ADEMPAS 42CPR RIV 1,5MG

2.079,05 €

Prezzo indicativo

• ATC: C02KX05
• Descrizione tipo ricetta: RRL - LIMITATIVA RIPETIBILE
• Presenza Glutine:
• Presenza Lattosio: Sì

Data ultimo aggiornamento: 15/03/2015

Ipertensione polmonare tromboembolica cronica (chronic thromboembolic pulmonary hypertension , CTEPH) Adempas è indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS da II a III affetti da • CTEPH inoperabile, • CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico, per migliorare la capacità di esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1). Ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension, PAH) Adulti Adempas, come monoterapia o in associazione con antagonisti del recettore dell’endotelina, è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con classe funzionale (CF) OMS da II a III per migliorare la capacità di esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1). Popolazione pediatrica Adempas è indicato per il trattamento della PAH in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni, con classe funzionale (CF) OMS da II a III in associazione con antagonisti del recettore dell’endotelina (vedere paragrafo 5.1).
Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di riociguat. Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di riociguat. Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1,5 mg di riociguat. Adempas 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di riociguat. Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di riociguat. Eccipiente con effetti noti Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 37,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 37,2 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1,5 mg contiene 36,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 36,3 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 35,8 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

Controindicazioni

- Co-somministrazione di inibitori di PDE5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
- Severa compromissione epatica (Child Pugh C).
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
- Gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6).
- Co-somministrazione di nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es.
i cosiddetti “poppers” (vedere paragrafo 4.5).
- Uso concomitante con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile.
- Inizio del trattamento per o bambini di età compresa tra 6 e < 12 anni con pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg; o pazienti di età compresa tra ≥ 12 e < 18 anni con pressione arteriosa sistolica < 95 mmHg.
- Pazienti affetti da ipertensione polmonare associata a polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di CTEPH o PAH.
Posologia Dose iniziale La dose iniziale raccomandata è 1 mg 3 volte al giorno per 2 settimane.
Le compresse devono essere assunte 3 volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore (vedere paragrafo 5.2).
Aumento graduale Pazienti adulti La dose deve essere aumentata a intervalli di 2 settimane di 0,5 mg 3 volte al giorno fino a un massimo di 2,5 mg 3 volte al giorno se la pressione arteriosa sistolica è ≥ 95 mmHg e il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione.
In alcuni pazienti con PAH è possibile ottenere una risposta adeguata in termini di distanza percorsa a piedi in sei minuti (6-minute walk distance, 6MWD) con una dose di 1,5 mg 3 volte al giorno (vedere paragrafo 5.1).
Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mmHg la dose deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione.
Se, in un qualsiasi momento della fase di incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mmHg e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere ridotta di 0,5 mg 3 volte al giorno.
Pazienti pediatrici con PAH di età compresa tra 6 e meno di 18 anni con peso corporeo ≥ 50 kg Adempas è disponibile per l’uso pediatrico sotto forma di compressa per pazienti con peso corporeo ≥ 50 kg.
L’aumento graduale della dose di riociguat deve basarsi sulla pressione arteriosa sistolica e sulla tollerabilità generale del paziente, a discrezione del medico/operatore sanitario.
Se il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione e la pressione arteriosa sistolica è ≥ 90 mmHg nella fascia di età compresa tra 6 e < 12 anni o ≥ 95 mmHg nella fascia di età compresa tra 12 e < 18 anni, la dose deve essere aumentata a intervalli di 2 settimane di 0,5 mg 3 volte al giorno fino alla dose massima giornaliera di 2,5 mg 3 volte al giorno.
Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto questi livelli specificati, il dosaggio deve essere mantenuto, fino a quando il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione.
Se, in qualsiasi momento della fase d’incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto i livelli specificati e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere ridotta di 0,5 mg 3 volte al giorno.
Dose di mantenimento La dose individuale stabilita deve essere mantenuta fino alla comparsa di segni e sintomi di ipotensione.
La massima dose totale giornaliera ammonta a 7,5 mg (corrispondenti a 2,5 mg 3 volte al giorno) per pazienti adulti e pediatrici di peso corporeo di almeno 50 kg.
In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve proseguire con la dose successiva, come pianificato.
Se la dose non è tollerata, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose in qualsiasi momento.
