ADOPORT 30CPS 0,5MG

24,33 €

Prezzo indicativo

• ATC: L04AD02
• Descrizione tipo ricetta:
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 04/09/2012

Profilassi del rigetto da trapianto nei pazienti che ricevono trapianto allogenico di fegato, rene o cuore; Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori.
Ogni capsula rigida contiene 0,5 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 46,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 0,75 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 69,1 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 1 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 45,0 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 2 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 90,0 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni capsula dura contiene 5 mg di tacrolimus (come tacrolimus monoidrato). Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula rigida contiene 225,1 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Controindicazioni

Ipersensibilità al tacrolimus o ad altri macrolidi; Ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Posologia

La terapia con il tacrolimus richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed equipaggiato.
La prescrizione del medicinale e le modifiche della terapia immunosoppressiva devono essere effettuate soltanto da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto.
Il passaggio accidentale, involontario o effettuato senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus non è sicuro.
Questo può provocare un rigetto del trapianto o un aumento dell’incidenza di effetti indesiderati, inclusa la sotto- o sovra-immunosoppressione, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell’esposizione sistemica al tacrolimus.
I pazienti devono essere mantenuti su una singola formulazione del tacrolimus con il corrispondente regime posologico quotidiano; eventuali alterazioni della formulazione o della posologia devono essere effettuate solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8).
In seguito alla conversione verso una qualsiasi formulazione alternativa, deve essere eseguito il monitoraggio terapeutico del medicinale e devono essere effettuati opportuni aggiustamenti della dose, al fine di garantire il mantenimento dell’esposizione sistemica al tacrolimus.
Al fine di consentire adeguati aggiustamenti del dosaggio, sono disponibili dosaggi addizionali da 0,75 mg e 2 mg di ADOPORT.
Considerazioni generali I dosaggi iniziali raccomandati descritti di seguito sono da intendersi solo come linee guida generali.
Il dosaggio di tacrolimus deve essere basato principalmente sulle valutazioni cliniche del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente, con l’ausilio del monitoraggio del livello ematico (per le concentrazioni ematiche di valle raccomandate come target, vedere oltre).
Se sono evidenti segni clinici di rigetto, deve essere presa in considerazione una variazione del regime di immunosoppressione.
Il tacrolimus può essere somministrato per via endovenosa o per via orale.
In genere la somministrazione può iniziare per via orale, se necessario mediante la sospensione in acqua del contenuto delle capsule, per mezzo di intubazione nasogastrica.
Nella fase iniziale del periodo post-operatorio tacrolimus viene normalmente somministrato in associazione con altri medicinali immunosoppressivi.
La dose del tacrolimus può variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto.
Modo di somministrazione Si raccomanda di somministrare la dose orale quotidiana in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
Le capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister.
I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire l'essiccante.
Le capsule devono essere deglutite con del liquido (preferibilmente acqua).
Per ottenere l’assorbimento massimo, in genere le capsule devono essere assunte a stomaco vuoto, o almeno 1 prima oppure 2-3 ore dopo un pasto (vedere il paragrafo 5.2).
Durata della terapia Per impedire il rigetto dell’organo trapiantato, si deve mantenere lo stato di immunosoppressione; pertanto non è possibile stabilire un limite per la durata della terapia orale.
Dosaggi raccomandati - Trapianto di fegato Profilassi del rigetto del trapianto - adulti La terapia orale con il tacrolimus deve essere iniziata con un dosaggio pari a 0,10-0,20 mg/kg/die somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
La somministrazione deve iniziare circa 12 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico.
Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.
Profilassi del rigetto del trapianto - bambini Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die, suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,05 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus vengono generalmente ridotte.
In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi il tacrolimus in monoterapia.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali.
Se insorgono segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose del tacrolimus.
Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosaggi raccomandati - Trapianto di rene Profilassi del rigetto del trapianto - adulti La terapia orale con il tacrolimus deve iniziare con un dosaggio pari a 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrato in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
La somministrazione deve iniziare entro 24 ore dal termine dell’intervento chirurgico.
Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,05-0,10 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore.
Profilassi del rigetto del trapianto - bambini Deve essere somministrata una dose orale iniziale di 0,30 mg/kg/die suddivisa in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
Se le condizioni cliniche del paziente impediscono la somministrazione per via orale, deve essere somministrata una dose iniziale di 0,075-0,100 mg/kg/die per via endovenosa, sotto forma di infusione continua per 24 ore.
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte.
In alcuni casi è possibile sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti, adottando quindi una terapia doppia basata sul tacrolimus.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali.
Se si notano segni di tossicità (per esempio reazioni avverse marcate - vedere il paragrafo 4.8), può essere necessario ridurre la dose di tacrolimus.
Per la conversione a tacrolimus il trattamento deve essere cominciato con la dose orale iniziale raccomandata per l’immunosoppressione primaria.
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Dosaggi raccomandati - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto - adulti Tacrolimus può essere usato con induzione di anticorpi (che consente l’inizio ritardato della terapia con tacrolimus) o in alternativa, nei pazienti clinicamente stabili, senza induzione di anticorpi.
In seguito all’induzione di anticorpi, la terapia orale con tacrolimus deve iniziare con una dose pari a 0,075 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
La somministrazione deve iniziare entro 5 giorni dal termine dell’intervento chirurgico, non appena le condizioni cliniche del paziente si sono stabilizzate.
