazienti pediatrici con disturbi gastrointestinali, 9 (19%) hanno interrotto il trattamento e 4 (8,3%) hanno richiesto una riduzione della dose.
Tra i 9 pazienti che hanno richiesto l’interruzione del trattamento, 8 (88,9%) hanno ripreso la somministrazione.
Di questi, il 55,6% ha ripreso il trattamento.
Il tempo mediano all’insorgenza della diarrea è stato di 2 giorni e la durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata di 2 giorni.
Patologie renali Nello studio pediatrico, 45 (82%) dei 55 pazienti totali avevano un eGFR normale (≥ 90 ml/min/1,73 m² stimata in base all’equazione Bedside Schwartz al basale.
Tra questi 45 pazienti, 19 (34,5%) hanno mostrato una riduzione dell’eGFR al grado 1 (60< 90 ml/min/1,73 m²) e 1 (1,8%) paziente al grado 2 (30< 60 ml/min/1,73 m²) a 13,47 mesi.
Nessun partecipante aveva un eGFR post-basale < 45 ml/min/1,73 m² indipendentemente dai valori al basale.
Descrizione di alcune reazioni avverse Disturbi del sistema emolinfopoietico Dei 372 pazienti adulti (27,1%) che hanno presentato reazioni avverse di anemia, 6 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa dell’anemia.
In 95 pazienti (25,5%) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 135 pazienti (36,3%), di grado 2 in 113 pazienti (30,4%) di grado 3 e in 29 pazienti (7,8%) di grado 4.
Tra questi pazienti il tempo mediano al primo evento è stato di 29 giorni (intervallo da 1 a 3 999 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 22 giorni (intervallo: da 1 a 3 682 giorni).
Dei 209 pazienti adulti (15,2%) che hanno presentato reazioni avverse di neutropenia, 19 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa della neutropenia.
In 19 pazienti (9,1%) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 45 pazienti (21,5%) di grado 2, in 95 pazienti (45,5%) di grado 3 e in 50 pazienti (23,9%) di grado 4.
Tra questi pazienti, il tempo mediano al primo evento è stato di 56 giorni (intervallo da 1 a 1 769 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 913 giorni).
Dei 472 pazienti adulti (34,4%) che hanno presentato reazioni avverse di trombocitopenia, 42 pazienti hanno interrotto definitivamente bosutinib a causa della trombocitopenia.
In 114 pazienti (24,2%) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 88 pazienti (18,6%) di grado 2, in 172 pazienti (36,4%) di grado 3 e in 98 pazienti (20,8%) di grado 4.
Tra questi pazienti, il tempo mediano al primo evento è stato di 28 giorni (intervallo da 1 a 1 688 giorni) e la durata mediana per evento è stata di 15 giorni (intervallo da 1 a 3 921 giorni).
Patologie epatobiliari Tra i pazienti adulti che hanno presentato reazioni avverse di aumenti di ALT o AST (tutti i gradi), il tempo mediano all’insorgenza osservato è stato rispettivamente di 29 giorni con un intervallo da 1 a 3 995 giorni per l’ALT e per l’AST.
La durata mediana di un evento è stata di 17 giorni (intervallo da 1 a 1 148 giorni) e di 15 giorni (intervallo da 1 a 803 giorni) rispettivamente per ALT e per AST.
Si sono verificati due casi compatibili con danno epatico indotto da farmaci (definito come aumenti concomitanti di ALT o AST ≥3 volte l’ULN con bilirubina totale > 2 volte l’ULN e fosfatasi alcalina < 2 volte l’ULN), senza cause alternative in 2/1 711 (0,1%) dei soggetti adulti trattati con bosutinib.
Riattivazione dell’epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs.
Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4).
Patologie gastrointestinali Dei 1 103 pazienti (80,4%) con diarrea, 14 pazienti hanno interrotto definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di questo evento.
A 756 pazienti (68,5%) sono stati somministrati medicinali antidiarroici concomitanti.
In 575 pazienti (52,1) si è verificata una tossicità massima di grado 1, in 383 pazienti (34,7%) di grado 2, in 144 pazienti (13,1%) di grado 3 e 1 paziente (0,1%) ha manifestato un evento di grado 4.