Pazienti pediatrici con PAH di peso inferiore a 50 kg Adempas è disponibile in granulato per sospensione orale per il trattamento di pazienti pediatrici con PAH di almeno 6 anni di età e con peso inferiore a 50 kg - vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Adempas granulato per sospensione orale per ulteriori istruzioni.
I pazienti possono passare dalle compresse alla sospensione orale durante la terapia a seguito di variazioni del peso corporeo.
Interruzione del trattamento Se il trattamento viene interrotto per 3 giorni o più, il trattamento deve essere ripreso con 1 mg 3 volte al giorno per 2 settimane, per poi proseguire con il regime di aumento graduale della dose descritto sopra.
Transizione tra inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) e riociguat Il trattamento con sildenafil deve essere interrotto negli adulti e nei bambini almeno 24 ore prima dell’assunzione di riociguat.
Il trattamento con tadalafil deve essere interrotto almeno 48 ore negli adulti e nei bambini almeno 72 ore prima dell’assunzione di riociguat.
Il trattamento con riociguat deve essere interrotto negli adulti e nei bambini almeno 24 ore prima dell’assunzione di un inibitore di PDE5.
Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ipotensione dopo qualsiasi transizione (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.1).
Popolazioni particolari L’aumento graduale della dose personalizzato all’inizio del trattamento consente di adattare la dose alle esigenze del paziente.
Anziani Nei pazienti anziani (65 anni o più) aumenta il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) e quindi l’uso di riociguat è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2).
L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.
Non ci sono dati clinici disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione epatica.
Compromissione renale I dati relativi ai pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi.
Pertanto, l’uso di riociguat non è raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4).
I pazienti con lieve e moderata compromissione renale (clearance della creatinina compresa tra < 80 e 30 mL/min) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2).
Nei pazienti con compromissione renale è più elevato il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.
Non ci sono dati clinici disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni con compromissione renale.
Pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP/P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) La co-somministrazione di riociguat con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es., ketoconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es., ritonavir), aumenta l’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5).
Quando si inizia il trattamento con riociguat in pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P- gp/BCRP, considerare una dose iniziale di 0,5 mg 3 volte al giorno per mitigare il rischio di ipotensione.
Monitorare segni e sintomi di ipotensione all’inizio e durante il trattamento.
Considerare una riduzione della dose per i pazienti trattati con dosi di riociguat superiori o uguali a 1,0 mg se il paziente sviluppa segni o sintomi di ipotensione (vedere paragrafo 4.5).
Non ci sono dati clinici disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni in trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori di CYP e di P-gp/BCRP.
Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di riociguat non sono state stabilite nelle seguenti popolazioni pediatriche: - Bambini di età < 6 anni (vedere paragrafo 4.1), a causa di problemi di sicurezza.
I dati preclinici mostrano effetti indesiderati sulla crescita ossea (vedere paragrafo 5.3).
- Bambini affetti da PAH di età compresa tra 6 e < 12 anni con pressione arteriosa sistolica <90 mmHg all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
- Bambini e adolescenti affetti da PAH di età compresa tra 12 e < 18 anni con pressione arteriosa sistolica <95 mmHg all’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.3).
- Bambini e adolescenti affetti da CTEPH di età <18 anni (vedere paragrafo 4.1).
Non sono disponibili dati su studi clinici.
Pertanto, l’uso di riociguat non è raccomandato in queste popolazioni.
Fumatori I fumatori devono essere avvertiti di smettere di fumare a causa del rischio di risposta ridotta.
Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte in confronto ai non fumatori.
Nei pazienti che fumano o che iniziano a fumare durante il trattamento può essere necessario aumentare la dose fino alla massima dose giornaliera di 2,5 mg 3 volte al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Nei pazienti che smettono di fumare può essere necessaria una riduzione della dose.
Modo di somministrazione Per uso orale.
Cibo Riociguat può generalmente essere assunto con o senza cibo.
Per pazienti predisposti all’ipotensione, come misura precauzionale si raccomanda di non cambiare da un regime di assunzione di riociguat dopo i pasti ad un regime a digiuno, a causa di un aumentato picco di livello plasmatico di riociguat nella condizione di digiuno rispetto alla condizione dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2).
Compresse frantumate Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere, le compresse di Adempas possono essere frantumate e mescolate con acqua o con cibi morbidi, subito prima dell’uso, e somministrate per via orale (vedere paragrafo 5.2).