Se a causa delle condizioni cliniche del paziente la dose non può essere somministrata per via orale, deve essere istituita una terapia endovenosa con 0,01-0,02 mg/kg/die sotto forma di infusione continua per 24 ore.
È stata pubblicata una strategia alternativa, secondo la quale il tacrolimus è stato somministrato per via orale entro 12 ore dall’intervento chirurgico.
Questo approccio è riservato per i pazienti senza disfunzioni organiche (per esempio disfunzione renale).
In quel caso è stata somministrata una dose orale iniziale di tacrolimus di 2-4 mg al giorno in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi.
Profilassi del rigetto del trapianto - bambini Nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di cuore il tacrolimus è stato usato con o senza induzione di anticorpi.
Nei pazienti senza induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus è cominciata per via endovenosa la dose iniziale raccomandata è di 0,03-0,05 mg/kg/die, sotto forma di infusione continua per 24 ore, il cui obiettivo è quello di raggiungere concentrazioni plasmatiche totali del tacrolimus pari a 15-25 ng/ml.
I pazienti devono essere trasferiti alla terapia orale non appena clinicamente praticabile.
La prima dose della terapia orale deve essere di 0,30 mg/kg/die e la terapia orale deve iniziare 8-12 ore dopo la sospensione della terapia endovenosa.
In seguito all’induzione di anticorpi, se la terapia con il tacrolimus viene iniziata per via orale la dose iniziale raccomandata è di 0,10-0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
Aggiustamenti posologici durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini Nel periodo post-trapianto le dosi del tacrolimus sono generalmente ridotte.
I miglioramenti clinici del paziente nel periodo post-trapianto possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus e determinare in tal modo la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici.
Terapia antirigetto - adulti e bambini Per controllare gli episodi di rigetto sono stati utilizzati l’aumento delle dosi del tacrolimus, una terapia supplementare a base di corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di trattamento con anticorpi mono-/policlonali.
Nei pazienti adulti trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,15 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
Nei pazienti pediatrici trasferiti al tacrolimus la terapia deve iniziare con una dose orale di 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrata in due dosi separate (per esempio al mattino e alla sera).
Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a tacrolimus, vedere più avanti al paragrafo “Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti”.
Raccomandazioni di dosaggio - Terapia antirigetto, altri trapianti allogenici Le raccomandazioni di dosi per i trapianti di polmone, pancreas e intestino si basano sui dati limitati provenienti da studi clinici prospettici.
I pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di polmone hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,10-0,15 mg/kg/die, i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di pancreas hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,2 mg/kg/die e i pazienti che erano stati sottoposti a un trapianto di intestino hanno ricevuto il tacrolimus a una dose orale iniziale di 0,3 mg/kg/die.
Aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con compromissione della funzionalità epatica Allo scopo di mantenere i livelli ematici di valle entro l’intervallo target raccomandato, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.
Pazienti con danno della funzionalità renale Poiché la farmacocinetica del tacrolimus non è influenzata dalla funzione renale, non dovrebbe essere necessario alcun aggiustamento posologico.
Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico del tacrolimus, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale (che comprenda valutazioni periodiche delle concentrazioni di creatinina sierica, il calcolo della clearance della creatinina e il monitoraggio della diuresi).
Popolazione pediatrica In genere, per ottenere i medesimi livelli plasmatici, i pazienti pediatrici richiedono dosi da 1½ a 2 volte superiori a quelle degli adulti.
Persone anziane I dati attualmente disponibili non suggeriscono la necessità di aggiustamenti posologici nelle persone anziane.
Conversione da ciclosporina Si deve prestare particolare attenzione prima di trasferire i pazienti in terapia con ciclosporina alla terapia con il tacrolimus (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
La terapia a base di tacrolimus deve essere iniziata soltanto dopo aver valutato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente.
In presenza di elevati livelli ematici di ciclosporina, la somministrazione deve essere ritardata.
Nella pratica, la terapia a base di tacrolimus è stata iniziata 12-24 ore dopo l’interruzione di ciclosporina.
Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo il passaggio alla nuova terapia, poiché la clearance della ciclosporina può essere compromessa.
Concentrazioni ematiche di valle raccomandate Il dosaggio deve essere principalmente basato sulla valutazione clinica del rigetto e della tollerabilità di ogni singolo paziente.
Come ausili per ottimizzare il dosaggio sono disponibili vari test immunologici, atti a determinare i livelli del tacrolimus nel sangue intero, compresa una determinazione immunoenzimatica semiautomatica a cattura di microparticelle (MEIA).
Il confronto delle concentrazioni pubblicate in letteratura con quelle individuali, ottenute nella pratica clinica, deve essere valutato con attenzione e con la conoscenza dei metodi di analisi impiegati.
Nella pratica clinica attuale i livelli ematici interi del tacrolimus sono monitorati con metodi di immunodosaggio.
Durante il periodo post-trapianto i livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati.
Quando il tacrolimus è somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere rilevati 12 ore circa dopo l’ultima somministrazione, appena prima della somministrazione successiva.
La frequenza del monitoraggio deve essere basata sulle esigenze cliniche.
Poiché il tacrolimus è un medicinale con una scarsa clearance, dopo eventuali aggiustamenti possono essere necessari alcuni giorni prima che siano evidenti alterazioni a livello ematico.
I livelli ematici di valle devono essere monitorati circa due volte alla settimana nel corso del primo periodo post-trapianto e in seguito, durante la terapia di mantenimento, a intervalli regolari.