Tra i pazienti con diarrea, il tempo mediano al primo evento è stato 2 giorni (intervallo da 1 a 2 702 giorni) e la durata mediana della diarrea di qualsiasi grado è stata 2 giorni (intervallo: da 1 a 4 247 giorni).
Tra i 1 103 pazienti con diarrea, 218 (19,8%) sono stati gestiti con l’interruzione del trattamento e 208 (95,4%) sono stati trattati nuovamente con bosutinib.
Tra i pazienti nuovamente trattati, 201 (96,6%) non hanno manifestato eventi successivi o non hanno sospeso definitivamente il trattamento con bosutinib a causa di un evento successivo di diarrea.
Patologie cardiache Tra i 1.372 pazienti, in 50 (3,6%) si è verificata insufficienza cardiaca e in 57 (4,2%) si sono verificati eventi ischemici cardiaci.
Sette pazienti (0,5%) hanno manifestato prolungamento del QTcF (maggiore di 500 ms).
Undici pazienti (0,8%) hanno manifestato un aumento del QTcF > 60 ms rispetto al basale.
I pazienti che al basale presentavano malattia cardiovascolare non controllata o significativa, compreso prolungamento del QTc, non sono stati inclusi negli studi clinici (vedere paragrafi 5.1 e 5.3).
Patologie renali Nei pazienti con LMC in FC di nuova diagnosi trattati con 400 mg, la diminuzione mediana dal basale dell’eGFR (stimata in base all’equazione MDRD) è stata di 11,1 ml/min/1,73 m² a 1 anno e 14,1 ml/min/1,73 m² a 5 anni per i pazienti in trattamento.
I pazienti con LMC naïve al trattamento in terapia con 500 mg hanno mostrato una diminuzione mediana dell’eGRF di 9,2 ml/min/1,73 m² a 1 anno, 12,0 ml/min/1,73 m² a 5 anni e 16,6 ml/min/1,73 m² a 10 anni per i pazienti in trattamento.
Nei pazienti pre-trattati affetti da LMC in FC e in stadio avanzato trattati con un dosaggio da 500 mg, la riduzione mediana dell’eGFR è stata di 7,6 ml/min/1,73 m² a 1 anno, 12,3 ml/min/1,73 m² a 5 anni e 15,9 ml/min/1,73 m² a 10 anni per i pazienti in trattamento.
Nei pazienti con LMC Ph+ precedentemente trattati con 1 o più TKI trattati con 500 mg, la riduzione mediana dal basale dell’eGFR è stata di 9,2 ml/min/1,73 m² a 1 anno e di 14,5 ml/min/1,73 m² a 4 anni per i pazienti in trattamento.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Gravidanza e allattamento
- Donne in età fertile/contraccezione Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con il bosutinib e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose e di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con bosutinib.
Le pazienti devono essere inoltre informate che il vomito e la diarrea possono ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali in quanto ne prevengono il completo assorbimento.
Gravidanza I dati relativi all’uso di bosutinib in donne in gravidanza sono in numero limitato.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Bosutinib non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usino misure contraccettive.
Se bosutinib è usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di bosutinib, dovrà essere informata sul rischio potenziale per il feto.
Allattamento Non è noto se il bosutinib e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.
Uno studio condotto nei ratti con il bosutinib radiomarcato con [14C] ha dimostrato l’escrezione della radioattività derivata dal bosutinib nel latte materno (vedere paragrafo 5.3).
Un rischio potenziale per il lattante allattato al seno non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il bosutinib.
Fertilità Sulla base di risultati non clinici, il bosutinib ha il potenziale di compromettere la funzionalità riproduttiva e la fertilità negli esseri umani (vedere paragrafo 5.3).
Gli uomini in trattamento con bosutinib devono essere informati di chiedere consiglio per la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, a causa della possibilità di una riduzione della fertilità dovuta alla terapia con bosutinib. Conservazione
- Compresse rivestite con film Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Capsule rigide Non conservare a temperatura superiore a 30 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.