Avvertenze e precauzioni

Nell’ipertensione arteriosa polmonare sono stati condotti studi con riociguat soprattutto in forme correlate a PAH idiopatica o ereditaria e PAH associata a patologie del tessuto connettivo.
L’uso di riociguat non è raccomandato in altre forme di PAH che non sono state oggetto di studio (vedere paragrafo 5.1).
Nell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica, l’endoarteriectomia polmonare è il trattamento di scelta perché rappresenta un’opzione potenzialmente curativa.
In accordo con la pratica medica standard, deve essere condotta una valutazione esperta dell’operabilità prima di iniziare il trattamento con riociguat.
Malattia veno-occlusiva polmonare I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misura significativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare (pulmonary veno-occlusive disease, PVOD).
Pertanto, la somministrazione di riociguat a questi pazienti non è raccomandata.
Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare deve essere considerata la possibilità di PVOD associata e il trattamento con riociguat deve essere interrotto.
Emorragie delle vie respiratorie I pazienti con ipertensione polmonare hanno una maggiore probabilità di emorragie delle vie respiratorie, in particolare quelli trattati con anticoagulanti.
Nei pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio secondo la pratica clinica abituale.
Il rischio di emorragie gravi e fatali delle vie respiratorie può aumentare ulteriormente in corso di trattamento con riociguat, specialmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi grave, compresi quelli gestiti tramite embolizzazione dell’arteria bronchiale.
Riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi grave o precedentemente sottoposti a embolizzazione dell’arteria bronchiale.
In caso di emorragia delle vie respiratorie, il prescrittore deve valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento.
Emorragie gravi si sono verificate nel 2,4% (12/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo.
Emottisi gravi si sono verificate nell’1% (5/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo e un evento ha avuto esito fatale.
Gli eventi emorragici gravi hanno riguardato anche 2 pazienti con emorragia vaginale, 2 con emorragia nel sito del catetere ed un paziente per ognuno dei seguenti: ematoma subdurale, ematemesi ed emorragia intra- addominale.
Ipotensione Riociguat possiede proprietà vasodilatatorie che possono ridurre la pressione arteriosa.
Prima di prescrivere riociguat, i medici devono valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire effetti negativi dovuti all’azione vasodilatatoria (ad es.
i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva o con ipotensione a riposo, ipovolemia, severa ostruzione al deflusso ventricolare sinistro o disfunzione autonoma).
Riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mmHg (vedere paragrafo 4.3).
I pazienti di età superiore ai 65 anni presentano un rischio aumentato di ipotensione.
Deve quindi essere esercitata cautela nella somministrazione di riociguat a questi pazienti.
Compromissione renale I dati relativi ai pazienti adulti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi.
Pertanto riociguat non è raccomandato in questi pazienti.
Negli studi registrativi sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve e moderata.
In questi pazienti, l’esposizione a riociguat è maggiore (vedere paragrafo 5.2).
Il rischio di ipotensione è più elevato in questi pazienti e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.
Compromissione epatica Non vi è alcuna esperienza in pazienti adulti con compromissione epatica severa (Child Pugh C); riociguat è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
I dati farmacocinetici evidenziano che nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è stata osservata un'esposizione maggiore a riociguat (vedere paragrafo 5.2).
L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione.
Non vi è alcuna esperienza clinica con riociguat in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (> 3 volte il limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina diretta elevata (> 2 volte il LSN) prima dell’inizio del trattamento; riociguat non è raccomandato in questi pazienti.
Gravidanza/contraccezione Riociguat è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Pertanto, le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono usare un efficace metodo contraccettivo.
Si raccomanda di effettuare mensilmente test di gravidanza.
Fumatori Le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori.
Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat può essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Eccipienti con effetto noto Adempas contiene lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Adempas contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Pertanto, l’entità assoluta delle interazioni nella popolazione pediatrica non è nota.
Per la popolazione pediatrica si devono tenere in considerazione i dati sulle interazioni ottenuti negli adulti e le avvertenze riportate al paragrafo 4.4.