I livelli ematici di valle del tacrolimus devono essere monitorati anche in seguito ad aggiustamenti della dose, a modifiche del regime immunosoppressivo o alla co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni del tacrolimus nel sangue intero (vedere il paragrafo 4.5).
L’analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando le concentrazioni ematiche di valle del tacrolimus sono mantenute sotto i 20 ng/ml.
Quando si interpretano le concentrazioni ematiche intere è necessario prendere in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
Nella pratica clinica nell’immediato periodo post trapianto i livelli ematici di valle sono stati generalmente compresi nell’intervallo 5-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nell’intervallo 10-20 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore.
Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente comprese nell’intervallo 5-15 ng/ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, rene e cuore.

Avvertenze e precauzioni

Sono stati osservati errori di terapia, tra i quali la sostituzione involontaria o non intenzionale o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato di tacrolimus.
Questo ha determinato l’insorgenza di gravi reazioni avverse, incluso il rigetto del trapianto, o di altri effetti indesiderati che possono essere la conseguenza di una sotto- o sovraesposizione a tacrolimus.
I pazienti devono essere mantenuti in terapia con una sola formulazione di tacrolimus con il corrispondente regime posologico giornaliero; eventuali cambi della formulazione o della posologia devono essere effettuati solo sotto l’attenta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.8).
Durante il periodo iniziale post-trapianto deve essere effettuato il monitoraggio di routine dei seguenti parametri: pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico e oculistico, glicemia a digiuno, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici, parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine plasmatiche.
Se si osservano variazioni clinicamente significative devono essere prese in considerazione opportune modifiche al regime immunosoppressivo.
Sostanze con potenzialità di interazione In considerazione della potenzialità di interazioni farmacologiche che determinano reazioni avverse gravi, compresi rigetto o tossicità, gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 devono essere co-somministrati con tacrolimus solo previa consultazione con uno specialista in trapianti (vedere paragrafo 4.5).Inibitori del CYP3A4 L’uso concomitante con inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni ematiche di tacrolimus, con conseguente possibilità di reazioni avverse gravi, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento dell’intervallo QT.
Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (quali ritonavir, cobicistat, ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina, claritromicina o josamicina) con tacrolimus.
Se l.’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
Devono essere inoltre monitorati attentamente la funzionalità renale, l’ECG incluso l’intervallo QT e le condizioni cliniche del paziente.
L’aggiustamento della dose deve essere basato sulla singola situazione di ciascun paziente.
Potrebbe rendersi necessaria una diminuzione immediata della dose all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente, l’interruzione di inibitori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche subterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.
Induttori del CYP3A4 L’uso concomitante con induttori del CYP3A4 può diminuire le concentrazioni ematiche di tacrolimus, aumentando potenzialmente il rischio di rigetto del trapianto.
Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (quali rifampicina, fenitoina, carbamazepina), con tacrolimus.
Se l’uso è inevitabile, le concentrazioni ematiche di tacrolimus devono essere monitorate frequentemente, a partire dai primi giorni di co-somministrazione, sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, per aggiustare la dose di tacrolimus se appropriato al fine di mantenere un’esposizione costante a tacrolimus.
Deve essere inoltre monitorata attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato (vedere paragrafo 4.5).
Analogamente, l’interruzione di induttori del CYP3A4 può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus, con conseguenti concentrazioni ematiche sovraterapeutiche di tacrolimus, e pertanto richiede un attento monitoraggio e la supervisione di uno specialista in trapianti.
Glicoproteina-P Si deve usare cautela quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci che inibiscono la glicoproteina-P, in quanto può verificarsi un aumento dei livelli di tacrolimus.
I livelli di tacrolimus nel sangue intero e le condizioni cliniche del paziente devono essere monitorati attentamente.
Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose di tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Preparazioni di origine vegetale Durante la terapia con il tacrolimus l’assunzione di preparati erboristici che contengano erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o di altri preparati erboristici deve essere evitata, a causa del rischio di interazioni che possono provocare la diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus e ridurre il suo effetto clinico, o un aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e rischio di tossicità di tacrolimus (vedere il paragrafo 4.5).
Altre interazioni La somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitata ed è necessario porre particolare attenzione quando tacrolimus è somministrato a pazienti che hanno ricevuto ciclosporina in precedenza (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
Devono essere evitati l’assunzione di elevate quantità di potassio o la somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio (vedere paragrafo 4.5).
La combinazione di tacrolimus con alcuni medicinali noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici può incrementare il rischio che si verifichino questi effetti (vedere paragrafo 4.5).
Vaccinazione I medicinali immunosoppressori possono modificare la risposta alle vaccinazioni, e la vaccinazione effettuata nel corso del trattamento con tacrolimus può essere meno efficace.
Deve essere evitato l’uso di vaccini vivi attenuati.
Nefrotossicità Tacrolimus può causare compromissione della funzionalità renale nei pazienti post-trapianto.
I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente perché può rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus.
Il rischio di nefrotossicità può aumentare quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con farmaci associati a nefrotossicità (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato.
Quando la co-somministrazione non può essere evitata, il livello ematico di valle di tacrolimus e la funzionalità renale devono essere monitorati attentamente e la riduzione della dose deve essere presa in considerazione in caso di nefrotossicità.
Disordini gastrointestinali In pazienti trattati con tacrolimus è stata riportata perforazione gastrointestinale.
Poiché, da un punto di vista medico, la perforazione gastrointestinale è un evento importante che può portare ad una condizione grave o può mettere in pericolo di vita, devono immediatamente essere presi in considerazione adeguati trattamenti non appena si verifichino sintomi o segni sospetti.
Dal momento che i livelli ematici di tacrolimus possono variare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante tali episodi.
Patologie cardiache In rari casi sono state osservate ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie.
Nella maggior parte dei casi si sono dimostrate reversibili e si sono manifestate in prevalenza nei bambini con concentrazioni ematiche di valle di tacrolimus molto più elevate dei livelli massimi raccomandati.
Altri fattori che si sono rivelati in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche hanno incluso malattie cardiache preesistenti, uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico volemico ed edema.
Di conseguenza i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini e quelli che ricevono una sostanziale immunosoppressione, devono essere monitorati con procedure quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (per esempio inizialmente a 3 mesi e in seguito a 9-12 mesi).
In caso di anomalie, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di tacrolimus oppure il trasferimento a un trattamento con un altro agente immunosoppressivo.
Tacrolimus può portare al prolungamento dell’intervallo QT e causare torsioni di punta.
Si raccomanda cautela nell’utilizzo del medicinale nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QT, compresi pazienti con storia personale o familiare di prolungamento del tratto QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmia e anomalie elettrolitiche.
Deve essere usata cautela anche in pazienti con diagnosi o con sospetto di Sindrome Congenita del Prolungamento dell’Intervallo QT o prolungamento acquisito del tratto QT o pazienti che assumano contemporaneamente medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, indurre anomalie elettrolitiche o noti per incrementare l’esposizione a tacrolimus (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi linfoproliferativi e tumori Ci sono state segnalazioni di pazienti trattati con tacrolimus che hanno sviluppato disturbi linfoproliferativi associati al virus di Epstein-Barr (EBV) e altri tumori, compreso cancro della cute e sarcoma di Kaposi (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti trasferiti alla terapia con tacrolimus non devono ricevere contemporaneamente nessuna terapia anti-linfocitaria.
È stato riportato che i bambini molto giovani (meno di 2 anni) EBV-VCA negativi hanno manifestato un aumento del rischio di sviluppare disturbi linfoproliferativi; pertanto in questo gruppo di pazienti è necessario verificare la sierologia EBV-VCA prima di iniziare il trattamento con tacrolimus.
In corso di trattamento si raccomanda uno stretto monitoraggio con EBV-PCR.
Le positività EBV-PCR possono persistere per mesi e questo non è di per sé indicativo di una patologia linfoproliferativa o di linfoma.
Nei pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati casi di sarcoma di Kaposi, compresi casi con forme aggressive della malattia ed esiti letali.
In alcuni casi, dopo la riduzione dell’intensità dell’immunosoppressione è stata osservata la regressione del sarcoma di Kaposi.
Come con altri agenti immunosoppressori, che hanno in sé il rischio di poter causare alterazioni maligne a livello della pelle, l’esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando vestiti che proteggono e utilizzando uno schermo solare con un fattore ad alta protezione.
Come nel caso di altri potenti agenti immunosoppressori, non è noto il rischio di un tumore di derivazione secondaria.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) È stato segnalato che alcuni pazienti trattati con tacrolimus hanno sviluppato sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Se i pazienti che assumono tacrolimus presentano sintomi indicativi di PRES, come cefalea, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, deve essere effettuata una procedura radiologica (come la risonanza magnetica - RMN).
Se viene diagnosticata la PRES, si raccomanda un adeguato controllo della pressione sanguigna, delle crisi convulsive e l’interruzione immediata della terapia sistemica a base di tacrolimus.
La maggior parte dei pazienti si ristabilisce completamente dopo l’adozione delle opportune contromisure.
Patologie dell’occhio In pazienti trattati con tacrolimus sono state riportate patologie dell’occhio, talvolta progredite fino alla perdita della vista.
Alcuni casi sono stati risolti con il passaggio ad immunosoppressione alternativa.
I pazienti devono essere avvisati di segnalare cambiamenti nell'acuità visiva, cambiamenti nella visione dei colori, visione offuscata o difetto del campo visivo, e in casi di questo genere, è raccomandata una valutazione tempestiva da parte di un oculista un oculista, se appropriato.
Infezioni incluse infezioni opportunistiche I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono a rischio aumentato di infezioni, incluse infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e protozoiche) quali l’infezione da CMV, l’infezione da virus BK associata a nefropatia e l’infezione da virus di John Cunningham associata a leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
I pazienti sono esposti anche a un maggior rischio di infezioni da epatite virale (ad esempio, riattivazione di epatite B e C e infezione de novo, oltre a epatite E, che può diventare cronica).Queste infezioni sono spesso correlate a un elevato carico immunosoppressivo totale e possono provocare l’insorgenza di disturbi gravi o fatali, compreso il rigetto dell’organo trapiantato, che i medici devono tenere in considerazione nella diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con alterazione della funzione epatica o renale o con sintomi neurologici.
La prevenzione e la gestione devono essere conformi alle linee guida cliniche di riferimento.
Microangiopatia trombotica (MAT) (inclusa sindrome emolitico uremica (SEU) e porpora trombocitopenica trombotica (PTT)) La diagnosi di MAT, inclusa porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome emolitico uremica emolitica (SEU), che talvolta porta a compromissione renale o ad un esito fatale, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano anemia emolitica, trombocitopenia, stanchezza, manifestazione neurologica fluttuante, insufficienza renale e febbre.
Se viene diagnosticata la MAT, è necessario un trattamento tempestivo e l'interruzione di tacrolimus deve essere considerata a discrezione del medico curante.