Interazioni farmacodinamiche Nitrati In uno studio clinico, la dose più alta di riociguat (compresse da 2,5 mg 3 volte al giorno) ha potenziato l’effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg) quando somministrata 4 e 8 ore dopo l’assunzione.
Pertanto la co-somministrazione di riociguat con nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es.
i cosiddetti “poppers”, è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori di PDE5 Gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil.
Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica.
In uno studio esplorativo d’interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg 3 volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi.
In questo studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mg di riociguat.
È stato condotto uno studio di associazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg 3 volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg 3 volte al giorno) in confronto al solo sildenafil.
Nella parte di estensione a lungo termine di questo studio (non controllato), con l’uso concomitante di sildenafil e riociguat è stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, prevalentemente dovuta all’ipotensione.
Nella popolazione studiata non è stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell’associazione in oggetto.
L’uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3).
RESPITE era uno studio di 24 settimane, non controllato, per valutare il passaggio da inibitori di PDE 5 a riociguat, in 61 pazienti adulti affetti da PAH con inibitori di PDE5 stabili.
Tutti i pazienti erano di classe funzionale III dell’OMS e l’82% ha ricevuto una terapia di base con un antagonista del recettore dell’endotelina (endothelin receptor antagonist, ERA).
Per il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil è stato di 1 giorno e per tadalafil di 3 giorni.
Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio era paragonabile a quello osservato negli studi registrativi, senza reazioni avverse gravi riportate durante il periodo di transizione.
Sei pazienti (10%) hanno manifestato almeno un evento clinico di peggioramento, inclusi 2 decessi non correlati al farmaco in studio.
I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+ 31 m), livelli di frammento N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale (N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, NT-proBNP) (-347 pg / mL), distribuzione percentuale di OMS FC I/II/III/IV (2% / 52% /46% / 0%) e indice cardiaco (+0,3 L/min/m²).
Stimolatori della guanilato-ciclasi solubile L’uso concomitante di riociguat con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Warfarin/fenprocumone Il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina indotto dall’anticoagulante.
Ci si attende che anche l’uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es.
fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina.
L’assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin è stata dimostrata in vivo.
Acido acetilsalicilico Riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico e non ha modificato l’aggregazione piastrinica nell’uomo.
Effetti di altre sostanze su riociguat Riociguat è eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare.
Uso concomitante con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP L’uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e P-gp/BCRP come antimicotici azolici (ad es.
ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o inibitori della proteasi dell’HIV (ad es.
ritonavir) determina un aumento pronunciato dell'esposizione a riociguat: la somministrazione concomitante di combinazioni HAART ha portato a un aumento dell’AUC media di riociguat fino a circa il 160% e a un aumento di circa il 30% della Cmax media.
Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti HIV che assumevano una singola dose di 0,5 mg di riociguat insieme a diverse combinazioni di farmaci anti-HIV utilizzati nella HAART era generalmente paragonabile ad altre popolazioni di pazienti.
La somministrazione concomitante di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha portato a un aumento del 150% (range fino al 370%) dell'AUC media di riociguat e a un aumento del 46% della Cmax media.
L’emivita terminale è aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance corporea totale è diminuita da 6,1 a 2,4 L/h.
Valutare il rapporto beneficio-rischio individualmente per ciascun paziente prima di prescrivere riociguat a pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori multivia di CYP e P-gp/BCRP.
Considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con riociguat in pazienti che assumono dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP (in particolare CYP1A1 e CYP3A4) e P-gp/BCRP.
Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ipotensione in questi pazienti (vedere paragrafo 4.2).
Nei pazienti che assumono dosi stabili di riociguat, l’inizio della terapia con potenti inibitori multivia di CYP e P-gp/BCRP non è raccomandato in quanto non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio a causa di dati limitati.
Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi.
Uso concomitante con inibitori di CYP1A1, UGT1A1 e UGT1A9Tra le isoforme ricombinanti CYP analizzate in vitro, CYP1A1 è stato il più efficace nel catalizzare la formazione del metabolita principale di riociguat.