La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio della rapamicina (mTOR) nei mammiferi (ad esempio sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa la sindrome emolitica uremica e porpura trombotica trombocitopenica).
Aplasia pura dei globuli rossi Casi di aplasia pura dei globuli rossi (Pure Red Cell Aplasia - PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus.
Tutti i pazienti presentavano fattori di rischio per la PRCA quali infezioni da parvovirus B19, malattie latenti o terapie concomitanti in genere associate a PRCA.
Eccipienti ADOPORT contiene lattosio e sodio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Interazioni metaboliche La percentuale di tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzata dal sistema epatico del CYP3A4.
Esistono inoltre prove di un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nelle pareti intestinali.
L’uso concomitante di medicinali o di prodotti erboristici notoriamente in grado di inibire o indurre il CYP3A4 può influire sul metabolismo di tacrolimus e aumentarne o diminuirne quindi i livelli ematici.
Analogamente, l’interruzione di tali prodotti o di rimedi di origine vegetale può influire sulla velocità del metabolismo di tacrolimus e di conseguenza sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus.
Studi di farmacocinetica hanno indicato che l’aumento nelle concentrazioni ematiche di tacrolimus quando co-somministrato con inibitori del CYP3A4 è principalmente il risultato dell’aumento nella biodisponibilità orale di tacrolimus dovuto all’inibizione del metabolismo gastrointestinale.
L’effetto sulla clearance epatica è meno pronunciato.
Si raccomanda fortemente di monitorare attentamente i livelli ematici di tacrolimus sotto la supervisione di uno specialista in trapianti, così come di monitorare la funzionalità dell’organo trapiantato, il prolungamento dell’intervallo QT (mediante ECG), la funzionalità renale e altri effetti indesiderati, inclusa la neurotossicità, ogni qualvolta vengano utilizzate in concomitanza sostanze in grado di alterare il metabolismo del CYP3A4 e di interrompere o aggiustare la dose di tacrolimus in modo opportuno, al fine di mantenere un’esposizione simile (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Analogamente, i pazienti devono essere monitorati attentamente quando tacrolimus è usato in concomitanza con più sostanze che influiscono sul CYP3A4 perché gli effetti sull’esposizione a tacrolimus potrebbero essere potenziati o contrastati.
I medicinali che hanno effetti su tacrolimus sono riportati nella tabella che segue.
Gli esempi di interazioni farmacologiche non sono esaustivi o onnicomprensivi, pertanto si deve consultare la documentazione relativa a ciascun farmaco co-somministrato con tacrolimus per informazioni relative alla via di metabolismo, alle vie di interazione, ai rischi potenziali e alle azioni specifiche da intraprendere in caso di co-somministrazione.
Medicinali che hanno effetti su tacrolimus

Classe o nome del farmaco/della sostanza	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Pompelmo o succo di pompelmo	Può aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4].	Evitare pompelmo o succo di pompelmo
Ciclosporina	Può aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.	Deve essere evitato l’uso contemporaneo di ciclosporina e tacrolimus [vedere paragrafo 4.4].
Prodotti noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici: aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametoxazolo + trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B, ibuprofene, cidofovir, foscarnet	Possono intensificare gli effetti nefrotossici o neurotossici di tacrolimus.	L’uso concomitante di tacrolimus con farmaci noti per avere effetti nefrotossici deve essere evitato. Quando la co-somministrazione non può essere evitata, monitorare la funzionalità renale e altri effetti indesiderati e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.
Forti inibitori del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. telitromicina, troleandomicina, claritromicina, josamicina), gli inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), gli inibitori della proteasi dell’HCV (ad es. telaprevir, boceprevir e la combinazione di ombitasvir e paritaprevir con ritonavir, quando utilizzata con e senza dasabuvir), nefazodone, il potenziatore farmacocinetico cobicistat e gli inibitori della chinasi idelalisib, ceritinib. Sono state osservate forti interazioni anche con l’antibiotico macrolide eritromicina.	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. nefrotossicità, neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT), per cui è richiesto un attento monitoraggio [vedere paragrafo 4.4]. Possono verificarsi aumenti rapidi e improvvisi delle concentrazioni di tacrolimus, già entro 1-3 giorni dopo la co-somministrazione, nonostante la riduzione immediata della dose di tacrolimus. Complessivamente, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di >5 volte. Quando sono co-somministrate combinazioni di ritonavir, l’esposizione a tacrolimus può aumentare di >50 volte. Nella quasi totalità dei pazienti potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di tacrolimus e potrebbe essere inoltre necessaria l’interruzione temporanea di tacrolimus. L’effetto sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può permanere per diversi giorni dopo la fine della co-somministrazione.	Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4 è inevitabile, considerare l’omissione della dose di tacrolimus il giorno in cui viene iniziato il forte inibitore del CYP3A4. Riprendere la somministrazione di tacrolimus il giorno successivo utilizzando una dose ridotta in base alle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Le variazioni della dose e/o della frequenza di somministrazione di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all’inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l’intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l’inibitore del CYP3A4. Al termine, la dose e la frequenza di somministrazione appropriate di tacrolimus devono essere guidate dalle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
Inibitori moderati o deboli del CYP3A4: i farmaci antifungini (ad es. fluconazolo, isavuconazolo, clotrimazolo, miconazolo), gli antibiotici macrolidi (ad es. azitromicina), i bloccanti dei canali del calcio (ad es. nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil), amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, lansoprazolo, omeprazolo, gli antivirali anti-HCV elbasvir/grazoprevir e glecaprevir/pibrentasvir, l’antivirale anti-CMV letermovir, gli inibitori della tirosina-chinasi nilotinib, crizotinib, imatinib e i rimedi di origine vegetale (cinesi) contenenti estratti di Schisandra sphenanthera	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4]. Può verificarsi un rapido aumento della concentrazione di tacrolimus.	Monitorare frequentemente le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero, a partire dai primi giorni di co-somministrazione. Se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
In vitro le seguenti sostanze hanno dimostrato di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mefenitoina, midazolam, nilvadipina, noretisterone, chinidina, tamoxifene.	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT) [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, l’ECG per il prolungamento dell’intervallo QT e altri effetti indesiderati.
Forti induttori del CYP3A4: rifampicina, fenitoina, carbamazepina, apalutamide, enzalutamide, mitotano o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4]. L’effetto massimo sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus può essere raggiunto 1-2 settimane dopo la co-somministrazione. L’effetto può persistere 1-2 settimane dopo la fine del trattamento.	Si raccomanda di evitare l’uso concomitante. Se l’uso è inevitabile, i pazienti potrebbero avere necessità di un aumento della dose di tacrolimus. Le variazioni della dose di tacrolimus devono essere personalizzate e aggiustate al bisogno in base alle concentrazioni di valle di tacrolimus, che devono essere valutate all’inizio del trattamento, monitorate frequentemente durante l’intero trattamento (a partire dai primi giorni) e rivalutate durante e dopo la fine del trattamento con l’induttore del CYP3A4. Alla fine dell’uso dell’induttore del CYP3A4, potrebbe rendersi necessario l’aggiustamento graduale della dose di tacrolimus. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Moderati induttori del CYP3A4: metamizolo, fenobarbital, isoniazide, rifabutina, efavirenz, etravirina, nevirapina	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Caspofungina	Puo diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto. Il meccanismo d’interazione non è stato confermato.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare la dose di tacrolimus se necessario (vedere paragrafo 4.2). Monitorare strettamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Cannabidiolo (inibitore della P-gp)	Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di tacrolimus in caso di uso concomitante di tacrolimus con cannabidiolo. Ciò può essere dovuto all’inibizione della glicoproteina-P intestinale, con conseguente aumento della biodisponibilità di tacrolimus.	Tacrolimus e cannabidiolo devono essere co-somministrati con cautela, monitorando attentamente gli effetti indesiderati. Monitorare le concentrazionidi tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustarne la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Prodotti noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche, ad es.: FANS, anticoagulanti orali, antidiabetici orali	Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine plasmatiche. Devono essere considerate le possibili interazioni con altri principi attivi noti per avere una grande affinità con le proteine plasmatiche	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2].
Agenti procinetici: metoclopramide, cimetidina e magnesio-alluminio idrossido	Possono aumentare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e il rischio di reazioni avverse gravi (ad es. neurotossicità, prolungamento dell’intervallo QT).	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, ridurre la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità renale, il prolungamento dell’intervallo QT con l’ECG e altri effetti indesiderati.
Dosi di mantenimento di corticosteroidi	Possono diminuire le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e aumentare il rischio di rigetto [vedere paragrafo 4.4].	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aumentare la dose di tacrolimus [vedere paragrafo 4.2]. Monitorare attentamente la funzionalità dell’organo trapiantato.
Prednisolone o metilprednisolone ad alte dosi	Può influire sulle concentrazioni ematiche di tacrolimus (aumento o diminuzione) quando somministrato per il trattamento del rigetto acuto.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.
Terapia con antivirali ad azione diretta (DAA)	Può influire sulla farmacocinetica di tacrolimus con variazioni della funzionalità epatica durante la terapia con DAA, correlate alla clearance del virus dell’epatite. Può verificarsi una diminuzione delle concentrazioni ematiche di tacrolimus. Tuttavia, il potenziale di inibizione del CYP3A4 di alcuni DAA può contrastare tale effetto o determinare un aumento delle concentrazioni ematiche di tacrolimus.	Monitorare le concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue intero e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus al fine di assicurare efficacia e sicurezza continue.

La somministrazione concomitante di tacrolimus con un inibitore del bersaglio nei della rapamicina mammiferi (mTOR) (ad esempio sirolimus, everolimus) può aumentare il rischio di microangiopatia trombotica (inclusa la sindrome emolitica uraemica e purpura trombocitopenica trombotica) (vedere paragrafo 4.4).
Poiché il trattamento con tacrolimus può essere associato a iperkaliemia, o può aumentare un iperkaliemia preesistente, l'assunzione elevata di potassio o di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene o spironolattone) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Si deve prestare attenzione quando tacrolimus è somministrato in concomitanza con altri agenti capaci di aumentare il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), in quanto è noto che trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio, come amiloride.
Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico.
Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri prodotti medicinali Tacrolimus è un noto inibitore del CYP3A4; l’uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 può pertanto compromettere il metabolismo di tali medicinali.
L’emivita della ciclosporina è prolungata nel caso di somministrazione concomitante con tacrolimus.
Inoltre si possono verificare effetti nefrotossici sinergici/additivi.
Per queste ragioni la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è raccomandata e si deve prestare attenzione quando tacrolimus è somministrato a pazienti precedentemente trattati con ciclosporina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
È stato dimostrato che tacrolimus determina un aumento del livello ematico di fenitoina.
Poiché il trattamento con tacrolimus può ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi, provocando in tal modo un aumento dell’esposizione ormonale, si deve prestare particolare attenzione al momento di stabilire le misure anticoncezionali.