È stato evidenziato che la classe di inibitori della tirosin-chinasi è composta da potenti inibitori di CYP1A1, ed erlotinib e gefitinib mostrano la più alta potenza inibitoria in vitro.
Pertanto, le interazioni farmacologiche con inibizione di CYP1A1 possono aumentare l’esposizione a riociguat, soprattutto nei fumatori (vedere paragrafo 5.2).
I potenti inibitori di CYP1A1 devono essere usati con cautela.
Gli inibitori delle UDP-glicosiltransferasi (UGT) 1A1 e 1A9 possono potenzialmente aumentare l'esposizione del metabolita M1 di riociguat che è farmacologicamente attivo (attività farmacologica: da 1/10 a 1/3 di riociguat).
Per la somministrazione concomitante con queste sostanze, seguire le raccomandazioni sull’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).
Uso concomitante con altri inibitori di CYP e di P-gp/BCRP I medicinali che sono potenti inibitori di P-gp/BCRP, come l’immunosoppressore ciclosporina A, devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Uso concomitante con medicinali che innalzano il pH gastrico Riociguat presenta una solubilità ridotta a pH neutro in confronto a un ambiente acido.
La co- somministrazione di medicinali che innalzano il pH del tratto gastrointestinale superiore può ridurre la biodisponibilità orale.
La co-somministrazione dell’antiacido idrossido di alluminio/idrossido di magnesio ha ridotto del 34% l’AUC media di riociguat e la Cmax del 56% (vedere paragrafo 4.2).
Gli antiacidi devono essere somministrati almeno 2 ore prima o 1 ora dopo riociguat.
Uso concomitante con induttori di CYP3A4 Bosentan, un induttore moderato di CYP3A4, ha ridotto del 27% le concentrazioni plasmatiche di riociguat allo stato stazionario in pazienti con PAH (vedere paragrafi 4.1 e 5.1).
Per la co-somministrazione con bosentan seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).
Anche l’uso concomitante di riociguat con induttori potenti di CYP3A4 (ad es.
fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S.
Giovanni) può anche ridurre la concentrazione plasmatica di riociguat.
Per la co- somministrazione con induttori potenti di CYP3A4 seguire le raccomandazioni per l’aumento graduale della dose (vedere paragrafo 4.2).
Fumo Nei fumatori di sigarette, l’esposizione a riociguat è ridotta del 50-60% (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, si consiglia ai pazienti di smettere di fumare (vedere paragrafo 4.2).
Effetti di riociguat su altre sostanze Riociguat e il suo metabolita principale sono potenti inibitori di CYP1A1 in vitro.
Pertanto, non possono essere escluse interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti in caso di co-somministrazione con medicinali eliminati in misura significativa tramite biotrasformazione mediata da CYP1A1, come erlotinib o granisetron.
Riociguat e il suo metabolita principale non sono inibitori o induttori delle principali isoforme di CYP (compreso CYP 3A4) o delle proteine di trasporto (ad es.
P-gp/BCRP) in vitro a concentrazioni plasmatiche terapeutiche.
Le pazienti non devono rimanere incinta durante la terapia con riociguat (vedere paragrafo 4.3).
Riociguat (2,5 mg 3 volte al giorno) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sui livelli plasmatici dei contraccettivi orali combinati contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, quando co-somministrato in volontari sani di sesso femminile.
Sulla base di questo studio e poiché riociguat non è un induttore di nessuno degli enzimi metabolici rilevanti, non si prevede alcuna interazione farmacocinetica con altri contraccettivi ormonali.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di riociguat negli adulti è stata determinata in studi di fase III condotti in 650 pazienti con CTEPH e PAH che ricevevano almeno una dose di riociguat (vedere paragrafo 5.1).
Con un tempo di osservazione più lungo negli studi non controllati di estensione a lungo termine, il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato negli studi clinici di fase III controllati con placebo.
La maggior parte delle reazioni avverse è dovuta al rilassamento delle cellule muscolari lisce nei vasi o nel tratto gastrointestinale.
Le reazioni avverse segnalate più comunemente, presenti in ≥ 10% dei pazienti trattati con riociguat (fino a 2,5 mg 3 volte al giorno), sono state cefalea, capogiro, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito.
Episodi di grave emottisi ed emorragia del polmone, compresi casi con esito fatale, sono stati osservati in pazienti con CTEPH o PAH trattati con riociguat (vedere paragrafo 4.4).
Il profilo di sicurezza di riociguat è apparso simile in pazienti con CTEPH e PAH e pertanto le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici controllati verso placebo di 12 e 16 settimane sono presentate come frequenze cumulative nella tabella in basso (vedere tabella 1).
Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate con riociguat sono riportate nella tabella seguente in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza.
Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1: Reazioni avverse segnalate con riociguat in pazienti adulti negli studi di fase III (dati aggregati da CHEST 1 e PATENT 1)