I dati disponibili relativi alle interazioni di tacrolimus con le statine sono limitati; i dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine non viene per la maggior parte influenzata dalla co-somministrazione di tacrolimus.
I dati provenienti dagli studi sugli animali hanno mostrato che tacrolimus può potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l’emivita di pentobarbital e di fenazone.
Acido micofenolico Si deve usare cautela quando nella terapia combinata si passa da ciclosporina, che interferisce con il ricircolo enteroepatico dell'acido micofenolico, a tacrolimus, che è privo di questo effetto, poiché ciò potrebbe causare cambiamenti nell'esposizione all'acido micofenolico.
I medicinali che interferiscono con il ciclo enteroepatico dell'acido micofenolico hanno il potenziale per ridurre i livelli plasmatici e l'efficacia dell'acido micofenolico.
Il monitoraggio terapeutico sull'acido micofenolico può essere appropriato quando si passa dalla ciclosporina a tacrolimus o viceversa.
Gli immunosoppressori possono compromettere la risposta alle vaccinazioni le quali, se effettuate in corso di trattamento con tacrolimus, possono risultare meno efficaci.
Deve essere evitato l’impiego di vaccini vivi attenuati (vedere paragrafo 4.4).

Effetti indesiderati

Il profilo delle reazioni avverse associate all’impiego di agenti immunosoppressori è spesso difficile da stabilire, a causa della patologia di base e dell’uso concomitante di molteplici medicinali.
Molte delle reazioni avverse al medicinale riportate di seguito sono reversibili e/o rispondono a una riduzione della dose.
Rispetto all’uso per via endovenosa, la somministrazione orale sembra essere associata a una minore incidenza di effetti indesiderati.
Elenco degli eventi avversi Le reazioni avverse al medicinale sono riportate di seguito, in ordine decrescente di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni e infestazioni Come per altri potenti agenti immunosoppressivi, i pazienti in trattamento con tacrolimus presentano spesso un rischio maggiore di infezioni (virali, batteriche, fungine, protozoiche).
Il decorso di eventuali malattie infettive preesistenti può risultare aggravato.
Le infezioni possono verificarsi sia in forma generalizzata sia in forma localizzata.
Nei pazienti trattati con immunosoppressori, compreso tacrolimus, sono stati segnalati casi di infezione da CMV, di nefropatia associata al virus BK e di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC.
Tumori benigni, maligni e non specificati (polipi e cisti compresi) I pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne.
In associazione al trattamento con tacrolimus sono stati segnalati tumori benigni e maligni, compresi patologie linfoproliferative associate a infezioni da EBV, tumori cutanei e sarcoma di Kaposi.
Patologie del sistema emolinfopoietico Comune: anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosi, anomalie nelle analisi dei globuli rossi; Non comune: coagulopatie, anomalie nelle analisi di coagulazione e sanguinamento, pancitopenia, neutropenia, microangiopatia trombotica; Raro: porpora trombotica trombocitopenica, ipoprotrombinemia; Non nota: aplasia pura dei globuli rossi, agranulocitosi, anemia emolitica, neutropenia febbrile.
Disturbi del sistema immunitario Nei pazienti in terapia con tacrolimus sono state osservate reazioni allergiche e anafilattoidi (vedere il paragrafo 4.4).
Patologie endocrine Raro: irsutismo.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune: condizioni iperglicemiche, diabete mellito, iperpotassiemia; Comune: ipomagnesemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, ipocalcemia, iponatriemia, sovraccarico di fluidi, iperuricemia, diminuzione dell’appetito, acidosi metabolica, iperlipidemia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, altre alterazioni degli elettroliti; Non comune: disidratazione, ipoproteinemia, iperfosfatemia, ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici Molto comune: insonnia; Comune: ansia, confusione e disorientamento, depressione, umore depresso, alterazioni e disturbi dell’umore, incubi, allucinazioni, disturbi mentali; Non comune: disturbi psicotici.
Patologie del sistema nervoso Molto comune: tremore, cefalea; Comune: convulsioni, alterazioni dello stato di coscienza, parestesia e disestesia, neuropatie periferiche, capogiri, disturbo della scrittura, disturbi del sistema nervoso; Non comune: coma, emorragie nel sistema nervoso centrale e accidenti cerebrovascolari, paralisi e paresi, encefalopatia, alterazioni del linguaggio e dell’espressione, amnesia; Raro: ipertonia; Molto raro: miastenia; Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES).
Patologie dell’occhio Comune: visione offuscata, fotofobia, disturbi dell’occhio; Non comune: cataratta; Raro: cecità; Non nota: neuropatia ottica.
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune: tinnito; Non comune: ipoacusia; Raro: sordità neurosensoriale; Molto raro: udito compromesso.
Patologie cardiache Comune: ischemia dell’arteria coronaria, tachicardia; Non comune: aritmie ventricolari e arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, cardiomiopatie, ipertrofia ventricolare, aritmie sopraventricolari, palpitazioni; Raro: versamento pericardico; Molto raro: Torsioni di Punta.
Patologie vascolari Molto comune: ipertensione; Comune: emorragia, eventi tromboembolici e ischemici, disturbi vascolari periferici, disturbi ipotensivi vascolari; Non comune: infarto, trombosi venosa profonda dell’arto, shock.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: dispnea, disturbi del parenchima polmonare, versamento pleurico, faringite, tosse, congestione nasale e infiammazioni; Non comune: insufficienza respiratoria, disturbi delle vie respiratorie, asma; Raro: sindrome da sofferenza respiratoria acuta.
Patologie gastrointestinali Molto comune: diarrea, nausea; Comune: infiammazioni del tratto gastrointestinale, ulcerazione e perforazione del tratto gastrointestinale, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcerazione, ascite, vomito, dolori gastrointestinali e addominali, segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e distensione, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali; Non comune: ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione dello svuotamento gastrico; Raro: subileo, pseudocisti pancreatica.
Patologie epatobiliari Comune: colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite; Raro: trombosi dell’arteria epatica, malattia veno-occlusiva epatica; Molto raro: insufficienza epatica, stenosi del condotto biliare.Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito, eruzione cutanea, alopecia, acne, aumento della sudorazione; Non comune: dermatite, fotosensibilità; Raro: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell); Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità, dolore alla schiena; Non comune: disturbi delle articolazioni; Raro: diminuzione della mobilità.
Patologie renali e urinarie Molto comune: compromissione renale; Comune: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulo-renale, nefropatia tossica, alterazioni urinarie, sintomi uretrali e vescicali; Non comune: anuria, sindrome emolitico-uremica; Molto raro: nefropatia, cistite emorragica.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Non comune: dismenorrea e sanguinamento uterino.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e sensazione di fastidio, alterazione della percezione della temperatura corporea; Non comune: insufficienza multiorgano, malattia simil-influenzale, intolleranza alla temperatura, sensazione di oppressione toracica, sensazione di irrequietezza, sensazione di anormalità; Raro: sete, svenimento, costrizione toracica, ulcera; Molto raro: tessuto adiposo aumentato.
Esami diagnostici Molto comune: anomalie degli enzimi epatici e della funzione epatica; Comune: aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, peso aumentato; Non comune: amilasi aumentata, anomalie negli esami con ECG, anomalie negli esami del ritmo e della frequenza cardiaca, peso diminuito, lattato deidrogenasi ematica aumentata; Molto raro: anomalie nell’ecocardiogramma, QT prolungato nell’elettrocardiogramma.
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Comune: disfunzione da trapianto primario.
Sono stati osservati errori nelle cure mediche, tra i quali la sostituzione accidentale, involontaria o effettuata senza supervisione delle formulazioni a rilascio immediato o prolungato del tacrolimus.
Sono stati segnalati alcuni casi associati di rigetto del trapianto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Descrizione delle reazioni avverse selezionate Il dolore alle estremità è stato descritto in una serie di casi clinici pubblicati come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS).
Tipicamente, questa si presenta negli arti inferiori, come un dolore bilaterale simmetrico, forte, ascendente e può essere associato a livelli sovra-terapeutici di tacrolimus.
La sindrome può rispondere alla riduzione della dose di tacrolimus.
In alcuni casi, è stato necessario passare a un’immunosoppressione alternativa.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Gravidanza I dati raccolti nelle donne dimostrano che tacrolimus attraversa la placenta.
Esiste un rischio di iperkalemia nel neonato (ad esempio incidenza nei neonati del 7,2%, ovvero 8 su 111) che tende a normalizzarsi spontaneamente.
La terapia con tacrolimus nelle donne in gravidanza puo' essere considerata se non esistono alternative piu' sicure, e se il beneficio percepito giustifica il rischio potenziale per il feto.
Nell'eventualita' di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per controllare l'esordio dei potenzialieventi avversi di tacrolimus (in particolare, gli effetti renali).
Risultati di uno studio non interventistico sulla sicurezza post-autorizzazione [EUPAS37025] In uno studio post-autorizzativo sulla sicurezza sono state analizzate 2 905 gravidanze incluse nel registro TransplantPregnancy Registry International (TPRI, Registro internazionale di trapianti in gravidanza) per valutare gli esiti della gravidanza in donnetrattate con tacrolimus (383 gravidanze riportate prospetticamente, in particolare 247 pazienti con trapianto di rene e 136 pazienti con trapianto di fegato) e in donne trattate con altri immunosoppressori.
Sulla base di dati limitati (289 gravidanze riportate prospetticamente con esposizione a tacrolimus nel primo trimestre), i risultati dello studio non hanno indicato un maggior rischio di malformazioni importanti.
Tra le donne trattate con tacrolimus rispetto a quelle trattate conimmunosoppressori alternativi si e' osservata una prevalenza piu' elevata di aborto spontaneo.
Tra le pazienti riceventi un trapianto di rene si e' osservata anche una prevalenza piu' elevata di pre-eclampsia nelle donne che sono state trattate con tacrolimus.
Tuttavia, nel complesso, le evidenze per trarre conclusioni sul rischio di questo tipo diesiti erano insufficienti.
Tra le pazienti riceventi un trapianto direne e un trapianto di fegato esposte a tacrolimus, il 45%-55% dei nati vivi era prematuro, con un 75%-85% avente un peso alla nascita nellanorma per l'eta' gestazionale.
Risultati analoghi sono stati osservati per altri immunosoppressori, sebbene le conclusioni siano state ostacolate da evidenze limitate.Nei ratti e nei conigli, a dosi che avevano dimostrato tossicità materna (vedere il paragrafo 5.3), tacrolimus ha causato tossicità embrio-fetale.
Allattamento I dati relativi all’uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Poiché non si possono escludere effetti dannosi sul neonato, le madri in terapia con tacrolimus non devono allattare al seno.
Fertilità È stato osservato nei ratti un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta spermatica e della motilità (vedere paragrafo 5.3).

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.