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Infezioni ed infestazioni		Gastroenterite
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia (incl. Rispettivi parametri di laboratorio)
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, Cefalea
Patologie cardiache		Palpitazioni
Patologie vascolari		Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Emottisi, Epistassi, Congestione nasale	Emorragia del polmone*
Patologie gastrointestinali	Dispepsia, Diarrea, Nausea, Vomito	Gastrite, Malattia da reflusso gastroesofageo, Disfagia, Dolore gastrointestinale e addominale, Stipsi, Distensione dell’addome
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Edema periferico

* Negli studi di estensione non controllati a lungo termine sono state segnalate emorragie polmonari fatali Pazienti pediatrici La sicurezza di riociguat è stata valutata in 24 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e meno di 18 anni nel corso di 24 settimane in uno studio in aperto non controllato (PATENT-CHILD) composto da una fase di aumento graduale personalizzato della dose a partire da 1 mg (con aggiustamento in base al peso corporeo) per 8 settimane e da una fase di mantenimento della durata massima di 16 settimane (vedere paragrafo 4.2), seguite da una fase opzionale di estensione a lungo termine.
Le reazioni avverse più comuni, compresa la fase di estensione a lungo termine, sono state ipotensione e cefalea, verificatesi rispettivamente in 4 pazienti su 24 e in 2 pazienti su 24.
Complessivamente, i dati di sicurezza sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza osservato negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione Le donne e le adolescenti in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con riociguat.
Gravidanza Non ci sono dati relativi all’uso di riociguat in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva e il passaggio attraverso la placenta (vedere paragrafo 5.3).
Pertanto, riociguat è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Si raccomanda l’esecuzione mensile di test di gravidanza.
Allattamento Non sono disponibili dati sull’uso di riociguat in donne che allattano.
I dati negli animali indicano che riociguat è escreto nel latte.
A causa delle possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati con latte materno, riociguat non deve essere usato durante l’allattamento al seno.
Il rischio per il lattante non può essere escluso.
L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale.
Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con riociguat nell’uomo per determinare gli effetti sulla fertilità.
In uno studio di tossicità della riproduzione nel ratto è stata osservata una riduzione del peso dei testicoli, ma non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
La rilevanza di questi dati per l’uomo non è nota.

Conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

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Segnalazione degli effetti indesiderati
Se dovesse manifestarsi un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, è doveroso rivolgersi al proprio medico, ad uno specialista e/o al farmacista. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.it/it/responsabili. Segnalando gli effetti indesiderati si può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.